BioExPERT - Romatoloji Derneği

Transkript

ISSN: 1309-2596
Cilt: 4, Sayı: 3, 2014
BioExPERT
EULAR 2014’ten Seçilmiş Çalışmalar
BioExPERT
Editör
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
Yazarlar
Prof. Dr. Süleyman Serdar Koca
Fırat Üniversitesi Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, Adana
Prof. Dr. Ömer Nuri Pamuk
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, Edirne
Prof. Dr. Salih Pay
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Sedat Kiraz
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
BioEXPERT
Yıl: 4 Sayı: 3 Sayfa: 1-32
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic.
Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Editör
Yazarlar
Prof. Dr. Salih Pay
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14
Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Sertifika No: 12165
Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul
Tel: 0 212 629 02 49 | www.hasmatbaa.com.tr
Sertifika No: 13903
Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
BioExPERT
İçindekiler
yÖnsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II
y EULAR 2014: Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
y EULAR 2014: Romatoid Artrit Tedavisinde Tirozin Kinaz İnhibitörleri
ve Non-TNF Biyolojik Tedaviler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
y EULAR 2014’te Tümör Nekrozis Faktör Alfa İnhibitörleri ve
Güvenlilik, Biyobenzerlik ve İmmünojenisite ile İlgili Çalışmalar . . . . . . . . . . . . . . 26
Prof. Dr. Salih Pay
y EULAR 2014: Spondiloartrit ve Biyolojikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
BioExPERT
Önsöz
Değerli BioExpert Okuyucuları,
BioExpert’in bu yılki 3. sayısında 11-14 Haziran 2014 tarihleri arasında Paris’te yapılan
EULAR kongresinde sunulan bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bildirileri seçerken her
zamanki gibi biyolojik ilaçlar ve protein kinaz inhibitörleri gibi yeni ilaçlarla yapılan klinik
çalışmalara önem verdik.
Paris’teki EULAR 2014 toplantısına 14.220 kişi katıldı. Bu sayı geçen yıl Madrid’de ulaşılan
14.001 katılımcı sayısının üstüne çıksa da, 2012 yılında Berlin’deki (14.740) ve 2011 yılındaki Londra’daki katılımın (16.106) altında kaldı.
Bu yıl EULAR’da 4041 abstrakt sunuldu. Bu bildiriler arasından seçilen romatoid artrit tedavisinde TNF inhibitörleri ile ilgili çalışmalar Dr. Süleyman Serdar Koca tarafından, TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler ve Tirozin Kinaz İnhibitörleri ile ilgili çalışmalar Dr. Ömer
Nuri Pamuk tarafından, Tümör Nekrozis Faktör Alfa İnhibitörleri ve Güvenlilik, İmmünojenesite ve Biyobenzerler ile ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay tarafından, spondiloartritlerde
biyolojik ilaçlar ile ilgili çalışmalar Dr. Sedat Kiraz tarafından sizler için gözden geçirildi.
Romatizmal hastalıklarda biyolojik ilaçlar ile yapılan ve bu yılki EULAR toplantısında sunulan çalışmaların gözden geçirildiği bu sayıyı ilgi ile okuyacağınızı ve yararlanacağınızı
umarım.
Ekim, 2014
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Süleyman Serdar Koca
EULAR 2014: Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri
Bu makalede, 2014 yılı EULAR (European League againist Rheumatism) kongresinde sunulmuş, romatoid artrit (RA)’in tümör nekroz faktör
inhibitör (TNFi)’leri ile tedavisini konu edinen
çalışmaların sonuçları derlenmiştir.
Romatoid artritin erken ve yoğun tedavisi
COBRA (COmbinatietherapie Bij Reumatoide
Artritis) çalışmasında erken RA’nın yoğun tedavisinin önemi yıllar önce ortaya konulmuştu.
COBRA protokolünde hastalara metotreksat
(MTX) ve sulfasalazin kombine kullanımı yanında yüksek doz prednizolon (60 mg/gün) önerilmektedir. On yılı aşkın süredir bu protokolün
etkinliği ve güvenirliliği gösterilmiş ve hatta
maliyet bakımından avantajlı olduğu ortaya konulmuştur. Ancak, günlük pratikte bu protokolün
uygulanmasında zorluklar ile karşılaşılmaktadır.
Fazla sayıda ilaç kullanımı ve kortikosteroidin
yüksek dozlarda kullanılması hastaların ve hekimlerin bu protokolü tercihlerini kısıtlamaktadır. Bunun üzerine yapılan COBRA-light çalışmasında, kortikosteroid dozunun azaltıldığı ve
MTX’in monoterapi şeklinde başlandığı COBRA-light protokolünün 26. haftada COBRA protokolüne benzer etkinlik sergilediği geçtiğimiz
günlerde rapor edilmişti.
COBRA-light protokolünde, COBRA protokolünden farklı olarak prednizolonun dozu
düşürülmüş ve buna bağlı olarak, hastaların tedavi sürecinde kullandıkları total kortikosteroid
dozu azaltılmıştır (total prednizolon dozu 2012.5
mg’ye karşın 2327.5 mg). Ek olarak, bu yeni
protokolde MTX monoterapi şeklinde başlanılmakta ve sulfasalazin kullanılmamaktadır (Şekil
1). EULAR 2014 kongresinde bu çalışmanın
52. hafta sonuçları sunulmuştur (1). Sonuçlara
bakıldığında, disease activity score (DAS)44
skorunda ortalama iyileşmenin COBRA grubunda -2.50±1.2 iken COBRA-Light grubunda
© 2014 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
-2.05±1.0 olduğu ve etkinlik bakımından aralarındaki farkın anlamlı olmadığı görülmektedir.
Ek olarak, COBRA-Light grubunda elde edilen fonksiyonel kapasitede düzelme, radyolojik
progresyonu engelleme ve remisyon oranları
ve hatta etanercept (ETN) başlanan hastaların
oranları COBRA grubuna benzer bulunmuştur.
Bu açık etiketli randomize çalışma ile, olası yan
etkilerden kaçınmak üzere tedavi yoğunluğunun
kısmen yumuşatıldığı bu yeni tedavi stratejisinin
etkinliği ortaya konulmuştur.
Erken RA’da yoğun tedavinin etkinliğini değerlendiren diğer bir çalışma da FIN-RACo
(Finnish RA Combination Therapy) çalışmasıdır.
FIN-RACo çalışma grubu tarafından, bu kongrede, FIN-RACo protokolün mali avantaj-dezavantajlarını değerlendirdikleri çalışmanın sonuçları
sunulmuştur (2). Çalışmaya, daha önce herhangi
bir biyolojik ve non-biyolojik temel etkili anti-romatizmal ilaç (DMARD) kullanmamış 99 erken
RA hastası alınmıştır. FIN-RACo protokolünde
hastalara üçlü non-biyolojik DMARD (MTX,
sulfasalazin ve hidroksiklorokin) ve beraberinde prednizolon uygulanmaktadır. Bu çalışma
için hastalar çift kör olarak iki gruba randomize
edilmiş, bir gruba konvansiyonel tedavilerin yanında plasebo (FIN-RACo+plasebo) diğer gruba
ise konvansiyonel tedavilerin yanında infliksimab
(INF) (FIN-RACo+INF) uygulanmıştır. Altı aylık
tedavi sonunda plasebo ve INF kesilmiş ve hastalar FIN-RACo protokolündeki konvansiyonel
tedaviler alıyorken iki yıl izlenmiştir.
Sonuçlarda, erken RA’da tedavinin erken
evresinde non-biyolojik DMARD’lara eklenen
INF’nin ilk bakışta plasebo grubuna göre daha
etkin olmadığı söylenebilir. Çünkü iki yılın sonunda, her iki grupta ACR/EULAR Boolean
remisyon kriterlerine ve FIN-RAco kriterlerine göre benzer oranlarda hastalarda remisyon
elde edilmiştir (Tablo 1). Ancak, RA tedavisin1
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
COBRA
COBRA-Light
BAŞLANGIÇ
BAŞLANGIÇ
Prednizolon:
İlk hafta 30 mg/gün
2. Hafta 20 mg/gün
3. Hafta 15 mg/gün
4-8. Haftalar 10 mg/gün
9-26. Haftalarda 7.5 mg/gün
Prednizolon:
İlk hafta 60 mg/gün
2. Hafta 40 mg/gün
3. Hafta 30 mg/gün
4. Hafta 20 mg/gün
5. Hafta 15 mg/gün
6. Hafta 10 mg/gün
7-26 haftalarda 7.5 mg/gün
MTX: 10 mg/hafta ile başlanır
5-8 haftalarda 17.5 mg/hafta
9. haftadan sonra 25 mg/hafta
MTX: 7.5 mg/hafta
Sulfasalazin: Kullanılamıyor
Sulfasalazin: 1000 mg/gün başlanır, 2 hafta
sonra dozu 2000 mg/gün’e artırılır
13. HAFTA
13. HAFTA
DAS44≥1.6: MTX dozu artırılır
(2 hafta ara ile 10, 20 ve 25 mg/hafta)
DAS44≥1.6: Tedaviye devam edilir veya
subkutan MTX’e geçilebilir
26. HAFTA
26. HAFTA
DAS44<1.6: Dozu azaltılarak, prednizolon
38. haftada kesilir
DAS44≥1.6: ETN başlanır
DAS44<1.6: Dozu azaltılarak, prednizolon
38. haftada kesilir
39. HAFTA
39. HAFTA
52. HAFTA
52. HAFTA
Şekil 1: COBRA ve COBRA-Light tedavi protokolleri (1)
MTX; metotreksat, ETN; etanercept, DAS; disease activity score
Tablo 1: Erken RA’da INF tedavisinin etkinlik ve maliyet analizleri (2)
FIN-RACo+INF
FIN-RACo+Plasebo
2. yılda remisyon (ACR/EULAR)
%68
%63
2. yılda remisyon (FIN-RACo)
%66
%53
2. yılda radyolojik progresyon*
%20
%47
2 yıllık ortalama tedavi maliyeti (Euro)
15.347
5.481
*Radyolojik progresyon modifiye Sharp van der Heijde skoru kullanılarak değerlendirilmiştir. RA; romatoid artrit, INF;
infliksimab, FIN-RACo; ACR; American College of Rheumatology, EULAR; European League againist Rheumatism.
2
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
de önemli bir hedef olan radyolojik progresyon
açısından bakıldığında ise iki yılın sonunda
FIN-RACo+INF grubunda daha az oranda hastada radyolojik progresyon gözlenmiştir (%20’ye
karşın %48). Bu çalışmanın ana hedefi olan maliyetlere bakıldığında, iki yıllık ortalama tedavi
gideri FIN-RACo+INF grubunda 15.347 Euro
iken, FIN-RACo+plasebo grubunda 5.481 Euro
olarak belirlenmiştir (Odds oranı [OR]: 2.8, %95
güven aralığı [CI]: 2.3-3.1). Bu çalışma, erken
RA tedavisinde FIN-RACo protokolüne eklenen
INF’nin radyolojik olarak etkili olduğunu ancak,
maliyet bakımından avantajlı olmadığını ortaya
koymaktadır (2).
adet büyük eklem cerrahisi uygulanmıştır. Beş
yılın sonunda cerrahi sıklığı açısından bakıldığında MTX ile beraber kullananlarda tek başına
ETN kullananlardan daha az cerrahi işlem gerekmiştir (%6.7’ye karşın %12.3, p=0.031). Bu kohorta göre ETN ile beraber MTX kullanmamak
(Hazard oranı [HR]: 2.73, %95 CI: 1.08-6.89)
ve yaş (HR: 1.08, %95 CI: 1.03-1.13) büyük eklem cerrahisi için bağımsız risk faktörleri olarak
belirlenmiştir. Cinsiyet, hastalık süresi ve bazal
hastalık aktivitesi ise ilişkili bulunmamıştır. Bu
çalışmanın sonuçlarına göre, ETN’nin MTX ile
beraber kullanıldığında büyük eklem tutulumu
üzerine daha etkili olduğu söylenebilir.
RA’nın büyük eklem tutulumu üzerine
TNFi’lerin etkileri
RA sıklıkla küçük eklemleri etkilemektedir. RA
tedavisinde TNFi’lerin etkinliği ortaya konulmuş ve küçük eklemlerdeki radyolojik progresyonu önleyebildiği bilinmektedir. Ancak, RA
büyük eklemleri de etkileyebilmektedir. Asai ve
ark. (3) çalışmalarında, MTX ile beraber veya
tek başına ETN’nin hastalarda büyük eklem cerrahi sıklığı üzerine etkilerini değerlendirmişlerdir. Bu çok merkezli retrospektif kayıt kütüğü
çalışmasında, ETN kullanan 652 hasta değerlendirmeye alınmış ve bu hastaların 42’sinde 58
Biyolojik DMARD’ların atlanto-aksiyel
subluksasyona etkileri
RA vertebral kolonda ilk iki servikal vertebra
arasında yer alan atlanto-aksiyal eklemi nadir
de olsa etkileyebilmektedir. Ancak, bu tutulum
sonucu oluşan atlanto-aksiyel subluksasyon
(AAS) önemli nörolojik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Erken ve agresif non-biyolojik DMARD tedavisinin AAS’yi önleyebildiği
bilinmektedir. Avila ve ark. (4) biyolojikler ile
tedavinin AAS üzerine etkilerini araştırmışlardır.
En az bir biyolojik tedavi alan ve daha önceden
AAS’si olmayan 163 RA hastası çalışmaya alın-
Tablo 2: TNFi veya non-biyolojik DMARD sonrası devam eden ağrının prediktörleri (9)
TNFi (n=11995)
aOR (%95 CI)
Non-biyolojik (n=3632)
p
aOR (%95 CI)
p
Yaş
1.19 (1.10–1.28)
<0.001
1.07 (0.91–1.25)
0.410
Cinsiyet (kadın)
0.86 (0.75–0.99)
0.031
0.91 (0.69–1.19)
0.480
DAS28
1.00 (0.93–1.08)
0.994
0.88 (0.75–1.04)
0.134
DAS28-P
1.16 (1.07–1.24)
<0.001
1.24 (1.07–1.45)
0.006
Mental sağlık
1.27 (1.17–1.38)
<0.001
1.33 (1.13–1.56)
0.001
Fiziksel fonksiyonlar
1.39 (1.28–1.51)
<0.001
1.67 (1.41–1.98)
<0.001
Komorbid hastalıklar
1.21 (1.07–1.37)
0.003
1.40 (1.08–1.81)
0.012
Bazaldeki ağrı
1.58 (1.45–1.72)
<0.001
2.06 (1.69–2.50)
<0.001
Kortikosteroid
1.20 (1.05–1.36)
0.006
1.29 (0.97–1.72)
0.081
Metotreksat
0.83 (0.70–0.97)
0.011
0.85 (0.62–1.16)
0.301
Sulfasalazin
0.82 (0.70–0.97)
0.019
0.88 (0.66–1.18)
0.407
Hidroksiklorokin
0.81 (0.66–0.98)
0.030
0.84 (0.60–1.17)
0.299
TNFi; tümör nekroz faktör inhibitörü, DMARD; temel etkili anti-romatizmal ilaç, aOR; düzeltilmiş odds oranı, CI; güven
aralığı, DAS; disease activity score, VKI; vücut kitle indeksi
3
BioExPERT
mış. Hastalardan tedavi öncesi ve sonrasında servikal vertebra grafileri çekilmiş ve anterior atlanto-aksiyel mesafenin ≥3 mm olması AAS olarak
kabul edilmiştir. Çalışma kohortunda biyolojik
tedavi alan hastaların 38’inde (%23) AAS gelişmiş. Biyolojik tedavi başlandıktan ortalama 2.7
yıl sonra AAS tanısı konulmuştur. Kontrol grubu
olmadığı için bu çalışma ile biyolojiklerin AAS
gelişimini engellediği iddia edilemez. Ancak, biyolojik tedavi sırasında dahi AAS gelişebileceği
bilinmelidir. Ek olarak, bu çalışma, anti-siklik
sitrüline peptid antikoru (ACPA) pozitifliğinin
ve yüksek hastalık aktivitesinin AAS için risk
faktörü olduğunu ortaya koymuştur.
TNFi’lerin iş verimliliği üzerine etkileri
RA iş gücü kaybına neden olabilen kronik bir
hastalıktır. Klasik DMARD ve biyolojik tedavi
ajanlarının hastalık ile ilişkili iş gücü kaybını
azalttığı daha önceden ortaya konulmuştur. Bu
araştırmada araştırmacılar PRIZE çalışmasında
(çalışma deseni Şekil 2’de gösterilmiştir) hastalığın erken evresinde yoğun tedavinin (50 mg/
hft ETN + 10-25 mg/hft MTX) ve remisyona
ulaşıldıktan sonra 52. haftadan sonra doz azaltılarak devam eden tedavinin (25 mg/hft ETN +
10-25 mg/hft MTX) ve diğer tedavilerin (MTX
veya PBO) iş gücü verimliliği üzerine etkileri
değerlendirilmiştir (5). İş gücü verimliliğindeki kayıp, daha önce validasyonu yapılmış olan
VOLP (valuation of lost productivity) indeksi ile
belirlenmiştir. Çalışmanın birinci fazında bazaldaki 3 aylık iş verimlilik kaybı 93.1 saat iken,
39. haftada 14 saate ve 52. haftada 15.8 saate
kadar azalmıştır. Çalışmanın ikinci fazında plasebo grubundaki 52. haftada 3 aylık iş verimlilik
kaybı 14 saat iken, 91. haftada 71.9 saate yükselmiş, MTX grubunda 12.8 saat iken 27.6 saat,
MTX + ETN grubunda ise 21.8 saat iken 21.9
saat olmuştur. Bu sonuçlara göre, çalışmanın ilk
döneminde standart dozda ETN ve MTX kombinasyon tedavisiyle kazanılan iş gücü saatlerinde,
remisyon elde edildikten sonraki ikinci dönemde
tedaviye düşük doz ETN ve MTX ya da yalnızca MTX ile devam edilen hastalarda hafif ama
benzer miktarda kayıp, plasebo grubunda ise belirgin kayıp gözlenmiştir.
4
Cilt 4, Sayı 3
TNFi’lerin ateroskleroz üzerine etkileri
RA’da hızlanmış ateroskleroz ve komplikasyonları ile sıklıkla karşılaşılmaktadır. Hızlanmış aterosklerozun nedenlerinden birisi de dislipidemidir. TNFi’lerin ateroskleroz üzerine etkileri tutarlı
bir şekilde gösterilmiş, ancak lipit profili üzerine
etkileri konusunda bilgilerimiz çelişkilidir. Ronda
ve ark. (6) çalışmalarında 56 RA hastasından (34
hasta MTX, 22 hasta MTX + adalimumab) tedavilerinin öncesinde, tedavilerinin 6. haftasında ve 6.
ayında seri kan örnekleri almışlar. Bu örneklerden
lipit profili yanında fluorimetrik yöntemle makrofajların kolesterol yükleme kapasitesini (CLC) ve
radyoizotopik metotla hücreye kolesterol sızıntısı-geçişini (CEC) analiz etmişler. MTX grubunda
HDL, LDL ve total kolesterol, MTX + adalimumab grubunda ise sadece HDL düzeyi artmıştır.
Ek olarak, CEC her iki grupta artarken, CLC
kapasitesi sadece MTX + adalimumab grubunda
azalmıştır. Adalimumab klasik yöntemlerle ölçülebilen dislipidemi belirteçleri dışında ateroskleroz patogenezinde önemli yeri olan köpük hücre
oluşumunu engellemektedir.
Resistin düzeyi radyolojik progresyon
hakkında bilgi vermektedir
Resistin inflamasyon ve artrit ile ilişkileri ortaya
konulmuş olan bir adipositokindir. NEO-RACo
çalışma grubu tarafından yapılan bir diğer çalışmada RA’da resistinin önemi araştırılmıştır (7).
Bu çalışmada, daha önce DMARD kullanmamış 90 erken RA hastasına üçlü klasik DMARD
(FIN-RACo protokolü: MTX, sulfasalazin, hidroksiklorokin) ve prednizolon başlanmış. Dört haftalık tedavi sonunda hastalar iki gruba randomize
edilmiş (FIN-RACo + plasebo veya FIN-RACo +
INF). Plasebo ve INF 4, 6, 10, 18 ve 26. haftalarda
uygulandıktan sonra kesilmiş ve hastalar standart
tedavileri alıyorken 5 yıl izlenmişlerdir.
Çalışma hastalarında, bazal resistin düzeyinin
DAS28 ve eritrosit sedimantasyon hızı düzeyi
ile korele olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, ilk
4 haftalık tedavi sonunda resistin düzeyinin anlamlı olarak azaldığı ortaya konulmuştur. Bazal
resistin düzeyinin yüksek olmasının FIN-RACo
+ plasebo grubunda 24. ve 60. aylardaki radyolojik progresyon ile ilişkili olduğu gösterilmiştir
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
(sırasıyla; p=0.014 ve p=0.011). Ancak, bu ilişki
FIN-RACo + INF grubunda tespit edilememiştir. Bu ilişkinin olmamasının nedeni resistinin
TNF-α üzerinden etki gösteriyor olması olabilir.
Bu çalışmada, resistinin insan makrofaj hücre
kültüründe (THP-1) TNF-α üretiminin arttırdığı in vitro uygulamalarda gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre, resistinin erozif ve agresif seyirli
hastayı kestirmede kullanılabileceği söylenebilir.
MMP-3 düzeyi TNFi ile elde edilecek
remisyonun prediktörüdür
Matriks metalloproteinaz-3 (MMP-3) sinovyal
inflamasyonun belirteçlerindendir. Hattori ve
ark. (8) MMP-3’ün remisyonun prediktörü olup
olmadığını araştırmışlar. Japonya’da yapılan bu
çok merkezli çalışmaya adalimumab başlanan ve
52 hafta süre ile kullanan 114 RA hastası alınmış. Bazalde ve 4. haftada serum MMP-3 ve
CRP düzeylerine bakılan hastalarda 24 ve 52.
haftalarda remisyon oranları çalışma hedefi olarak belirlenmiş. Hastalar bazal MMP-3 ve CRP
düzeyleri düşük ve yüksek olarak tabakalanmış.
Ek olarak, 4 haftanın sonunda MMP-3 ve CRP
düzeylerinde yüksek oranda ve düşük oranda iyileşmeler olarak gruplandırılmış. Bazal MMP-3
ve CRP düzeyleri ve CRP düzeyindeki iyileşme
oranı 24 ve 52. haftalardaki remisyon oranları ile
ilişkili bulunmamıştır. Tedavinin ilk 4 haftasında
MMP-3 düzeyinde %40’dan fazla azalma olanlarda remisyon oranları sırasıyla %56 ve %60 iken
tersi grupta bu oranlar sırasıyla %32 ve %37’dir
(her ikisi için; p<0.05). Sonuç olarak, adalimumab tedavisinde remisyon oranlarını kestirmede
MMP-3 düzeyinde iyileşme oranının kullanılabileceği ifade edilebilir.
TNFi tedavisine karşın devam eden ağrının
nedenleri
Başlanılan tedavide kalma oranları biyolojikler
için bir etkinlik göstergesi olarak kullanılmaktadır.
Hastaların karşılanmamış talepleri ve devam eden
yakınmaları tedaviden ayrılma için birer nedendir.
Bu konuda hastaların üzerinde durdukları en önemli
yakınma ağrılarıdır. Ancak, ağrı karmaşık bir duygudur ve RA’daki ağrıların her zaman hastalığın
inflamatuar doğası ile açıklamak mümkün olma-
maktadır. Mcwilliams ve ark. (9) tedaviye karşın
RA hastalarındaki devam eden ağrının prediktörlerini araştırmışlardır. Çalışma, İngiliz Romatoloji Derneği Biyolojik Kayıt Kütüğü (BSRBR)’ne
kayıtlı TNFi veya non-biyolojik DMARD başlanmış ve bir yılı aşkın süreli takibi olan 15.627 hasta
üzerinde yapılmıştır. Bu çalışmada, ağrının şiddeti
kısa form (SF)-36 yaygın ağrı skoru ve modifiye
edilmiş 28 eklemde hastanın ifadelerine dayanan
DAS28-P ile belirlenmiştir.
Sigara kullanmak (OR: 1.2, %95 CI: 1.061.36) ve sistemik bulguların varlığı (OR: 1.15,
%95 CI: 1.02-1.28) TNFi tedavisinden ayrılma
için prediktif olarak bulunmuştur. Benzer şekilde, bazal ağrı düzeyi de tedavinin birinci yılında TNFi’leri bırakma-devam etmeme için prediktif (OR: 1.13, %95 CI: 1.05-1.22) değerde
gözükmektedir. Diğer taraftan, tedavinin birinci yılı sonunda devam eden ağrı için DAS28-P
prediktif iken DAS28’in benzer etkisinin olmadığı gösterilmiştir (Tablo 2). Tablo 2’de TNFi
ve non-biyolojik DMARD tedavi gruplarında
birinci yılın sonunda devam eden ağrının prediktörleri görülmektedir.
TNFi tedavisi ile remisyon elde edilen
hastada izlenebilecek yollar
Günümüzde, RA tedavisinde hedefler remisyon
veya düşük hastalık aktivitesidir. Bu hedeflere
ulaşılabilen hastalarda sakatlıkların daha az olduğu ortaya konulmuştur. TNFi’lerin bu hedeflere daha hızlı ulaşmayı sağladığı söylenebilir. Bu
aşamadan sonra akla gelen soru remisyon elde
edilen hastada tedaviye nasıl devam edilmesi
gerektiğidir. EULAR tedavi önerilerinde, klinik
yanıt elde edilen hastalarda biyolojiklerin kesilmesi önerilmiştir. Diğer bir seçenek ise doz azaltılması veya doz aralığının açılarak biyolojiklere
devam edilmesidir. Ancak, hangi hastada ilacın
kesileceği veya hangi hastada doz azaltılması gerektiği tam olarak bilinmemektedir.
PRIZE çalışmasında (10) ETN ve MTX kombinasyonu ile klinik yanıt elde edilen ve sonrasında düşük doz ETN ile devam edilen hastalarda devam eden remisyonun prediktörleri
araştırılmıştır. Çalışmanın açık etiketli birinci fazında 50 mg/hafta ETN ve 10-25 mg/hafta MTX
5
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
kullanan ve 39. haftada DAS28 ≤ 3.2 ve 52. haftada DAS28 < 2.6 olan hastalar çalışmanın ikinci
fazına alınmış. İkinci fazda ise hastalar çift kör
olarak üç gruba randomize edilmiştir. Hastalar 52. haftadan başlayarak 91. haftaya kadar,
39 hafta süre ile 25 mg/hafta ETN + MTX, tek
başına MTX veya plasebo almışlardır (Şekil 2).
Plasebo grubunda ACPA pozitif ve negatif hastaların sırasıyla %11 ve %48’inde
(p=0.001), romatoid faktör (RF) pozitif ve
negatif hastaların sırasıyla %11 ve %41’inde
(p=0.005) remisyon devam etmiştir. Bu grupta
sadece seronegatiflik devam eden remisyon için
prediktif bulunmuştur. Sadece MTX’in kullanıldığı grupta ise tedavinin başlangıcında genç
olmak, yoğun tedavi sonunda düşük CRP düzeyine ulaşmak ve yoğun tedavi ile düşük hastalık
aktivitesine ulaşmak devam eden remisyon için
prediktif bulunmuştur. Çalışmanın 13-52. haftalarında DAS28’e göre düşük hastalık aktivitesi
elde edilen ve edilemeyen hastaların sırasıyla
%49 ve %23’ünde remisyon devam etmiştir
(p=0.044).
İkinci fazda 25 mg/hafta ETN + MTX kullanan grupta tedavinin başlangıcındaki yaş ve ilk
fazın sonundaki CRP düzeyi diğer gruplara benzer şekilde çalışma sonunda remisyonda kalma
için prediktif bulunmuştur. Ek olarak, DAS28
skoruna göre remisyon ve düşük hastalık aktivitesine daha erken ulaşan hastalarda remisyonda
1. faz: açık etiketli
kalma oranı daha yüksek bulunmuştur (Şekil
3a). Benzer şekilde, birinci fazda yoğun tedavi
aşaması sonunda daha düşük DAS28 skoru elde
edilen hastalarda remisyonda kalma oranı yüksektir (Şekil 3b). Bu veriler hastalarda mümkün
olduğunca erken ve mümkün olduğunca düşük
hastalık aktivitesinin hedeflenmesi gereğini ortaya koymaktadır.
Klinik yanıt elde edildikten sonra sıklıkla başvurulan bir yol ilacın dozunun azaltılması veya
uygulama aralığının açılmasıdır. Ancak, seçilen bu yolun yeterli kanıtı yoktur. Plasencia ve
ark. (11) TNFi tedavisi sonunda 6 aydan uzun
süren düşük hastalık aktivitesi (DAS28 skoru
<3.2) elde edilen 144 RA hastasını çalışmalarına almışlar. Birinci grup hastalarında (n=67,
23 adalimumab, 21 ETN ve 23 INF) TNFi dozu
azaltılmış veya doz aralığı açılmış, ikinci grup
hastalarında (n=77, 27 adalimumab, 28 ETN ve
22 INF) ise TNFi’ye aynı doz ve sıklıkta devam
edilmiş. Birinci grup hastalar ortalama 2.4±1.2
yıl, ikinci grup hastalar ise ortalama 2.4±0.9 yıl
izlenmiş. Her iki grupta DAS28 skorları, remisyonda kalanların oranı, alevlenme gelişenlerin
oranları benzer bulunmuş. Ancak, ikincil yanıtsızlık doz azaltılan grupta kısmen daha yüksek
bulunmuştur (%8.9’a karşın %2.6, p=0.097). Bu
sonuçlarda, RA hastalarında klinik yanıt elde
edildikten sonra TNFi’lerinin doz azaltılması
veya doz aralığının açılmasının, standart dozlar-
2. faz: çift kör ve randomize
25 mg ETN + 10-25 mg MTX
50 mg ETN + 10-25 mg MTX
MTX
Plasebo
0
39. hft
Şekil 2: PRIZE çalışması diagramı (10)
ETN; etanercept, MTX; metotreksat
6
52. hft
76. hft
91. hafta
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Şekil 3: Çalışmanın birinci fazında daha erken remisyona ulaşan (A) ve daha düşük hastalık aktivitesi
elde edilen (B) hastalar daha fazla remisyonda kalmaya devam etmektedir (10).
da devam edilmesi ile benzer etkinlik sergilediği
görülmektedir.
Hastaların yaşı TNFi’lerin remisyon hedefini
etkilemektedir
Yukarıda belirtildiği gibi PRIZE çalışmasında,
devam eden remisyon için prediktif belirteçlerden birisinin yaş olduğu bildirilmiştir (10). Hastanın yaşı ilerledikçe kalıcı remisyon oranlarının azaldığı ortaya konulmuştur (Şekil 4). Bu
kongrede sunulan diğer bir çalışmada, L’Ami
ve ark. (12) hasta yaşının remisyon üzerine olan
etkisini değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada,
485 hasta ETN, 429 hasta adalimumab ile tedavi edilmiş ve hastalar bir yıl prospektif olarak
izlenmiştir. Hastalar yaşlarına göre genç (18-48
yaşları arası ve ortalama yaş 39), orta yaşlı (4959 yaşları arası ve ortalama yaş 54) ve ileri yaşlı
(60-90 yaşları arası ve ortalama yaş 67) olacak
şekilde üç gruba ayrılmış, bir yıllık tedavinin
sonunda DAS28 skoru <2.6 veya simplified disease activity index (SDAI) ≤3.3 olan hastalar
remisyonda kabul edilmiştir. Genç yaşlardaki
hastalarda, SDAI’ye göre (sırasıyla; OR: 1.7,
%95 CI: 1.1-2.6, p=0.011 ve OR: 2.8, %95 CI:
1.7-4.4, p<0.001) ve DAS28 skoruna göre (sı-
Şekil 4: Yaşın kalıcı remisyon
üzerine etkisi (10)
7
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
rasıyla; OR: 1.8, %95 CI: 1.3-2.6, p=0.001 ve
OR: 2.1, %95 CI: 1.5-3.1, p<0.001) orta yaşlı
ve ileri yaşlı hastalardan daha fazla oranlarda
remisyon elde edilebilmiştir (12). Sonuç olarak,
yaş ilerledikçe remisyon hedefini tutturabilme
oranları azalmaktadır.
PRIZE çalışması, hasta yaşı ilerledikçe remisyonda kalma oranlarının azaldığını ortaya koymaktadır.
TNFi’ye kortikosteroidin eklenmesinin
remisyon hedefine ilave yararı
bulunmamaktadır
RA tedavisinde klasik DMARD ve biyolojik tedavileri başlandığı dönemlerde kısa süreli kortikosteroid kullanımı ve klinik açıdan uygunsa
mümkün olduğunca erken dozunun azaltılarak
kesilmesi önerilmiştir. INF veya golimumab ile
tedavi edilen hastaların prospektif olarak izlendiği BioTRAC kayıt kütüğü kullanılarak, INF
kullanan hastalarda beraberinde verilen kortikosteroidin remisyon oranları üzerine etkileri
araştırılmıştır (13). 628 hastanın alındığı çalışmada, remisyonda olan hastaların %16’sının
hâlâ kortikosteroid kullandığı ortaya konulmuştur. Ancak kortikosteroid kullanıyor olmanın
devam eden remisyona anlamlı katkısı belirlenememiş (HR: 1.4, %95 CI: 0.9-2.1). Diğer
taraftan, kortikosterid kullananlarda kullanmayanlara oranla infeksiyon komplikasyonunun
daha erken sürede geliştiği tespit edilmiştir
(HR: 2.4, %95 CI: 1.1-4.9). Bu sonuçlara göre,
biyolojik kullanan hastalarda kortikosteroidin
mümkün olduğu kadar kısa sürede kesilmesi
gerektiği söylenebilir.
RA’nın tedavisinde TNFi’lerin güvenliliği
Klinisyenler kullandıkları medikal tedavi ajanının
etkinlik ve güvenlilik verilerini bilmek isterler.
Biyolojik DMARD’ların etkinliği çok sayıda ve
geniş kapsamlı çalışmalarda ortaya konulmuştur.
Ancak, güvenlilik konusunda kaygıların tam manası ile giderilebilmesi için aynı sayı ve kapsamda
çalışmalardan daima daha fazlası beklenilmektedir. Poiroux ve ark. (14) meta-analizlerinde 5
farklı TNFi’lerin RA tedavisi sırasındaki orta vade
güvenlilik verilerini ortaya koymuşlardır. Bu çalışma için literatür taranmış, Ocak 2000 ile Ocak
2013 tarihleri arasında yayınlanmış, 6 aydan uzun
süre TNFi kullanılan, randomize, plasebo kontrollü, çift kör çalışmalar incelenmiş. Yayınlanmış
ve incelenen 396 makaleden çalışma kriterlerini karşılayan 22’si seçilmiştir. Bu çalışmalarda,
toplamda 6682 hasta TNFi (2507 adalimumab,
1001 ETN, 575 golimumab, 1087 INF ve 1512
sertolizumab) ve 3607 hasta plasebo kullanıyormuş. Hastaların izlem süreleri 24 ile 78 hafta arasındaymış. Öncelikle bu çalışmada TNFi’lerinin
kafa-kafaya karşılaştırılmadığı ve dolaylı bilgiler
elde edildiği bilinmelidir. Adalimumab kullananlarda ciddi infeksiyon (hastaneye yatış gerektiren
infeksiyonlar) riski, sertolizumab kullananlarda
ise ciddi yan etki riski yüksek bulunmuştur (Tablo 3). Ancak, bu verilere göre RA tedavisinde
TNFi’lerin orta vade kullanımının önemli güvenlilik sorunlarına neden olmadığı söylenebilir.
Tablo 3: RA tedavisi için TNFi’lerin güvenlilik verileri (14)
Ölüm
OR (%95 CI)
Ciddi infeksiyonlar OR
(%95 CI)
Ciddi yan etkiler OR
(%95 CI)
Total TNFi
1.3 (0.7-2.3)
1.7 (1.2-2.2)
1.1 (0.9-1.4)
Adalimumab
2.3 (0.8-6.2)
2.1 (1.3-3.5)
0.9 (0.7-1.2)
Etanercept
1.3 (0.2-7.2)
0.8 (0.4-1.4)
0.8 (0.6-1.1)
Golimumab
2.1 (0.2-18.2)
2.5 (0.9-6.5)
1.8 (0.5-7.3)
İnfliksimab
0.5 (0.2-1.4)
1.6 (0.9-1.6)
1.1 (0.8-1.6)
Sertolizumab
1.2 (0.3-5.2)
3.5 (0.9-12.8)
2.1 (1.4-3.2)
OR; odds oranı, CI; güven aralığı, TNFi; tümör nekroz faktör alfa inhibitörü
8
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
RA tedavisinde biyobenzerlerin yeri
CT-P13 INF’nin biyobenzeridir. Bu ajanın kısa
dönem ve uzun dönem etkinlikleri daha önce
gösterilmiş ve bunun üzerine European Medicines Agency (EMA) tarafından kullanımına onay
verilmiştir. Yoo ve ark. (15) çok merkezli, çift
kör ve randomize PLANETRA (Programme
evaLuating the Autoimmune disease iNvEstigational drug cT-p13 in RA) çalışmalarında, 606
hastada 3 mg/kg CT-P13 ile INF’nin 54 hafta
sonunda karşılaştırmalı etkinliklerini bu defa
farklı indeksler kullanarak otaya koymuşlar.
Bazal CDAI ve SDAI indeksleri benzer iken 54
haftalık tedavi sonunda CT-P13 ve INF ile hem
CDAI (sırasıyla; 25.7 ve 24 azalmış) ve hem
de SDAI’de (sırasıyla; 26.3 ve 24.3 azalmış)
benzer iyileşmeler görülmüştür. Ek olarak, bu
çalışmada 14, 30 ve 54 haftalarda ilaca karşı antikor (ADA: anti-drug antibody) gelişimi araştırılmış ve her iki grupta benzer ADA oranları
elde edilmiştir; CT-P13 grubunda %52.3, INF
grubunda %49.5. Her iki grupta da ADA negatif
olanlarda pozitif olan hastalara göre daha fazla
klinik yanıt elde edilmiştir. Daha önce benzer
bir çalışma EULAR 2013 kongresinde sunulmuştu, bu çalışma ile CT-P13’ün INF’ye benzer etkinliğini sadece farklı indeksler ile tekrar
gösterilmiştir.
Kaynaklar
1. Ter Wee M, den Uyl D, Boers M, Kerstens P, Nurmohamed M, van Schaardenburg D, Voskuyl A, Lems W.
Intensive combination treatment regimens, including
prednisolone, are effective in treating early rheumatoid
arthritis patients regardless of additional etanercept: 1
year results of the COBRA-LIGHT trial. Ann Rheum
Dis 2014;73(Suppl2):607.
2. Rantalaiho V, Martikainen J, Kautiainen H, Puolakka
K, Leirisalo-Repo M, On behalf of The NEO-RACo
Study Group. Initial infliximab is not cost-effective in
otherwise actively treated early rheumatoid arthritis.
The 2-year follow-up results of the randomized clinical NEO-RACo trial. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):85.
3. Asai S, Kojima T, Oguchi T, Takahashi N, Funahashi
K, Hanabayashi M, Hirabara S, Yoshioka Y, Ishiguro
N, On behalf of TBC Study Group. Concomitant methotrexate affect the incidence of large joint replacement
surgery in the rheumatoid arthritis patients treated with
etanercept. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):87.
4. Avila MG, Alonso A, Andrea P, Diaz C, Juvernau R,
Lasanta ML, Marsal S. Rheumatoid arthritis atlantoaxoidal subluxation in biological era. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2):86.
5. Zhang W, Bansback N, Sun H, Pedersen R, Kotak S,
Anis AH. The impact of etanercept and methotrexate
treatment on work productivity in patients with rheumatoid arthritis: results from phase 2 of the PRIZE
study. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):328-329.
6. Ronda N, Greco D, Adorni MP, Zimetti F, Favari
E, Borghi MO, Hollan I, Hjeltnes G, Mikkelsen K,
Meroni PL, Bernini F. Improvement of cell cholesterol
trafficking-related lipoprotein functions in rheumatoid
arthritis patients treated with adalimumab. Ann Rheum
Dis 2014;73(Suppl2):477.
7. Vuolteenaho K, Kautiainen H, Möttönen T, Hannonen
P, Korpela M, Kauppi M, Kaipiainen-Seppänen O, Luosujärvi R, Nieminen R, Leirisalo-Repo M, Moilanen
E, On behalf of the NEO-RACo Study Group. Predictive value of pretreatment resistin levels for erosive
disease in early RA treated with DMARDS and infliximab. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):475.
8. Hattori Y, Kaneko A, Kida D, Takahashi N, Ishikawa
H, Kanda H, Sato T, Kojima T, Ishiguro N. High rate
of improvement in serum matrix metalloproteinase-3
levels at 4 weeks predict remission at 52 weeks in
RA patients with anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2):488.
9. Mcwilliams DF, Walsh DA. Factors predicting pain
and early discontinuation of tumour necrosis factor-alpha-inhibitors in people with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology biologics register. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):602.
10. Emery P, Pedersen R, Bukowski J, Marshall L. Early
response to etanercept-methotrexate induction therapy
predicts sustained remission with reduced-dose combination regimen in the PRIZE study. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2):75.
11. Plasencia C, Wolbink G, Krieckaert C, Kneepkens E,
Turk S, Bonilla M, Villalba A, Nurmohamed M, Diego C, Martín-Mola E, Pascual-Salcedo D, Balsa A.
Comparison of clinical outcomes between rheumatoid
arthritis patients under TNF inhibitors using a tapering
strategy or standard therapy regimen in daily clinical
practice. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):234.
12. L’Ami M, Krieckaert C, Kneepkens E, Plasencia C,
Nurmohamed M, Wolbink G. Young rheumatoid arthritis patients are more likely to be in SDAI or DAS28
remission in comparison to older patients after one
year of treatment with adalimumab or etanercept. Ann
Rheum Dis 2014;73(Suppl2):475-476.
13. Haraoui B, Jovaisas A, Bensen W, Faraawi R, Kelsall
J, Dixit S, Rodrigues J, Sheriff M, Rampakakis E,
Sampalis JS, Lehman A, Otawa S, Nantel F, Shawi M.
Impact of corticosteroid use on remission sustainability
and infection rates among rheumatoid arthritis patients
in remission while on infliximab: treatment implications based on a real-world population. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2):601.
14. Poiroux L, Allanore Y, Kahan A, Avouac J. Medium-term safety of TNF-alpha inhibitors in rheumatoid
9
BioExPERT
arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2):88.
15. Yoo DH, Park W, Brzosko M, Géher P, Andersone
D, Jaworski J, Rekalov D, Oparanov B, Kausiene R,
Pacheco-Tena C, Lee S. Disease activity assessment
10
Cilt 4, Sayı 3
using the das28, CDAI and SDAI and effect of anti-drug antibody on clinical response in a randomized,
double-blind, comparative trial of CT-P13 and innovator infliximab: PLANETRA study. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2):235.
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Ömer Nuri Pamuk
EULAR 2014: Romatoid Artrit Tedavisinde Tirozin Kinaz İnhibitörleri ve
Non-TNF Biyolojik Tedaviler
Tirozin Kinaz İnhibitörleri
Tirozin kinaz inhibitörleri, romatoid artrit (RA)
tedavisinde son yıllarda kullanıma giren yeni
sınıf hastalık modifiye edici ilaçlardır. Bu grup
ilaçlar içerisinde yer alan Janus kinaz (JAK) inhibitörleri RA tedavisinde ön plana çıkan ilaçlardır. JAK inhibitörleri ile ilgili farklı etkinlik ve
güvenlilik çalışmaları sunulmuştur. Tofasitinib
bu grup ilaçlardan hakkında en çok çalışma yapılan ve RA tedavisinde kullanımı için Türkiye
dahil birçok ülkede onay almış tek ilaçtır. 2014
EULAR’da tofasitinib ile ilgili yapılan çalışmaların yanında yeni tirozin kinaz inhibitörleri ile
de ilgili farklı çalışmalar sunulmuştur.
Son dönemde özellikle hastalar tarafından
bildirilen ölçeklerin çalışmalarda kullanımı
önem kazanmaktadır. RA tedavisinde kullanıma
giren tofasitinib oral olarak kullanılan bir JAK
inhibitörüdür. Tofasitinibin etkinliği monoterapi olarak ve biyolojik olmayan DMARD’larla
birlikte kombine kullanımda etkin olduğu randomize, çift-kör, plasebo (PBO) kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Güvenlilik profili ise
faz 2, faz 3 ve açık etiketli uzun dönem uzatma
çalışmalarında (LTE) gösterilmiştir. 2014 EULAR’da sunulan çalışmada Alten ve arkadaşları
(1) MTX-naif aktif RA’lı hastalarda yapılan randomize, çift-kör, paralel grup faz 3 ORAL start
(NCT01039688) çalışmasının 24 ay sonuçlarını
analiz ederek analizde tofasitinib ve MTX monoterapisinin hastanın bildirimine dayanan sonuçlarını (patient reported outcome; PRO) araştırmışlardır. Çalışmanın 12 aylık sonuçları daha
önce bildirilmişti (2,3).
ORAL start çalışmasında şiddetli aktif
MTX-naive RA’lı hastalar, 2:2:1 oranında, tofasitinib 5 mg (n=373) veya 10 mg BID (n=397)
veya MTX (n=186) haftalık 10 mg dozundan
20 mg/hafta dozuna kadar 8 haftada titre edilerek
arttırılmak üzere, randomize edildi. Başlangıçtan
itibaren ortalama değişiklik şeklinde ifade edilen
sekonder PRO sonuç ölçekleri şunlardı: Hasta
global artrit değerlendirmesi (PtGA; görsel skala-visual analague scale [VAS], ağrı (VAS), fiziksel fonksiyon (HAQ-diasability index; HAQDI), halsizlik (FACIT-F) ve sağlık ilişkili yaşam
kalitesi (HR-QoL; SF-36 versiyon 2). Analiz yapılırken bir linear mixed-effect modeli kullanıldı
ve başlangıç değerleri tüm analiz grubunda ortak
değişken (covariate) olarak alındı (çalışmada ≥1
doz çalışma ilacı alan ve ≥1 başlangıç sonrası ölçüm değeri olan tüm randomize hastalar). Yirmi
dört ay sonunda, başlangıçtan itibaren en küçük
kareler (least square; LS) ortalama değişiklikleri
(±standart hata[SE]) ve PRO’da ≥ minimum klinik önemli farklılık (minimum clinical important
change; MCID) bildiren hasta oranları sunuldu.
P değerleri tip I hataya göre düzeltme yapılmaksızın verildi.
Çalışmayı toplam 658 hasta tamamladı (266,
286 ve 106, sırasıyla, tofasitinib 10 mg, 5 mg ve
MTX gruplarında). Yirmi dört ay boyunca hem
tofasitinib 5 mg hem de 10 mg BID gruplarında,
MTX ile karşılaştırıldığında PRO analizlerinin,
SF-36 mental komponent özet skoru hariç hepsinde başlangıç skoruna göre daha fazla düzelme gözlendi (p<0.05) (Tablo 1). Aslında SF-36
mental komponent özet skorunda da tofasitinib
gruplarında 3. ayda anlamlı düzelme vardı, ama
sonrasında anlamlılık kayboldu. MTX ile karşılaştırıldığında tofasitinib 10 mg BID alan hasta
grubu, tüm PRO ölçeklerinde, 12 ve 24 aylarda HAQ-DI ve 12 ayda FACIT-F hariç, anlamlı
oranda daha yüksek ≥MCID değişikliği bildiren
hasta oranına sahipti. MTX ile karşılaştırıldığında tofasitinib 5 mg BID grubunda tüm PRO’larda ≥MCID değişikliği bildiren hasta oranı sayısal olarak daha fazlaydı.
MTX-naiv RA’lı hastalarda yapılan bu faz 3
çalışmada tofasitinib 5 mg ve 10 mg BID mono11
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 1. Çalışma gruplarında 24 ay sonunda PRO ölçeklerindeki değişim görülmektedir (1).
Başlangıçtan itibaren değişiklik
Tofasitinib 5 mg BID
LS ortalama
%≥MCID
(SE)
Tofasitinib 10 mg BID
LS ortalama
(SE)
MTX
%≥MCID
LS
ortalama
(SE)
%≥MCID
24. ay
Hasta global
değerlendirme (VAS)
-34.4 (1.3)*
82.6*
-35.7 (1.2)*
80.7*
-28.8 (1.9)
68.9
Ağrı (VAS)
-34.8 (1.3)*
78.4
-37.6 (1.2)**
86.4*
-29.5 (1.9)
77.4
Fiziksel fonksiyon
(HAQ-DI)
-0.9 (0.03)**
83
-1.01 (0.03)*** 88.9
-0.7 (0.05)
81.1
Halsizlik (FACIT-F)
9 (0.5)*
67.1
9.6 (0.5)**
71*
6.2 (0.8)
59.4
HR-QoL (SF-36)
Fiziksel skor
Mental skor
11 (0.5)***
6.2 (0.6)
83.7
62.1
12.5 (0.4)***
7.5 (0.5)*
86.8*
70.4*
7.6 (0.7)
5.5 (0.8)
74.5
55.7
*p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001 MTX ile farklı
terapisinin MTX ile karşılaştırıldığında 24 aylık
süre sonunda birçok PRO ölçeğinde anlamlı düzelme sağladığı gözlendi.
EULAR 2014’teki bir başka çalışmada Cohen
ve arkadaşları (4) tofasitinible RA’lı hastalarda
yapılan faz 2, faz 3 ve LTE çalışmalarında toplam ilaca maruz kalan hastalar dikkate alınarak
güvenlilik verisini analiz etmişlerdir.
Çalışmada monoterapi veya DMARD’lar ile
kombine ≥1 doz tofasitinib (tüm dozlar) alan
hastalar dikkate alınarak analiz yapılmış ve 10
Nisan 2013 tarihine dek yapılan 6 faz 2, 6 faz 3
ve 2 LTE (devam eden ve veri sistemi kapatılmayan) çalışması değerlendirilmiştir. PBO’dan,
adalimumabtan (ADA) veya MTX’ten tofasitinibe geçen hastalar ilk doz tofasitinib aldıktan
sonra tofasitinib grubuna katılmışlardır. İnsidens
oranları (IR; olay/100 hasta yılı) ve güven aralıkları (CI) listelendi. Fırsatçı infeksiyonlar (OI)
arasına, herpes zoster (HZ) dissemine veya multidermatomal şeklinde tanımlanarak dâhil edilirken, tüberküloz (TB) olayları dışlandı ve TB ayrı
olarak bildirildi.
Analiz toplam 5671 tofasitinib alan hastanın
12.664 hasta yılı içermektedir ve medyan ilaç
kullanım süresi 2.4 yıldı. En az 12, 24, 36 ve >48
ay tofasitinib alan hasta sayısı sırasıyla, 4204
(%74), 3804 (%54), 1948 (%34) ve 555 (%10)
idi. Toplam 926 hasta (%16.3) yan etki nedeni
12
ile çalışmayı bıraktı. Mortalite için IR (son dozdan sonra 30 gün içerisinde) 0.28 (0.20-0.39) idi.
Ciddi yan etki ve ilgili olabilecek yan etki IR’si
6 aylık ayrı dönemler için değerlendirildiğinde
her zaman aralığı periyodu için sabitti (Tablo 2).
Ciddi yan etkiler arasında ciddi infeksiyonlar en
sıktı (IR 2.93 [2.65-3.25]). OI ve TB için IR 0.25
(0.18-0.36) ve 0.21 (0.14-0.30) olarak bulundu.
Tüm HZ yan etkilerinin (IR 4.22 [3.87-4.61])
%93’ü ciddi boyutta değildi ve dissemine ve
multidermatomal vakalar nadirdi. Tüm melanom
dışı cilt kanserleri (NMSC) dışındaki maliniteler
ve lenfoma/lenfoproliferatif hastalıklar zaman
aralıkları boyunca benzer sıklıkta dağılım gösteriyordu (Tablo 2). ABD Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER) standardize insidens oranı, NMSC dışlandığında 1.08,
%95 CI (0.89-1.31) olarak bulunurken, lenfoma
için 2.58 (1.24- 4.74) olarak bulundu ve TNF inhibitörü ile tedavi edilen RA’lı hasta kohortlarında bildirilenle benzerdi.
Çalışma sonucuna göre >12.000 hasta yılı
toplam tofasitinib kullanımı süresi içeren çalışmada ciddi yan etki ve yan etki paterni ve sıklığına odaklanılmış ve izlem dönemindeki zaman
aralıkları boyunca sabit kalmıştır. Önceki çalışmalarla karşılaştırıldığında izlem dönemi uzadığında yeni bir risk tanımlanmamıştır. Tofasitinibin RA tedavisindeki güvenlilik profili hakkında
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 2. Tofasitinib faz 2, 3 ve LTE çalışmalarında ciddi yan etki ve ciddi infeksiyon toplam IR’leri
(100 hasta yılı başına olay şeklinde) (Faz 3 çalışmalarda 5 ve 10 mg tofasitinib kullanılırken, faz 2
çalışmalarda ilave dozlarda verilmiştir) (4).
IR
olay/100
hasta yılı
(%95 CI)
Genel
IR
CYE
Tofasitinibe maruz kalınan farklı 6 aylık dönemler (ay)
0-6
6-12
12-18
18-24
24-30
30-36
36-42
>42
10.3
(9.710.9)
10.77
(9.5712.13)
10.44
(9.1711.89)
12.08
(10.5813.81)
10.42
(8.9112.19)
10.02
(8.4411.91)
8.45
(6.8610.42)
7.34
(5.529.78)
8.82
(6.8711.31)
Cİ
2.93
(2.653.25)
2.57
(2.023.27)
3.42
(2.744.28)
3.16
(2.464.07)
3.19
(2.434.19)
2.93
(2.163.96)
2.86
(2.04-4)
2.81
(1.834.3)
1.89
(1.163.09)
Lenfoma
0.06
(0.030.13)
0.04
(0.010.28)
0.09
(0.020.35)
0
0.06
(0.010.43)
0.14
(0.030.55)
0.089
(0.010.59)
0
1.20
(0.020.82)
CYE: ciddi yan etki, Cİ: ciddi infeksiyon.
ilave bilgi daha uzun süreli çalışmalar, gözlemsel
veriler ve farmakovijilans aktivitelerinden elde
edilecektir.
JAK inhibitörleri ile klinik çalışmalar yanında
farmakokinetik çalışmalarda da bu ilaçların birbirlerinden farkları olup olmadığı test edilmektedir. 2014 EULAR’da sundukları çalışmalarında
Dowty ve arkadaşları (5) klinikte kullanılan JAK
inhibitörlerinin klinik anlamlı dozlarda sitokin
inhibisyon profillerinin daha iyi anlaşılması için
hem tüm hücrede JAK inhibisyon gücü hem de
plazma farmakokinetikleri ile ilişkili bilgileri
kullanarak bağımlı bir model yaklaşımı geliştirerek bir çalışma tasarladılar. Tofasitinib’den başka, barisitinib, filgotinib (GLP0634) ve desernotinib (VX-509) gibi birçok JAK inhibitörleri RA
tedavisinde aktif olarak araştırılmaktadır. Ancak
bu ilaçların JAK bağımlı sitokin inhibisyon profillerine bağlı olarak klinikte birbirlerinden nasıl
ayırt edilebilecekleri konusu tam olarak netliğe
kavuşamamıştır.
Çalışmada akım-sitometri dayalı yöntem kullanılarak, farklı STAT proteinlerinin fosforilasyon durumları kantite edilerek tam kanda total
lenfositler, CD34+ hücreler [eritropoietin (EPO)]
ve CD3+ hücrelerde [interlökin (IL)-6] tofasitinib, barisitinib, filgotinib ve desernotinibin interferon (IFN)-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-15,
IL-21, IL-10, IL-27, IL-12, IL-23 ve EPO sinyali
için IC50 değerleri ölçüldü. İnsanda günlük or-
talama plazma konsantrasyonları (Cav), önceden
bildirildiği veya tahmine dayanarak tofasitinib
için (5 mg BID; 68 nM), barisitinib için (4 mg
QD; 32 nM) ve filgotinib için (200 mg QD, 527
nM) olarak alındı. Desernotinib için güvenilir
farmakokinetik tahmini değeri, in-vitro metabolik stabil durumda kalamama ihtimalinin yüksek
oluşu ve ilave değerlendirme sonuçları da olmadığı için düşük tutuldu. Sitokin inhibisyonunun
yüzde değerleri [ICxx=100x Cav / (IC50 + Cav)]
klinik anlamlı dozlarda tespit edildi.
Çalışma sonunda, her bir JAK inhibitörü, tip
I ve II interferon (IFN-alfa, IFN-gamma), genel
gamma zincir sitokinleri (IL-15, IL-21), IL-6 ve
IL-27 üzerinde nispeten benzer sitokin inhibisyon profili gösterdiler. Her bir ilaç aynı zamanda
IL-10, IL-12, IL-23 ve EPO üzerinde bir miktar
azalma etkisi gösterdi. JAK inhibitörleri arasında
karşılaştırma yapıldığında tofasitinib ve barisitinibin genel olarak desernotinib ve filgotinibten
daha güçlü inhibitörler olduğu görüldü. Tofasitinib, barisitinib ve filgotinibin klinik farmakokinetik bilgileri de olduğu için bu veriler, RA’lı
hastalarda sitokin profilleri üzerindeki inhibisyonlarının tahmin edilen değerlerinin karşılaştırılmasında kullanıldı. Her bir JAK inhibitörü için
sitokin inhibisyon profili klinik anlamlı dozlarda
dikkat çekici düzeyde benzer bulundu (Tablo 3).
Desernotinib için farmakokinetik veriler mevcut
olmamakla birlikte klinik doz aralığı filgotinib
13
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 3. In vitro tam kan JAK inhibitör etkisi (sağda) ve farklı JAK inhibitörleri için klinik
konsantrasyonlarla birlikte genel sitokin inhibisyonu (5)
JAK inhibitörü
Tofasitinib
Sitokin
JAK sinyal
çifti
P-STAT
Barisitinib
Desernotinib
Filgotinib
Tam kan IC50nM
IFNα
JAK1/Tyk2
P-STAT3
37
29
1290
1500
IFNγ
JAK1/JAK2
P-STAT1
52
32
1870
2530
IL-6
JAK1/JAK2
P-STAT1
56
21
1330
917
IL-15
JAK1/JAK3
P-STAT5
66
93
932
2140
IL-21
JAK1/JAK3
P-STAT3
51
55
1340
3920
IL-10
JAK1/Tyk2
P-STAT3
291
159
11600
9160
IL-27
JAK1/Tyk2
P-STAT3
51
21
1660
1950
IL-12
JAK2/Tyk2
P-STAT4
307
148
16400
13400
IL-23
JAK2/Tyk2
P-STAT3
239
82
11200
10100
EPO
JAK2/JAK2
P-STAT5
302
88
>20000
13200
ile uyumlu olduğundan benzer in-vitro inhibisyon etkisi gösterdi.
Bu analizler, JAK inhibitör bileşikleri karşılaştırıldığı zaman, geniş bir aralıkta JAK sinyal
eşlenmelerinin klinik kullanım konsantrasyonları ile çalışmanın önemini göstermektedir. RA’da
çok sayıda JAK inhibitörü için sitokin inhibisyonunun klinik profilleri etkin dozlar dikkate
alındığında dikkat çekici ölçüde benzerdir. Bu
durum bu JAK inhibitörlerinin JAK farmakolojisine dayanarak ayırt edilmesi potansiyelinin
sınırlı olduğunu düşündürmektedir.
Tofasitinib dışında JAK inhibitörleri ile
de RA’da farklı çalışmalar yapılmaktadır.
ASP015K, RA tedavisi için geliştirilen yeni, oral
bir Janus kinaz (JAK) inhibitörüdür. ASP015K,
JAK 2’ye göre daha selektif olarak JAK1/3’ü
inhibe eder ve günde tek doz olarak kullanılır.
EULAR 2014’te Takeuchi ve arkadaşları (6)
ASP015K monoterapisinin orta-şiddetli RA’lı
Japon hastalarda etkisi, güvenilirliği ve doz cevabını değerlendirdikleri çalışmayı sundular
(NCT01649999).
On iki haftalık, çift-kör çalışmaya 20 yaş ve
üzerinde aktif RA’lı [CRP>0.5 md/dl veya ESR
≥28 mm/saat ve ≥6 hassas (68 eklemde) ve ≥6
şiş eklem (66 eklemde) olarak tanımlandı] hastalar alındı. Eşzamanlı DMARD kullanımı olmayan hastalar eşit olarak günde 1 kez ASP015K
14
25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg veya PBO şeklinde randomize edildi. Primer sonlanım noktası
olarak 12. haftadaki ACR20-CRP cevabı veya
erken sonlanım (12 hafta/ET) olması esas alındı.
İki yüz seksen bir hasta randomize edildi ve
tedavi aldı. Hastaların %81.1’i kadındı, yaş ortalaması 53 idi. Hastaların %25.3’ü önceden
anti-TNF kullanmıştı. Başlangıçta ortalama hassas eklem sayısı 15.2, ortalama şiş eklem sayısı
12.2, ortalama CRP 2.41 mg/dl, ortalama ESR
48 mm/saat idi. ASP015K 50 mg, 100 mg ve
150 mg dozlarının her biri PBO ile karşılaştırıldığında 12 haftada anlamlı daha yüksek
ACR20-CRP cevabı sağladılar. Cevap oranı
150 mg dozuna dek artış gösterdi. ACR50/70 cevabı ve DAS28-CRP remisyon oranı en yüksek
2 doz gruplarında PBO grubundan anlamlı olarak daha yüksekti. Ayrıca DAS28-CRP’de doza
bağlı düzelme gözlendi. Çalışmaya ilişkin veriler
kısaca Tablo 4’te özetlenmiştir.
Yan etki insidensleri PBO ve kombine
ASP015K gruplarında benzer bulundu (%64.3
vs %64). Kombine ASP015K gruplarında PBO
ile karşılaştırıldığında en sık rastlanılan yan etkiler nazofarenjit (%13.3 vs %5.4), RA (%12.4 vs
%32.1), serum kreatinin kinaz (CPK) artışı (%4.9
vs 50) ve diyare (53.6 vs %1.8) idi. CPK düzeyindeki artış geçici olma eğilimindeydi ve hastalar
tedaviyi kesmeden düzelmişti. PBO ve ASP015K
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 4. 12. hafta sonunda etkinlik cevaplarının özetleri (6).
Plasebo (n=56)
ASP015K 25
mg (n=55)
ASP015K 50
mg (n=57)
ASP015K 100
mg (n=55
ASP015K 150
mg (n=58)
ACR20-CRP,
n (%)
6 (10.7)
13 (23.6)
18 (31.6)*
30 (54.5)***
38 (65.5)***
ACR70-CRP,
n (%)
1 (1.8)
0
1 (1.8)
9 (16.4)**
7 (12.1)
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, tedavi vs plasebo.
gruplarında toplam infeksiyon ve yan etki insidensleri benzerdi (%21.4, %24.9; %1.8 ve %2.7,
sırasıyla). ASP015K 50 mg grubunda çalışma ilacı ile ilişkisiz olduğu düşünülen serebral hemoraji
gelişimi nedeni ile 1 hasta öldü. ASP015K grupları arasında da güvenlilik profili genel olarak
birbirine benzerdi, en yüksek dozda daha yüksek
oranda serum CPK artış oranı görüldü.
Çalışma sonuçlarına göre Japon hastalarda 12
haftalık ASP015K monoterapisi etkilidir ve iyi
tolere edilmektedir. Bu veriler RA tedavisinde
ASP015K’nın ilave geliştirilme programını desteklemektedir.
Yeni JAK inhibitörlerinin RA’daki etkinliği
ile ilgili sunulan bir başka çalışma, oral bir JAK3
inhibitörü olan VX-509 ile ilgili van Vollenhoven ve arkadaşları (7) tarafından yapılan bir çalışmaydı. Bu 24 haftalık, randomize, PBO kontrollü, çift-kör, faz 2 çalışmada 4 farklı VX-509
doz rejimi, MTX’e yetersiz cevap veren RA’lı
hastalara verilmiştir.
Çalışmanın amacı, sabit MTX tedavisi altındaki RA’lı hastalarda 4 farklı VX-509 dozunun
etkisi ve güvenilirliğini test etmekti.
Sabit doz MTX alan aktif RA’lı hastalar
[(CRP >normalin üst limiti, ≥6 hassas eklem (68
eklemde), ≥6 şiş eklem (66 eklemde)] 1:1:1:1:1
şeklinde PBO veya 4 farklı VX-509 dozu (100
mg QD, 150 mg QD, 200 mg QD veya 100 mg
BID) şeklinde randomize edildi ve çalışma 24
hafta devam etti. Primer etkinlik sonlanım noktası 12 haftada karşılanmıştı ve önceden bildirilmişti. Burada çalışmanın 24 hafta sonuçları
verilecektir.
Toplam 358 hasta randomize edildi ve ≥1 doz
ilaç aldı. Hastaların %81’i kadın, ortalama yaş
53 idi. Başlangıçta ortalama hassas eklem sayısı
23.8, ortalama şiş eklem sayısı 16.1 ve ortalama
hastalık süresi 7.3 yıldı. Yirmi dört hafta tedavi
sonunda her bir VX-509 tedavi grubunda elde
edilen ACR20, ACR50, ACR70, DAS28 (CRP)
<2.6 ve DAS28 (ESR) <2.6 cevap oranları ve
DAS28 (CRP) düzeylerinde başlangıca göre düşme miktarı PBO’yla karşılaştırıldığında anlamlı
yüksekti. Çalışmaya ilişkin önemli sonuçlar özet
olarak Tablo 5’te gösterilmiştir.
Yirmi dört hafta sonunda VX-509 grubunda (tüm VX-509 grupları kombine edildiğinde)
PBO ile karşılaştırıldığında (%59.9 vs %42.3)
yan etki yüzdesi daha yüksekti. Yan etki nedeniyle VX-509 grubunda %9.1, PBO grubunda
ise %8.5 hastada çalışma sonlandırılmıştı. VX509 grubunda en sık yan etkiler başağrısı (%8.7),
hiperkolesterolemi (%5.2) ve diyare idi (%4.5).
VX-509 ve PBO alan hastalarda ciddi yan etki
benzer oranlarda oluştu (%7.3 vs %5.6). Ancak daha ciddi infeksiyonlar VX-509 grubunda
PBO’ya göre daha sıktı (%3.5 vs %1.4). Yirmi dört hafta boyunca ciddi yan etki nedeniyle
2 hasta ölmüştü; bunların biri VX-509 100 mg
Tablo 5. 24. haftada etkinlik ölçümleri (7).
Plasebo, n=71
VX-509 100 mg VX-509 150 mg VX-509 200 mg VX-509 100 mg
QD, n=71
QD, n=72
QD, n=72
BID, n=72
ACR20, n (%)
12 (16.9)
43 (60.6)**
44 (61.1)**
44 (61.1)**
45 (62.5)**
ACR70, n (%)
2 (2.8)
12 (16.9)*
13 (18.1)*
11 (15.3)*
18 (25)**
*P<0.01, **P<0.001, plasebo ile karşılaştırıldığında.
15
BioExPERT
BID grubundaydı ve kalp yetersizliği nedeniyle
kaybedildi, diğer hasta ise VX-509 200 mg QD
grubundaydı, pansitopeni gelişen hasta pnömoni nedeniyle kaybedildi. VX-509 tedavi gruplarında transaminaz düzeylerinde yükselme ve
medyan nötrofil ve lenfosit sayılarında azalma
görülmekle birlikte bunlar genellikle hafif düzeydeydi. VX-509 alan hasta grupları arasında
güvenlilik profili birbirine benzerdi.
Çalışma sonucunda, sabit MTX dozları ile
kombine edildiğinde, 24 haftalık tedavi sonunda
VX-509’un test edilen tüm dozları ile RA semptom ve bulgularının PBO ile karşılaştırıldığında
anlamlı düzeyde düzeldiği saptandı. VX-509 yan
etki oranları, ciddi infeksiyon ve çoğunluğu minör
olan laboratuvar bozuklukları bakımından sadece
küçük bir artışla ilişkili bulundu. Çalışma sonuçları VX-509’un bundan sonraki geliştirilme programı için destekleyici ve yol gösterici niteliktedir.
T Hücreyi Hedef Alan Tedaviler
RA tedavisinde temel olarak T hücreyi hedef alan
bir kostimülasyon blokeri olan abatasept (ABA),
son dönemde intravenöz uygulama dışında subkutan formuyla da kullanıma girmiştir. ABA ile
yapılan subkutan çalışmalar giderek artmaktadır.
2014 EULAR’da subkutan ABA ile ilgili yapılan
AVERT çalışmasının sonuçları 2 ayrı bildiride
sunulmuştur (8,9).
AVERT (Assessing Very Early Rheumatoid
arthirits Treatment) çalışması faz IIIb, randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır ve erken RA’lı
hastalarda subkutan (s.c.) ABA tedavisinin etkinlik ve güvenilirliğini değerlendirmeyi amaçlamıştır. İlk olarak sunulan çalışmanın temel
gayesi erken RA’lı hastalarda ABA+MTX veya
ABA monoterapisinin 12. ayda remisyon indükleyici ve tüm RA tedavileri (biyolojik, DMARD,
steroid) hızlıca kesildikten sonra idameyi devam
ettirici etkisini değerlendirmekti (8).
Önceden MTX almamış, anti-CCP2 (+) erken
RA’lı hastalar (≥8 hafta, ≥2 aktif sinovit, DAS28
(CRP) >3.2 ve semptom süresi ≤2 yıl) çalışmaya
alındı. Hastalar 12 aylık süreyle haftalık s.c. 125
mg ABA + MTX, s.c. 125 mg ABA veya MTX tek
başına olacak şekilde randomize edildi. On ikinci
ayda DAS28 (CRP) <3.2 elde edilen hastalar teda16
Cilt 4, Sayı 3
visiz 12 aylık tedavi bırakılma dönemine girdiler.
On beşinci aydan sonra protokolde tanımlanan şekilde alevlenme saptanan tüm hastalar açık etiketli
dizaynla ABA + MTX almaya başladılar. ABA +
MTX ve tek başına MTX alan hastaların karşılaştırılmasında eşzamanlı primer sonlanım noktası olarak hem 12. ayda hem de 18. ayda DAS28
(CRP) <2.6 elde edilmesi esas alındı. ABA monoterapisi sonuçları da çalışmada değerlendirildi.
Oldukça aktif hastalığı olan ve kötü prognostik faktörler taşıyan (başlangıçta: ortalama
RA süresi 0.56 yıl, ortalama DAS28 (CRP), 5.4,
ortalama HAQ 1.4, %95.2 RF+ ve anti-CCP2+)
erken RA’lı 351 hasta (ABA + MTX, ABA ve
MTX kollarında sırasıyla, n=119, 116 ve 116)
çalışmaya dâhil edildi. On iki ay sonunda ABA +
MTX, ABA ve MTX kollarında sırasıyla %60.9,
%42.5 ve %45.2 oranlarında DAS28 (CRP) <2.6
değerleri elde edildi. ABA + MTX vs. MTX için
Odds oranı (OR, %95 GA) 2.01 (1.18, 3.43,
p=0.01) ve ABA vs MTX için OR 0.92 (0.55,
1.57) olarak bulundu. Çalışma dönemindeki
çoğu zaman döneminde ABA monoterapisinin
semptom ve bulgular üzerindeki etkisi, DAS28
(CRP) ve diğer ölçümler dikkate alındığında
ABA + MTX ve MTX kolları arasına düşüyordu.
Tedavi bırakılmasını izleyen dönemde hastaların
çoğu hastalık aktivitesinde artış nedeniyle bu
dönemi tamamlayamadı (177/223, %79.4). Hem
12. hem de 18. ayda DAS28 (CRP) <2.6 değeri
elde edilen hasta oranı, ABA + MTX, ABA ve
MTX için sırasıyla %14.8, %12.4 ve %7.8 olarak
bulundu. OR değerleri ABA + MTX vs MTX için
2.51 (1.02-6.18, p=0.045) ve ABA vs MTX için
2.04 (0.81-5.14) olarak değerlendirildi. Posthoc
analizde hem 12 hem de 18 ayda DAS28 (CRP)
<2.6 idame ettirebilen hastalar, sadece 12 ayda
DAS28 (CRP) <2.6 olabilen hastalarla karşılaştırıldığında, sayısal olarak başlangıçta daha düşük
ortalama semptom süresi, DAS28 (CRP), HAQ
skoru ve tedavi döneminde tüm zamanlarda daha
uzun süre DAS28 (CRP) <2.6 olma durumlarının
olduğu gözlendi. On iki aylık tedavi döneminde
ABA + MTX, ABA ve MTX kollarında, ciddi
yan etki sayısı 8 (%6.7), 14 (%12.1) ve 9 (%7.8)
bulunurken, ciddi infeksiyon ise 1 (%0.8), 4
(%3.4) ve 0 olarak bulundu.
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Çalışmada sonuç olarak kötü prognostik faktörleri olan oldukça aktif erken RA’lı hastalarda
ABA + MTX tedavisinin 12 ayda MTX ile karşılaştırıldığında daha yüksek remisyon oranları
sağladığı ve benzer güvenlilik sonuçlarına sahip
olduğu görüldü. Çalışma döneminde çoğu zamanda ABA monoterapisi izole MTX tedavisinden daha etkili bulundu; ABA + MTX tedavisi
ile MTX monoterapisine göre az ama istatistiksel
olarak anlamlı daha fazla sayıdaki hastada ilaçsız
remisyon idamesi sağlandı.
AVERT çalışmasında hastaların eklem hasarı MRI ile değerlendirilerek ABA + MTX, ABA
monoterapisi veya MTX monoterapisi ile tedavi
edilen erken RA’lı hastaların MRI bulguları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları da EULAR 2014’te sunulmuştur (9).
Çalışmaya alınan tüm hastalara başlangıçta,
6, 12, 18 ve 24 aylarda dominant el bileğinden
gadolinyumlu MRI uygulandı. Bu analizde başlangıçtan 18. aya kadar sinovit, osteit ve kemik
erozyon MRI skorlarındaki değişiklikler değerlendirildi.
On iki aylık tedavi süresince ABA + MTX
grubunda, izole MTX grubuna göre sinovit, osteit ve kemik erozyon skorlarında sayısal olarak
daha fazla düzelme gözlendi. ABA monoterapi
grubunda da izole MTX ile karşılaştırıldığında
sinovit ve osteit skorlarında daha iyi sonuçlar
elde edilse de istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (Tablo 6). Posthoc analizde, tedavi
kesilmesinden sonraki 18 ayda DAS28 (CRP)
<2.6 şartını yerine getiren hastaların 12. aydaki
ve sonraki verileri karşılaştırıldığında tedavinin
bırakılmasının MRI bulgularında ilerlemeye neden olmadığı saptandı.
AVERT çalışmasının klinik sonuçlarıyla uyumlu olarak, yüksek aktiviteli erken RA’lı hastalarda ABA + MTX kombinasyonu grubunda izole
MTX ile karşılaştırıldığında MRI bulgularında,
skorlarında daha fazla azalma vardı. ABA mono-
terapi grubundaki MRI değişiklikleri ise ABA +
MTX ve izole MTX grupları arasındaydı.
ABA dışında T hücreyi tedavi hedefi alan diğer
bir çalışmada CD6 hedef alınmıştır. CD6 bir T
hücre yüzey glikoproteinidir ve özellikle antijen
sunumunda rol oynar ve hücresel immun cevabı
modüle eder. İtolizumab, RA’yı da içeren çok sayıda otoimmün hastalıkta tedavi edici potansiyeli
olan, ilk anti-CD6 monoklonal antikordur.
Chopra ve arkadaşları (10) EULAR 2014’te
sundukları çalışmalarında MTX’e yetersiz cevap
veren aktif RA’lı hastalarda, MTX’e ilave olarak
itolizumab eklenmesinin etkinlik ve güvenilirliğinin değerlendirilmesini amaçlamışlardır.
Yirmi dört haftalık, faz 2, randomize, açık
etiketli çalışmada hastalar, 2:2:2:1 şeklinde oral
MTX ile birlikte 3 farklı doz itolizumab (0.2,
0.4 veya 0.8 mg/kg haftada 1) veya tek başına
oral MTX şeklinde randomize edildi. Çalışma
12 hafta aktif ve tedavi ve sonrasında 12 hafta
tek başına MTX izleme dönemi şeklinde 2 dönem içeriyordu. Güvenlilik yan etkiler ve laboratuvar değerleri esas alınarak değerlendirilmişti.
Etkinlik ise 12 haftdaki ACR kriterleri, SF-36
ve HAQ-diasability index (HAQ-DI) ile değerlendirilmesi yapılan sağlık ilişkili yaşam kalitesi
ölçekleri ile değerlendirildi.
Toplam 70 hasta (%81.4 kadın, %92.9 RF +,
ortalama yaş 43.8, ortalama hastalık süresi 5.6
yıl) 4 farklı gruba randomize edildi. Gruplar başlangıç özellikleri ve ortalama MTX dozu (toplam
14.3+4.5 mg/hafta) yönünden birbirlerine benzerdi. Itolizumab genel olarak iyi tolere edildi ve
yan etkilerin çoğunluğu hafif ve orta şiddetteydi.
Her 100 infüzyon başına, 3.57 infüzyon reaksiyonu bildirildi. Ateş ve öksürük en sık yan etkilerdi. Yan etki sayısıyla belirgin doz cevap ilişkisi vardı. Anti-ilaç antikorları test edilen hiçbir
hastada pozitif değildi.
ITT-FAS primer analizde, itolizumab alan hastalarda (%50, %60, %40, 0.2, 0.4 ve 0.8 mg/kg
Tablo 6. Farklı tedavi kollarında MRI skorlarında değişim (9).
ABA+MTX (N=103)
ABA (N=104)
MTX (N=97)
Sinovit
12.ay
-2.35 (-2.89, -1.82)
-1.4 (-1.95, -0.84)
-0.68 (-1.23, -0.13)
Osteit
12.ay
-2.58 (-3.47, -1.68)
-1.36 (-2.27, -0.46)
-0.68 (-1.59, 0.24)
17
BioExPERT
dozlarında), tek başına MTX grubu (%30) ile karşılaştırıldığında 12 haftada daha yüksek ACR20
cevabı elde edildi. Yirmi dördüncü haftada ise
itolizumab kollarında ACR20 cevabı %40, %50
ve %20 şeklinde devam ederken, tek başına MTX
kolunda bu oran %20 olarak bulundu. On iki haftada elde edilen ACR50 cevabı itolizumab kollarında %5, %35 ve %15 (0.2, 0.4 ve 0.8 mg/kg dozlarında) olarak bulunurken MTX kolunda ACR50
cevap oranı %0 idi. On iki haftada ACR70 cevabı
ise itolizumab kollarında %5, %15, %0 olarak
bulunurken MTX kolunda %0 idi. On iki haftalık
dönemde itolizumab alan hastaların %58.3’ünde
DAS28-EULAR kriterlerine göre orta veya iyi
cevap elde edilirken tek başına MTX grubunda bu
oran %20 olarak değerlendirildi. İtolizumab alan
hastaların %51.6’sında orta veya iyi cevap 24 haftada da devam etti. On iki ve 24 haftalarda çalışma
kollarındaki hastalarda SF-36 (fiziksel ve mental
komponent) ve HAQ-DI ölçeklerinde düzelme
gözlendi.
Çalışma sonuçları, MTX’e yetersiz cevap veren RA’lı hastalarda itolizumabın MTX ile kombine kullanımının etkinlik ve güvenilirliği konusunda güçlü veri sağlamaktadır.
IL-6 Hedef Alan Tedaviler
EULAR 2014’te bir IL-6 reseptör blokeri olan
tosilizumab (TCZ) ile ilgili ilginç çalışmalar sunulmuştur. Ayrıca nispeten daha yeni bir IL-6
blokeri olan sarilumab ile ilgili de klinik veriler
bildirilmiştir. TCZ ile ilgili ilk çalışmada Kojima
ve arkadaşları (11) günlük pratikte sınırlı doz (<8
mg/hafta) MTX alan hastalarda TCZ tedavisi ile
remisyon elde edilmesi için başlangıçtaki prediktif değerlerin belirlenmesi amaçlanmış ve bu
amaçla gözlemsel bir kohortta başlangıç karakteristikleri değerlendirilmiştir.
Günümüzde biyolojik tedavilerin yaygınlaştığı
dönemde hem zaman kaybına engel olmak hem
de yeni tedavi hedefi olan remisyonu elde etmek
için biyolojiklere iyi cevabı belirleyecek prediktif
faktörlerin tanımlanması oldukça önemlidir.
Çalışma çok sayıda merkezde TCZ tedavisi
alan 204 RA’lı hastayı içermektedir (Tsurumai
Biologics Communication Registry; TBCR,
2011 yılına dek biyolojikle tedavi edilen top18
Cilt 4, Sayı 3
lam 2176 hasta kaydedilmiştir). Çalışmada
eşzamanlı MTX kullanan ve remisyon elde
edilen hastaların başlangıç özelliklerindeki
farklılıkları ortaya çıkarmak hedeflenmiştir. Ayrıca, çok değişkenli lojistik regresyon analizi
kullanılarak 52 haftada DAS28-ESR değerine
göre remisyon sağlanan hastalar için prediktif faktörler tespit edilmiştir. Elli iki haftadan
önce TCZ tedavisi kesilenler dışlanmamıştır; ama tedavi için cevapsız olarak kategorize edilmişlerdir (non-responder imputation).
Başlangıç özellikleri, ortalama (SD); yaş, 57.
(13.2) yıl, hastalık süresi 10.2 (8.3) yıl, DAS28ESR 5.6 (1.3), eşzamanlı PSL %67.5, birlikte
MTX kullanımı %48.8, ortalama MTX dozu
7.6 mg/hafta (Japonya’da 2011 yılına dek
MTX dozu maksimum 8 mg/hafta ile sınırlıydı), önceki biyolojik kullanımı %67.9 idi.
Elli iki haftada remisyon oranı (DAS28-ESR)
%42.9 olarak bulundu. Eşzamanlı MTX alanlarda DAS28-ESR değerlerinin anlamlı düşük
olduğu görüldü. Yüksek hastalık aktivitesi grubunda, remisyon elde edilen hastalarda birlikte
MTX kullanımı anlamlı şekilde yüksek bulunurken, radyografik Steinbrocker evreleri daha
az ilerleyici idi. Ancak orta-düşük hastalık aktivitesi (DAS28-ESR <5.1) olan hastalarda önceden biyolojik kullanım oranı farklı değildi ve
başlangıç değerleri ile fark bulunamadı. Çok
değişkenli lojistik regresyon analizi sonuçları
yüksek hastalık aktivitesi olan grupta (DAS28ESR >5.1) 52. haftada remisyon elde edilmesi
için belirleyici faktörleri, eşzamanlı MTX kullanımı (OR 2.63 [1.16-6.29]), daha az yapısal
hasar (Steinbrocker evre I ve II, OR 1.44 [1.559.69] göstermekte idi. İlginç olarak, orta-düşük
hastalık aktivitesi grubunda (DAS28-ESR <5.1)
hastalarda hiçbir başlangıç faktörünün remisyon
elde edilmesi için prediktif olmadığı tespit edildi. Ancak, orta ve düşük hastalık aktivitesi olan
ve remisyon elde edilemeyen hastalar ile yüksek
hastalık aktivitesi olup remisyon elde edilemeyen hastalarla karşılaştırıldığında bu grupta hasta genel değerlendirmesi (VAS) ve hassas eklem
sayısında dikkat çekici bir düzelme olmadığı
görüldü. Sonuçta orta-düşük hastalık aktivitesi
olan ve remisyon elde edilemeyen hasta grubun-
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
da yapısal hasarın inflamasyondan çok hastalık
aktivitesinden etkilendiği sonucu çıkarıldı.
Yüksek hastalık aktivitesi olan RA’lı hastalarda eşzamanlı düşük doz MTX kullanımı bile
TCZ tedavisinde kritik rol oynar. Klinik pratikte
düşük doz bile olsa MTX tedavisin devamının
faydasının bilinmesi oldukça önemlidir. Orta-düşük aktiviteli hasta grubunda olduğu gibi yüksek
hastalık aktivitesi olan grupta da remisyon elde
etmek için TCZ alan hastalarda yapısal hasarın
gözden geçirilmesi, dikkate alınması gereklidir.
Klinik çalışmalar, TCZ’nin monoterapi olarak, MTX ile veya diğer DMARD’lar ile kombine kullanımının etkili olduğunu göstermiştir.
Ancak, büyük kayıt sistemlerinden elde edilmiş
izlemsel, uzamış TCZ verisi şimdiye kadar bulunmamaktadır.
Gabay ve arkadaşlarının (12) sunduğu çalışmada ise, RA’da tek başına veya DMARD’lar ile
kombine kullanımında, TOcilizumab Collaboration of European Registries in RA (TOCERRA)
kayıt sistemini esas alarak, TCZ’nin tedavi devamlılığı değerlendirilmiştir.
Çalışma başlangıcına (BL) ait verileri olan
ve şimdiye kadar izlem dışında kalmamış, TCZ
ile tedavi edilen RA’lı hastalar çalışmaya alındı.
Hastalar TCZ’nin monoterapi olarak kullanılması (mono) veya eşzamanlı BL DMARD tedavisi
almalarına göre DMARD ile kombine (kombo)
olarak ikiye ayrıldı.
TCZ kullanım zamanı, TCZ başlanması ile
ilacın kesildiği son vizit arasındaki zaman olarak tanımlandı. Mono ve kombo grupları için
medyan TCZ’de kalma zamanı %95 GA ile birlikte hesaplandı. TCZ kesilmesi için risk analizi
ortak-değişkenlere göre düzeltilmiş Cox modeli uygulanarak değerlendirildi. Cox modelinde
BL ortak-değişkenleri olarak, cins, yaş, hastalık
süresi, önceki biyolojik sayısı, steroid kullanımı, seropozitiflik (RF veya anti-CCP), DAS28,
HAQ ve tedavi değerlendirmeye alındı.
Nisan 2013’e kadar 8 kayıt sisteminden toplam 1271 değerlendirmeye uygun tedavi kürü
verisi elde edildi. Bunların içerisinde 328’i
(%26) mono ve 943’ü kombo şeklinde tedaviye
başlamıştı. Tedavi kürlerinin %83’ünde eşzamanlı DMARD tedavisi zaman içerisinde sabit
kalmıştı. 471 (%37) tedavi küründe TCZ kesildi
(124’ünde mono). Tedavinin ana kesilme nedeni
etki azlığı (her iki tedavi için %52) veya güvenlilik konuları (mono %34, kombo %26) idi. TCZ
tedavisinde medyan kalış süresi monoterapi için
2.2 yıl (%95 GA: 1.7-3), kombinasyon grubu
için ise 3.5 yıl (%95 GA: 2.7-NA) olarak bulundu (p=0.08). Cox çok değişkenli analizi için
1271 TCZ’nin 856’sı kullanıldı. Anlamlı prediktörler olarak BL’de seropozitiflik (HR: 0.64 (pozitif ve negatif), %95 GA: 0.49-0.84, p=0.001)
ve HAQ skoru [her ünite artış başına HR: 1.25,
%95 GA: (1.04-1.49)] bulundu. Tedavi şekli ise
anlamlı bulunmadı [HR: 1.16 (mono vs kombo),
%95 GA: (0.89-1.52), p=0.27].
Rutin kullanımda TCZ devam etme süresi seropozitif ve başlangıçta daha düşük HAQ skoru
olanlarda daha iyi bulunurken monoterapi veya
kombinasyon tedavileri arasında fark bulunamadı.
Sunulan diğer bir bildiride Ramao ve arkadaşları (13) RA’lı hastalarda anti-TNF ilaçlar ve TCZ
kullananlardaki remisyon oranlarını karşılaştırmış ve özellikle önceden biyolojik tedavi almanın
tedavi cevabına etkisini değerlendirmişlerdir.
TCZ, bir IL-6 reseptör blokeridir ve anti-TNF
ilaçlarla RA tedavisinde temel tedavi yöntemlerindendir. Her iki grup ilaç eşit etkili olarak
kabul edilmekle birlikte başa baş karşılaştırmalı
çok az sayıda çalışma yayınlanmıştır.
Rheumatic Diseases Portuguese Register,
Reuma.pt, kayıt sisteminde olan, 1 Ocak 2001 tarihinden sonra en az 6 ay süreyle tedavi almış ve
başlangıçta ve 6. ayda DAS28 skorları olan hastalar çalışmaya alındı. Çalışmanın primer hedefi,
sonucu, 6. ayda DAS28, CDAI, SDAI ve Boolean remisyon kriterlerine göre remisyon oranlarını değerlendirmekti. Grupların özelliklerinin
belirlenmesinde ve biyolojik almayan hastaların
subgrup analizlerinin yapılmasında lojistik regresyon analizi yapılmıştı.
Çalışmaya 524 RA’lı hasta alındı (106 ADA,
202 etanercept, 43 golimumab, 78 infliksimab,
95 TCZ). Başlangıçta özellikler, biyolojik kullanmayan hasta oranı (TCZ grubunda daha düşük,
p<0.0001), ortalama DAS28, CDAI skorları ve
şiş eklem sayısı (hepsi TCZ grubunda daha düşük, sırasıyla, p=0.00005, p=0.037, p<0.00001).
19
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tedavinin 6. ayında TCZ tedavi alan grupta
daha fazla DAS28 remisyon oranı gözlenirken,
CDAI, SDAI veya Boolean remisyon oranlarında
fark bulunmadı. Sadece önceden biyolojik almayan hastalar dikkate alındığında DAS28, CDAI,
SDAI remisyon oranları TCZ grubunda, anti-TNF tedavi alanlara göre anlamlı daha yüksek
bulundu, ancak Boolean remisyon oranları benzerdi. Bu sonuç, yaş, cinsiyet, önceden kullanılan
biyolojik sayısı ve başlangıçtaki hastalık aktivitesine göre düzeltildiğinde, çok değişkenli lojistik
regresyon analizinde de doğrulandı, DAS28 OR:
10.8 (5.9-19.7), CDAI OR 2.9 (1.3-6.5), Boolean
OR 1.9 (0.88-4.3) olarak bulundu. DAS28 remisyon oranları Tablo 7’de görülmektedir.
Altı aylık süre dikkate alındığında, TCZ tedavisi ile daha yüksek oranda DAS28 remisyon
oranı elde edildiği görülmektedir ve önceden
biyolojik tedavi almak anlamlı şekilde CDAI/
SDAI remisyon oranlarını etkilemektedir. Çalışmada, daha önce biyolojik almayan hastalar
önceden anti-TNF almış hastalarla karşılaştırıldığında, TCZ tedavisi ile daha iyi DAS28, CDAI
ve SDAI remisyon oranları elde edildiği saptandı. Ancak daha katı Boolean kriterleri kullanıldığında gruplar arasında remisyon oranları benzer
bulundu.
RA’da artmış aterosklerotik komplikasyon
gelişimi olduğu ve bu durumun mortalite riskinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Klinik ve
epidemiyolojik veriler lipoprotein (a) [Lp(a)] düzeylerindeki artışın kardiyovasküler hastalıklar
(KVH) için bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (14). Lp(a)’nın aterotrombotik sürecin patogenezine direkt nedensel bir faktör olarak katıldığı düşünülmektedir. RA’lı hastalarda KVH
riskinin artmış olduğu bunun yanında Lp(a)
düzeylerinin de artmış olduğu bildirilmektedir
(15). Tedavi kılavuzları Lp(a) düzeylerinin 50
mg/dl altına düşürülmesini önermektedir (16).
Niasin en iyi bilinen Lp(a) düşürücüdür, ancak
son bildirilen çalışma sonuçlarına göre artık kul-
lanılması önerilmemektedir (17). TNF inhibitörlerinin RA hastalarında kardiyovasküler risk ve
mortaliteyi azaltma ile ilgili bazı faydalı rolleri
bildirilmekle birlikte Lp(a) üzerine etkileri tam
olarak bilinmemektedir. Bazı çalışmalar MTX
ve TNF inhibitörü tedavisiyle Lp(a) düzeylerinde azalma bildirmekle birlikte diğer çalışmalarda bu gibi bir etki gözlenmemiştir (18-20). IL-6
proinflamatuar bir sitokindir ve maymun hepatosit kültüründe, IL-6’nın Lp(a) düzeylerini arttırdığı gösterilmiştir (21). Bunun tersine, TCZ ile
IL-6 sinyal yolağının inhibisyonunun Lp(a) düzeylerini azalttığı da gösterilmiştir (22,23).
EULAR 2014’te Gabay ve arkadaşlarının (24)
sunduğu çalışmada 2 farklı klinik çalışmanın
posthoc verilerinin değerlendirmesine dayanarak, TCZ ve ADA+MTX’in Lp(a) cevabına etkisi karşılaştırılmıştır.
ADACTA randomize, çift kör, RA’lılarda
yapılmış bir faz IV çalışmasıdır (TCZ, n=163,
ADA, n=163) (25). Hastalar monoterapi olarak
TCZ 8 mg/kg i.v. Q4W (4 haftada bir) veya ADA
40 mg s.c. Q2 (iki haftada bir) kullanmışlardır.
Diğer randomize, çift kör, faz III çalışma olan
MEASURE’de hastalar her iki kolda da MTX
ile kombine olarak TCZ (8 mg/kg/gun i.v. Q4w)
veya PBO (i.v. Q4W) almışlardır (TCZ + MTX,
n=69; PBO + MTX, n=63) (22). Serum Lp(a)
düzeyleri başlangıçta ve tedavinin 8. haftasında değerlendirilmiştir. Her bir çalışma için 24.
haftadaki EULAR ve ACR50 cevaplarına göre
ayrı ayrı başlangıçtan 8. haftaya dek Lp(a) düzeylerindeki değişiklik çalışmada özetlenmiştir.
Başlangıçtan 8. haftaya dek Lp(a) düzeyleri >50
mg/dl’den <50 mg/dl düzeyine değişenler her bir
çalışma için ayrı ayrı değerlendirilmiştir.
TCZ alan hastalar ADA alan hastalarla karşılaştırıldığında (p<0.0001) ve TCZ+MTX grubu
MTX grubuyla karşılaştırıldığında (p<0.001)
Lp(a) düzeylerinde daha fazla azalma olduğu
gözlendi (Tablo 8). Azalma miktarı, ACR50’yi
sağlayan ve EULAR cevap kriterlerini dolduran
Tablo 7. Biyolojik sınıfı ve farklı kriterlere göre remisyon oranları (13).
Anti-TNF
DAS28 (n=524)
20
102/429 (%23.8)
Tosilizumab
55/95 (%57.9)
OR (%95 GA)
4.4 (2.8-7)
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 8. ADACTA ve MEASURE çalışmalarında Lp(a) düzeyleri (24).
MEASURE
MTX (n=63)
TCZ + MTX
(n=69)
ADACTA
ADA (n=162)
TCZ (n=163)
Başlangıç Lp(a)
Ortalama (SD)
38.9 (42.5)
29.6 (32)
25.5 (30.2)
22.4 (25.5)
Başlangıçtan 8.
haftaya değişim
Ortalama (SD)
-1.2 (6.8)
-10.4 (10.2)
-1.1 (15.1)
-7.6 (11.9)
p
<0.001
hastalarla cevapsız hastalarla karşılaştırıldığında
ilk grupta daha iyi olmakla birlikte sayısal olarak farklılık çoğunlukla küçük miktardaydı. Sekizinci haftada, TCZ grubunda (11/21, %52.4),
ADA grubuyla (6/24, %25) karşılaştırıldığında,
TCZ+MTX grubunda ise (7/12, %58/3), sadece
MTX grubu (2/20, %10) ile karşılaştırıldığında,
başlangıçta Lp(a) >50 mg/dl olup düzelen (Lp(a)
<50 mg/dl olarak tanımlanmıştı) hasta oranı sayısal olarak daha fazlaydı.
Çalışma bulguları, RA’lı hastalarda, TCZ monoterapisi ile tedavi edilenlerin ADA grubuyla,
TCZ + MTX grubunun ise MTX ile karşılaştırıldığında Lp(a) düzeylerinde daha belirgin bir azalma olduğunu göstermektedir. Bu etki kısmen de
olsa tedavi cevabı ile ilişkili görülmektedir. Analizin sonuçları IL-6 reseptör inhibisyonunun Lp(a)
üzerinde MTX ve ADA ile TNF blokajından daha
etkili olduğunu göstermektedir. Lp(a) düzeylerini
etkileyen sinyal yolaklarının aydınlatılması ve bu
durumun kardiyovasküler risk üzerindeki etkisinin ortaya çıkarılması için konu hakkında daha
fazla calışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.
Sarilumab IL-6R’ne karşı ful insan monoklonal antikorudur ve MTX yetersiz cevaplı RA’lı
hastalarda etkili olduğu faz 2 SARIL-RA-MOBILITY calışmasında gösterilmiştir. Sarilumab,
genellikle 2 haftada bir (q2w) verildiğinde iyi
tolere edildiği gözlenmiştir. EULAR 2014’te
sunulan Genovese ve arkadaşlarının (26) faz 3
çalışmasında 2 farklı doz kullanılmıştır.
Bu çalışmada RA tedavisinda subkutan sarilumab +MTX rejiminin klinik etkisi, radyografik ve
fonksiyonel düzelmeye etkisi ve güvenlilik profili değerlendirilmiştir. Faz 3 SARIL-RA-MOBILITY çalışmasında, MTX yetersiz cevap veren
erişkin, aktif, orta-şiddetlı RA’li hastalar, PBO,
<0.001
sarilumab 150 mg q2w veya sarilumab 200 mg
q2w (1:1:1) şeklinde MTX devam edecek şekilde randomize edilmişlerdir. Eşzamanlı değerlendirilen primer sonlanım ölçütleri şu şekildedir: 1) 24 haftada ACR20 cevabı sağlanan hasta
oranı, 2) Başlangıçtan 16 haftaya dek HAQ-DI
skorunda değişiklik, 3) van der Heijde modifiye
total Sharp skorunda (mTSS) 52 haftada başlangıçtan itibaren oluşan değişiklik.
Gruplar arasında başlangıçtaki demografik
ve hastalık ilişkili karakteristik özellikler benzerdi (etkinlik calışması grubu=1197, %82 kadın, ortalama yaş=51, hastalık süresi=9 yıl, RF
%85 pozitif, hassas eklem sayısı=26, şiş eklem
sayısı=17, hsCRP=2.2 mg/dl). Her iki sarilumab
dozunda da PBO’ya göre istatistiksel anlamlı,
klinik önemli derecede her üç primer sonlanım
noktasında da düzelme sağlandı (Tablo 9).
Temel sekonder sonlanım noktası 52 haftalık çalışma döneminde major klinik cevap olarak tanımlanırken, ACR20 ve ACR50 cevapları,
DAS28 (CRP) düzeylerinde, CDAI skorlarında
azalma dâhil tüm sekonder klinik cevap sonlanım noktalarında sarilumab grubunda hem 24.
hafta hem de 52. haftada istatistiksel olarak anlamlı düzelme sağlandı.
Tedavi ilişkili yan etkiler (güvenlilik verisi
için popülasyon 1282 hasta) PBO kolunda %62
hastada gözlenirken, sarilumab kollarında %75
ve %78 olarak gözlendi. PBO kolunda 40 yan
etki bildirilirken, sarilumab 150 mg ve 200 mg
kollarında 62 ve 68 yan etki bildirildi. En sık bildirilen yan etkiler, PBO, sarilumab 150 mg ve
200 mg kollarında sırasıyla 10, 11 ve 17 hastayı
etkileyen infeksiyonlardı (3.9, 3.8 ve 6 olay/100
hasta yılında). Çalışma döneminde 7 hasta öldü,
bunların 5’inde fatal olaylar çift kör dönemde (2
21
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 9. Farklı sarilumab dozları ile elde edilen cevap oranları (26).
Çalışma süresi
Sarilumab (150
mg q2w+MTX)
400
399
398
ACR20
24 hafta
%58*
%66*
%33
ACR50
24 hafta
%37*
%46*
%17
ACR70
24 hafta
%20*
%25*
%7
N
Sarilumab (200
mg q2w +MTX
Plasebo +MTX
*p<0.001, plasebo ile karşılaştırıldığında
PBO, 2 hasta 150 mg ve 1 hasta 200 mg kollarında), 2 hastada ise açık etiketli sarilumab verilen
dönemde olmuştu. Laboratuvar bozuklukları ise
lipitlerde ve transaminazlarda artış ve nötrofillerde azalma şeklindeydi. Ancak nötrofil sayısı
<1000/μL olan hastalarda ciddi infeksiyon görülmedi.
Sonuçta bu faz 3 çalışmada her 2 sarilumab
dozu (150 mg ve 200 mg q2w) MTX ile kombine verildiğinde tek başına MTX’e yetersiz
cevap veren aktif RA’lı hastalarda etkili olduğu
gösterilmiştir. Her 2 sarilumab dozu klinik radyografik ve fonksiyonel sonlanım noktalarını
karşılamışlardır. Elli iki haftalık çalışma dönemi
boyunca klinik cevap devam etmiştir. Sarilumab
tedavisiyle gözlenen infeksiyon ve laboratuvar
bozuklukları ise diğer IL-6 sinyal ileti yolağı çalışmaları ile uyumludur.
B Hücresini Hedef Alan Tedaviler
Avrupa’da genel olarak anti-CD20 monoklonal
antikoru olan rituksimab (RTX), ilk anti-TNF tedavisi başarılı olamayan hastalarda kullanılmaktadır. Bununla birlikte B hücre deplesyonu ve sonuçta oluşma potansiyeli olan hipogammaglobulineminin artmış infeksiyon riski ile ilişkili olup
olmadığı hakkında endişeler bulunmaktadır.
Silva-Fernandez ve arkadaşları (27) EULAR
2014’te sundukları çalışmasında RTX’in ciddi
infeksiyon riskini etkileyip etkilemediği güncel
pratik sonuçlar dikkate alınarak değerlendirmiştir.
‘British Society for Rheumatology’nin RA biyolojik kayıt sistemi, RA’lı olup biyolojik tedavi
başlanan hastaların yer aldığı, devam eden ulusal
prospektif kohort calışmaların verilerinin olduğu
bir sistemdir. İlk anti-TNF sonrasında tedaviye
cevap veremeyen hastalara ya ikinci bir anti-TNF
22
verilmiş veya 2001-2012 yılları arasında RTX
başlanmıştır. Tüm hastalar doktorları tarafından
takip edilmiş ve ilk 3 yılda her hastaya 3 ayda
bir, ilaç yan etkileri ile ilişkili bilgileri içeren bir
sorgulama formu doldurulmuştur, sonrasında ise
bu form yılda bir doldurulmuştur.
Ayrıca ölümlerle ilgili bilgiler İngiliz Ulusal Sağlık sistemi verilerinden de elde edilmiştir. Ciddi infeksiyon intravenöz antibiyotik ve/
veya hastaneye yatış gerektiren veya ölüme
neden olan infeksiyon olarak tanımlanmıştır.
31/01/2013’e dek, tedavi değişikliğinin ilk yılının sonu, ilk ciddi infeksiyon, ölüm veya izin
verilen bir dönem için tedavi kesilmesi (kaçırılan ilk anti-TNF dozu sonrasında 90 gün ve her
bir RTX kürü için 9 ay) gibi herhangi bir olayın
hangisi ilk gerçekleşmişse o döneme dek hastalar
takip edildi. Her iki kohorttaki ciddi infeksiyon
oranları Cox oransal risk modelleri kullanılarak
hesaplandı.
Çalışma sonucunda toplamda tedavi değişikliğinden sonraki ilk yılda 205 hastada ciddi infeksiyon geliştiği görüldü: 3237 anti-TNF alan
hastanın 158’inde (2688 hasta-yıl) ve 1018 RTX
alan hastanın 47’sinde (866 hasta-yıl) (Tablo
10). Gerekli düzeltmeler yapıldıktan sonra RTX
alan hastalarda ciddi infeksiyon riskinin ikinci
anti-TNF alan hastalardan farkı olmadığı görüldü. RTX için HR: 0.74 (%95 GA: 0.37-1.5).
Risk oranları istatistiksel formüle göre yaş,
hastalık süresi, tedavi değişikliği zamanındaki
DAS28 ve HAQ skorları, cinsiyet, sigara kullanımı, değişiklikten önce steroid kullanımı, ilk
anti-TNF tedaviyi kesme nedeni, önceden kullanılan DMARD sayısı, diyabet, akciğer tutulumu,
kalp hastalığı, karaciğer hastalığı, renal hastalık,
önceki kanser varlığı, tüberküloz ve bir biyolojik
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo 10. İlk anti-TNF’ye cevapsız hastalarda ikinci anti-TNF alan veya RTX başlanan RA’lı
hastaların karşılaştırılması (27).
İkinci anti-TNF (n=3237)
RTX (n=1018)
Yaş (yıl), ortalama (SD)
55.9 (12.3)
57.8 (12.3)
Cinsiyet: n (%) kadın
2573 (79.5)
791 (77.7)
RA süresi (yıl), Medyan (IQR)
12 (6, 19)
10 (5-18)
Steroid kullanımı (%)
57
68
Yan etki nedeniyle ilk anti-TNF kesilmesi, n (%)
1009 (31.2)
269 (26.4)
İzlem süresi (hasta-yıl)
2688
866
İlk ciddi infeksiyon, n
158
47
İnfeksiyona dek medyan zaman (yıl; IQR)
0.3 (0.2-0.5)
0.3 (0.2, 0.5)
İlk ciddi infeksiyon/1000 hasta-yıl insidens oranı
(%95 GA)
60 (51-70)
56 (42-74)
Tüm parametrelerle düzeltilmiş risk (%95 GA)*
Referent
0.74 (0.37-1.50)
*Risk oranları istatistiksel formüle göre yaş, hastalık süresi, tedavi değişikliği zamanındaki DAS28 ve HAQ skorları,
cinsiyet, sigara kullanımı, değişiklikten önce steroid kullanımı, ilk anti-TNF tedaviyi kesme nedeni, önceden kullanılan
DMARD sayısı, diyabet, akciğer tutulumu, kalp hastalığı, karaciğer hastalığı, renal hastalık, önceki kanser varlığı,
tüberküloz ve bir biyolojik başlama yılı faktörleri dikkate alınarak değerlendirildi ve gerekli düzeltmeler yapıldı.
başlama yılı faktörleri dikkate alınarak değerlendirildi ve gerekli düzeltmeler yapıldı.
Çalışma sonucuna göre bir anti-TNF yetersizliği sonrasında RTX kullanan hastalarda, bir
yıllık tedavi sonunda ikinci bir anti-TNF alan
hastalarla karşılaştırıldığında artmış ciddi infeksiyon riski saptanmadı.
B hücreler, RA patogenezinde birkaç yolağı
aktive etmeleri ve sonuçta immun sistem fonksiyonlarında değişikliğe neden olmaları dolayısıyla temel medyatörlerdir. RTX, bir anti-CD20 monoklonal antikordur ve geleneksel hastalık modifiye edici ilaçlara iyi cevap veremeyen hastalar
ve anti-TNF ile yetersiz cevap alınan hastalarda
kullanılmaları önerilmektedir. Periferik kan B
hücreleri, deplesyon miktarını göstermek için
bir marker kullanılmasına rağmen RTX’e klinik
cevap değişken olarak kalmaktadır ve cevap için
başka biyomarkerlere henüz tam karşılanamamış
bir ihtiyaç olduğu muhakkaktır. Tedaviyle elde
edilen cevabın değişkenliğinin mekanizması henüz tam aydınlatılamamıştır ama hücresel infiltratın farklılığı ve sinovyumda hedef ekspresyonun çeşitliliği ile ilişkili olabilir (28).
Mahto ve arkadaşları (29) açık etiketli pilot
bir çalışmada RTX tedavisiyle elde edilen B hücre deplesyonuna cevabın, B hücreden zengin ve
B hücreden fakir sinovyal patolojik tiple değişip
değişmediğini test etmişlerdir.
EULAR 2014’te sunulan çalışmada, aktif
RA’lı, (DAS28 skoru >5.1 olarak tanımlanmıştır) standart hastalık modifiye edici ilaç tedavisine cevapsız 40 hastadan başlangıçta sinovyal
biyopsi alınmıştı (34 hastadan ultrason altında
ve 6 hastadan artroskopik yolla). Otuz beş hasta
daha önceden anti-TNF tedavi almıştı, 5 hastalık
bir alt grup ise hiç anti-TNF kullanmamıştı. RTX
uygun premedikasyon uygulanmasından sonra
hastalara verilmişti, 1 g’lık 2 intravenöz uygulama 1 ve 14 günlerde verilmek üzere planlanmıştı. Sinovyal doku formalinle fikse edildikten
sonra parafin bloklar hazırlandı ve seri kesitler
halinde kesildiler (3 microm). Immunhistokimyasal analizle sinovyumdaki histolojik derecelendirme ve lenfoid organizasyon olarak değerlendirildi. CD20 boyaması yapıldıktan sonra B
hücrelerin varlığı veya yokluğu semikantitatif
skorlama (0-4) yoluyla tespit edildi. CD21 boyası büyük agregatlardaki örneklerin incelenmesi
ve sinovyumdaki germinal merkezdeki FDC’nin
varlığının tespiti için yapıldı. Hastalığın 16 haftadaki tedavi cevabı (DAS28’deki düzelmenin
>1.2 olması) B hücrelerin ve germinal merkezin
varlığı ve yokluğu ile korele bulunurken, istatis23
BioExPERT
tiksel testlerde Fisher exact test ve ki-kare testleri kullanıldı.
IHC boyama ile 39 hastada CD20 boyası değerlendirmeye elverişliydi. Hastaların 29’u (%74)
kadın, yaş ortalamaları 58.5 (29-80), 36 hastada
(%92) anti-CCP ve 32 hastada (%82) RF pozitif idi. Üç ay sonunda 12 hastada (%30) cevap
(DAS28 >1.2 düzelme elde edilmesi) gözlendi.
Yirmi dört hastada (%62) sinovyumda çok az
veya hiç B hücre infiltrasyonu görülmedi. Bu alt
gruptakilerin 20’sinde (%83) anlamlı bir klinik
cevap gözlenmedi (p=0.031). B hücreden zengin
olmalarına karşın cevap vermeyen alt gruptaki 6
hastanın 5’inde (%83) germinal merkez varlığı not
edilirken, germinal merkez pozitif olan sadece 1
hasta RTX tedavisine cevap verdi (p=0.01, n=37).
Sonuçta bu açık etiketli pilot çalışmada RTX
tedavisine cevabın sinovyumda B hücre varlığı veya yokluğu ile ilişkili olduğuna dair güçlü
kanıtlar elde edilmiştir. Çalışmada, B hücreden
zengin sinovyumu olan hastalarda, germinal
merkez varlığının RTX tedavisine dirençle ilişkili önemli bir gösterge olduğu gösterilmiştir.
Bu pilot çalışma sinovyal patolojik tiplemenin
tedaviye cevap ve hastalığın seyri konusunda
potansiyel bir biyomarker olarak kullanımının
önemine dikkat çekmektedir.
Kaynaklar
1. Alten R, Strand V, Fleischmann R, Koncz T, Zwillich
S, Bradley J, Gruben D, Wilkinson B, Krishnaswami
S, Wallenstein G. Effects of Tofacitinib monotherapy
versus methotrexate on patient-reported outcomes in
the 2-year phase 3 oral start trial in methotrexate –naive patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2).
2. Lee EB, et al. Tofacitinib monotherapy versus methotrexate in methotrexate-naive patients with rheumatoid
arthritis: Radiographic, clinical and functional comparison. Arthritis Rheum 2012; 64 (Suppl 10): S1049.
3. Strand V, Fleischmann R, Alten RE, Koncz T, Zwillich
SH, Bradley JD, et al. ORAL start: Effects of the oral
JAK inhibitör tofacitinib monotherapy versus methotrexate on patient-repoted outcomes in the phase 3
ORAL start trial of active rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 2013; 72(Suppl3):252.
4. Cohen S, Tanaka Y, Mariette X, Curtis J, Kwok K, Lee E,
Nash P, Winthrop K, Charles-Schoeman C, Thirunavukkarasu K, Anisfeld A, Wang L, Riese R, Wollenhaupt J.
Integrated safety analysis of tofacitinib in RA clinical trials with a cumulative exposure of 12664 patient-years.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
24
Cilt 4, Sayı 3
5. Dowty M, Lin T, Wang L, Jussif J, Juba B, Li L, et al.
Pfizer Worldwide R&D, Cambridge, United States. Lack
of differentiation of Janus kinase pharmacology and
clinically meaningful concentrations. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2).
6. Takeuchi T, Tanaka Y, Iwasaki M, Ishikura H, Saeki S,
Kaneko Y, et al. A phase 2B study of an oral JAK inhibitör ASP015K monotherapy in Japanese patients with
moderate to severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2).
7. van Vollenhoven R, Genovese MC, Zhang Y, Kinnman
N. A phase 2B, 24-week study of VX-509 (Decernotinib), an oral selective Janus kinase 3 inhibitor, in combination with background methotrexate in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
8. Emery P, Burmester G, Bykerk V, Combe B, Furst DE,
Barre E, et al. Induction of clinical remission followed
by drug-free withdrawal with abatacept combination and
monotherapy in early RA: results from the AVERT study
over 18 months. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
9. Peterfy C, Burmester G, Bykerk V, Combe B, Furst E,
Huizinga TW, et al. MRI results from the AVERT study:
A randomized, active-controlled trial to evaluate induction of remission and maintenance of drug-free remission using abatacept in combination with methotrexate or as monotherapy in patients with early RA. Ann
Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
10. Chopra A, Srikantiah C, Cg, P, Montero E, Melarkode R.
Itolizumab, a human anti-CD6 monoclonal antibody, for
treatment of rheumatoid arthritis: Results of a randomized, placebo controlled, phase 2 study. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2).
11. Kojima T, Takahashi N, Funahashi K, Asai S, Hirabara S, Hanabayashi M, et al. Importance of concomitant
methotrexate with tocilizumab and assessment of structural damage for achieving better clinical outcomes
for rheumatoid arthritis patients with high disease activity: An observational cohort study. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2).
12. Gabay C, Riek M, Hetland M, Hauge EM, Pavelka K,
Tomsic M, et al. Retention of tocilizumab therapy: A
comparison between tocilizumab in monotherapy and
in combination with DMARDs based on the TOCERRA
collaboration. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
13. Romao V, Santos M, Polido-Pereira J, Duarte C, Nero
P, Miguel C, et al. Tocilizumab is associated with higher CDAI/SDAI remission in biologic-naive rheumatoid
arthritis patients – Data from REUMA.PT. Ann Rheum
Dis 2014;73(Suppl2).
14. Boffa MB, Koschinsky ML. Update on lipoprotein(a) as
a cardiovascular risk factor and mediator. Curr Atheroscler Rep 2013;15:360.
15. Holmer SR, Hengstenberg C, Kraft HG, Mayer B, Pöll
M, Kürzinger S, et al. Association of polymorphisms of
the apolipoprotein(a) gene with lipoprotein(a) levels and
myocardial infarction. Circulation 2003;108:2957.
16. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts GF, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular
risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844-53.
17. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR,
Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, et al. Niacin in
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. IM-HIGH Investigators, N Engl J
Med 2011;365:2255-61.
18. Seriolo B, Paolino S, Sulli A, Fasciolo D, Cutolo M.
Effects of anti-TNF-alpha treatment on lipid profile in
patients with active rheumatoid arthritis. Ann NY Acad
Sci 2006;1069:4149.
19. Sattar N, Crompton P, Cherry L, Kane D, Lowe G,
McInnes IB. Effects of tumor necrosis factor blockade
on cardiovascular risk factors in psoriaticarthritis: a
double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum
2007;56:831-9.
20. Hjeltnes G, Hollan I, Førre O, Wiik A, Lyberg T, Mikkelsen K, et al. Serum levels of lipoprotein(a) and E-selectin are reduced in rheumatoid arthritis patients treated
with methotrexate or methotrexate in combination with
TNF-α-inhibitor. Clin Exp Rheum 2013;31:415-21.
21. Ramharack R, Barkalow D, Spahr MA. Dominant negative effect of TGF-beta1 and TNF-alpha on basal and IL6-induced lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) mRNA
expression in primary monkey hepatocyte cultures. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:984-90.
22. Schultz O, Oberhauser F, Saech J, Rubbert-Roth A, Hahn
M, Krone W, et al. Effects of inhibition of interleukin-6
signalling on insulin sensitivity and lipoprotein (a) levels
in human subjects with rheumatoid diseases. PLoS One
2010;5:e14328.
23. Shah AA, Chung SE, Wigley FM, Wise RA, Hummers
LK. Changes in estimated right ventricular systolic pressure predict mortality and pulmonary hypertension in a
cohort of scleroderma patients. Ann Rheum Dis 2013
doi:10.113640.
24. Gabay C, McInnes I, Kavanaugh A, Tuckwell K, Collinson N, Klearman M, Green J, Sattar N. Changes in
lipoprotein(a) after treatment with tocilizumab (TCZ),
adalimumab (ADA), and methotrexate (MTX) in patients with rheumatoid arthritis (RA).)Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2)
25. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, Dikranian A, Alten R, Pavelka K, et al. Tocilizumab monotherapy versus
adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid
arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381:1541-50.
26. Genovese M, Fleischmann RM, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Marticova R, Fiore S, et al. Effects of sarilumab plus MTX on clinical, radiographic, and functional
endpoints in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis: Results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, international study. Ann
Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
27. Silva-Fernandez L, Lunt M, Low AS, Watson KD, Symmons DP, Hyrich KL. The risk of serious infections in
patients receiving rituximab for rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2).
28. Kraan MC, Haringman JJ, Post WJ, Versendaal J, Breedveld FC, Tak PP. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis.
Rheumatology 1999; 38:1074–1080.
29. Mahto A, Humby F, Ng N, DiCicco M, Rocher V, Lazarou I, et al. Baseline synovial B-cell status predicts
response to rituximab therapy in RA. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2).
25
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Salih Pay
EULAR 2014’te Tümör Nekrozis Faktör Alfa İnhibitörleri ve Güvenlilik,
Biyobenzerlik ve İmmünojenisite ile İlgili Çalışmalar
Son yıllarda TNF alfa-inhibitörü (TNF-i) ilaçlar romatolojik hastalıkların tedavisinde başarı
ile kullanılmaktadır. Romatolojik hastalıklar
kronik seyir göstermeleri nedeniyle tedavilerin
uzun süreli veya yaşam boyu sürmesi gerektirmektedir. Bu nedenle ilaçların güvenliliği önem
kazanmaktadır. Klinik pratikte ilaçlarla ilgili
güvenlilik verileri başlıca olgu veya olgu serilerinden, randomize kontrollü çalışmalar, bu
çalışmaların açık etiketli uzatmaları ve bunların
metaanalizlerinden, büyük veritabanları, kohortlar ve bunların metaanalizlerinden elde edilmektedir. Romatolojik hastalıkların tedavi sürecinde
komorbid hastalıkların da göz önüne alınması
gerekmektedir. TNF-i ilaçlar ile tedaviye başlamadan önce latent tüberküloz, hepatit B ve C
gibi infeksiyonlar, gebelik, maliniteler, demiyelinizan hastalıklar gibi çok sayıda klinik tablo göz
önüne alınmalıdır. Son yıllarda TNF-i ilaçlarla
ilgili olarak immünojenisite gündeme gelmiştir.
İmmünojenisitenin etkinlik ve güvenlilik üzerine
etkisi önemli araştırma konuları olmuştur. Ayrıca yıllar içinde ruhsatlı ilaçların patent sürelerini
tamamlamaları nedeniyle biyobenzer ilaçlar üretilmiş ve bu ilaçların etkinlik ve güvenlilik verileri yayınlanmaya başlanmıştır. Burada, Avrupa
Romatizma Cemiyeti’nin bu yıl gerçekleştirdiği
uluslararası toplantıda (EULAR-2014) sunulan,
TNF-i ilaçların farklı hastalık gruplarındaki güvenlilik verileri, immünojenisite ile ilgili çalışmalar ve bazı biyobenzer ilaçların faz 3 verileri
paylaşılmıştır.
TNF-i tedavi öncesi latent tüberkülozu
tespit etmek için kullanılan tüberkülin deri
testi (TDT) ve interferon gamma relase
assay (IGRA) testleri sistematik review ve
metaanalizde karşılaştırılmış (1)
Bu çalışmada biyolojik tedavi öncesi hastalarda
latent tüberkülozu (LT) saptamada IGRA testle26
rinin başarısı ve immünsüpresif tedavilerin bu
testlere etkisi araştırılmış. Romatolojik hastalığı veya inflamatuvar
barsak hastalığı olan hastalarda TNF-i tedavisi öncesi IGRA testleri (QuantiFERON QTF,
T-SPOT) ve TDT’lerinin performanslarını karşılaştıran çalışmaları tespit etmek için MEDLINE, EMBASE ve COCHRANE veri tabanları
araştırılmış. Araştırmaya Nisan 2013’e kadar
yayınlanmış tüm çalışmalar dâhil edilmiş. Farklı
testler arasındaki uyum kappa değeri ile tanımlanmış. Testlerin pozitifliği üzerine tedavinin
etkisini değerlendirmek için her çalışma için
odds oranı (OR) saptanmış. Eğer mümkünse,
Mantel-Haenszel yöntemiyle havuzlanmış OR
hesaplanmış. İstatistiksel heterojenite durumunda, tüm meta-analizler için random-effect modeli
kullanılmış.
Literatür araştırmasında saptanan 533 çalışmadan 45’i (9226 hasta) analiz için uygun görülmüş. IGRA testleri arasındaki uyum oldukça
düşük saptanmış. QTF ve TDT arasındaki kappa
değeri 18 çalışmada hesaplanmış ve 0.03-0.52
arasında saptanmış. QTF ve TDT arasındaki
kappa değeri 15 çalışmada düşük (<0.4), 3 çalışmada ise orta (0.4-0.6) düzeyde bulunmuş.
T-SPOT ve TDT arasındaki kappa değeri 7 çalışmada hesaplanmış ve 0.13-0.40 arasında saptanmış. T-SPOT ve TDT arasındaki kappa değeri
6 çalışmada düşük, 1 çalışmada ise orta düzeyde
bulunmuş. İki IGRA testi arasındaki uyum ise
orta derecede bulunmuş. İki IGRA testi arasındaki kappa değeri 8 çalışmada değerlendirilmiş ve
0.28-0.71 arasında saptanmış. Bu sonuçlara göre
kappa değeri bir çalışmada düşük, 5 çalışmada
orta ve 2 çalışmada iyi düzeyde bulunmuş. İmmünosüpresif tedavi pozitif QTF (7 çalışmanın
havuzlanmış OR: 0.89, %95 GA 0.64-1.15) ve
T-SPOT (4 çalışmanın havuzlanmış OR: 0.89,
%95 GA 0.63-1.26) sonuçlarını etkilememiştir.
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Buna karşın, kortizon tedavisi T-SPOT pozitiflik
oranını belirgin (2 çalışmanın havuzlanmış OR:
0.45, %95 GA 0.23-0.89), QTF pozitiflik oranını
ise belirgine yakın düzeyde (3 çalışmanın havuzlanmış OR: 0.63 %95 GA 0.38-1.02) azaltmıştır.
Yazarlar bu sonuçlara göre, IGRA testleri arasında uyum eksikliğine bağlı latent tüberküloz
taramalarının sorunlar olduğunu ve kortizon tedavisinin IGRA pozitifliğine etkisinin göz önüne
alınması gerektiğini vurgulamışlardır. Güvenlilik izlemlerinin güncellemesinde
sertolozumab pegole (CZP) maruziyetten
sonra gebelik sonuçları sunulmuştur (2)
Bu çalışmada romatizmal hastalığı için CZP
kullanan hastalarda romatoid artrit (RA)’ya
odaklanarak yeni olguların ve son retrospektif
analizden bu yana devam eden gebeliklerin sonuçlarının güncellenmesi hedeflenmiş.
Bu çalışmada UCB Pharma global güvenlilik
veritabanı kullanılmış ve 28 Mart 2013’e kadar
ulaşan tüm veriler değerlendirilmiş. Klinik çalışmalar sürecinde ve post-marketing dönemde
gebe kalan tüm olgular çalışmaya alınmış. Gebelerde; canlı doğum, spontan düşük, maternal
veya paternal CZP maruziyetine bağlı tıbbı küretajlar değerlendirilmiş. Konjenital anomaliler,
neonatal ölümler ve maternal demografik özellikler de araştırılmış.
İki yüz seksen beşi maternal ve 24’ü paternal CZP maruziyeti olmak üzere toplam 309
gebe rapor edilmiş. Bunlardan 42’si RA, 124’ü
Crohn hastalığı ve 24’ü diğer endikasyonlar olmak üzere toplam 190 olgunun gebelik sonuçları elde edilmiş. RA’lı olguların 26’sı (%61.9)
normal sağlıklı doğum, 9’u (%21.4) spontan
düşük ve 7’si (%16.7) tıbbi küretaj olmuş. Dört
yeni doğanda 5 konjenital anomali saptanmış.
Bunlar; vezikouretral reflü, konjenital ölümcül
Hirschsprung hastalığı ve ayak anomalisi, aberrant sol subklavian arter ile birlikte sağ aort arkı
ve antenatal ultrason incelemesinde doğumdan
sonra normal olarak tanımlanan unilateral hidronefroz. Bunların hiçbiri CZP’ye bağlanmamış.
Bu çalışma, maternal CZP kullanımının gebelik sonuçlarını olumsuz etkilemediğini gösteren
daha önceki verileri desteklemektedir.
Romatoloji pratiğinde İNF ile tedavi edilen
hastalarda yan etki sıklığı araştırılmış (3)
Bu çalışmada romatoloji pratiğinde İNF’in klinik
güvenliği değerlendirilmiş. Bu nedenle romatolojik hastalarda hospitalizasyon, ayaktan tedavi
veya tedavide değişiklik gerektiren yan etkilerin
sıklığı değerlendirilmiş. Ayrıca yan etkiler için
risk faktörleri tespit edilmeye çalışılmıştır.
Aralık 2005 ile Ocak 2012 arasında İNF ile
tedavi edilen hastaları içeren retrospektif çalışma yapılmış. Bu süreçte 206 hastaya 2911 infüzyon uygulanmış. İki yüz yirmi dört infeksiyon
saptanmış ve buna göre ciddi infeksiyon oranı
5.3/100 hasta yılı olarak belirlenmiş. İlaveten, 22
deri reaksiyonu, 16 gastrointestinal, 7 nöropsikiyatrik ve 9 neoplastik olay saptanmış. Bu grup
yan etkiler için risk faktörü saptanmamış. On iki
kardiyovasküler olay saptanmış ve hipertansif
hastalarda daha sıklıkla ortaya çıktığı gözlenmiş
(p=0.005). Bunların yanı sıra 26 acil infüzyon
reaksiyonu saptanmış ve reaksiyonların İNF’ye
karşı antikor gelişenlerde (p<0.01), düşük doz
İNF alanlarda (p=0.01) ve allerji öyküsü olanlarda daha sık olduğu tespit edilmiş.
Yazarlar başlıca infeksiyon ve infüzyon reaksiyonları olmak üzere İNF alan hastalarda yan etkilerin sık olduğunu ve bu nedenle klinik izlemin
önemli olduğunu vurgulamışlardır.
Kırk dört hastanın retrospektif analizinde
hepatit B ve hepatit C infeksiyon öyküsü
olan inflamatuvar artritli hastalarda TNF-i
kullanımının güvenliği araştırılmış (4)
Bu çalışmada daha önceden HBV/HCV infeksiyon öyküsü olan RA ve psöryatik artritli (PsA)
hastalarda etanercept ve adalimumab kullanımı
ile elde edilen deneyim paylaşılmış.
Etanercept ve adalimumab başlanan 598 inflamatuvar artritli (344 RA ve 254 PsA) hastanın
medikal kayıtları retrospektif olarak değerlendirilmiş. Tüm hastalar HBsAg, anti-HBc, anti-HBs
ve anti-HCV yönünden değerlendirilmiş. HBV
ve HCV pozitif saptananlar 3 ay ara ile serum
transaminazları ve HBsAg ile monitorize edilmiş. HBV/HCV viral yük ise 6 ayda bir değerlendirilmiş. HBV pozitif hastalar inaktif HBsAg
taşıyıcılar veya gizli taşıyıcılar (anti-HBs ile
27
BioExPERT
birlikte veya tek başına HBcAb pozitifliği, tespit
edilemeyen HBV DNA ve HBsAg, normal transaminaz düzeyleri) olarak ikiye ayrılmış. Veriler
ortalama ± standart sapma olarak verilmiş ve istatistik Fisher’s exact test kullanılarak yapılmış.
Otuz iki RA (E/K 2/30, yaş 57.6±9.1 yıl, hastalık süresi 6.9±5.6 yıl, DAS28 5.9±1.1, TNF-i
süresi 27.1±23.7 ay, 22’sinde birlikte DMARD
kullanımı) ve 12 PsA’lı (E/K 8/4, yaş 63.4±7.9
yıl, hastalık süresi 15.3±10.4 yıl, DAS28
5.6±1.9, TNF-i süresi 25.3±23.9 ay, 8’inde birlikte DMARD kullanımı) hastada HBsAg ile
birlikte veya yalnız anti-HBc pozitifliği veya
anti-HCV pozitifliği saptanmış. RA’lı hastalarda
25 gizli HBV taşıyıcılığı (%7.3, 24 olguda birlikte anti-HBc ve anti-HBs pozitifliği, 1 olguda
tek başına anti-HBc pozitifliği), 1 inaktif HBV
taşıyıcılığı (%0.2), ve 6 anti-HCV pozitif hasta
(%1.7). PsA’lı hastalarda, 10 gizli HBV taşıyıcılığı (%3.9, hepsinde anti-HBc ve anti-HBs pozitif) ve 2 anti-HCV pozitif hasta (%0.7). RA’lı ve
PsA’lı hastalarda HBV/HCV infeksiyon sıklığı
açısından fark yokmuş. Takip sürecinde HBsAg
pozitifleşmesi tespit edilmemiş ve hiçbir hastada
HBV DNA/HCV RNA saptanmamış.
On bir hastada (7 RA ve 4 PsA) transaminazlarda artış gözlenmiş. Transaminazlarda artış
oranı açısından RA ve PsA’lı hastalar arasında
ve de adalimumab ve etanercept alanlar arasında
fark saptanmamış. Transaminazlarda artış birlikte DMARD, NSAİİ, İNH kullanımı ve alkol
alışkanlığı ile ilişkili bulunmuş.
Bu sonuçlara göre yazarlar TNF-i tedavi ile
inflamatuvar artritli 44 hastada HBV/HCV reaktivasyonu izlemediklerini, TNF-i tedavinin
önceden HBV veya HCV infeksiyonu olanlarda
güvenli olduğunu ancak birlikte hepatotoksik
ilaç alanlarda ve alkol bağımlılığı olanlarda yakın izlemin önemli olduğunu vurgulamışlardır.
Sistematik review’de İnfliksimab (İNF) alan
hastalarda karaciğer hasarı değerlendirilmiş (5)
Bu çalışmada İnfliksimab (İNF) ile tedavi edilen
hastalarda karaciğer harabiyetinin farklı paternleri saptanmaya ve tanımlanmaya çalışılmış.
Sistematik review MEDLINE ve Cochrane
veritabanları kullanılarak yapılmış. İnfliksimab
28
Cilt 4, Sayı 3
ile tedavi edilen hastalarda karaciğer hasarından
bahseden makaleler değerlendirmeye alınmış.
Seçilmiş makalelerin kaynakları ilave makaleler
saptamak için gözden geçirilmiş. Mümkün olduğunda, klinik çalışmaların sonuçları meta-analitik yaklaşımla havuzlanmış.
Literatür araştırması sonucu 3069 makale saptanmış, ancak bunlardan 60 tanesi (12 randomize
kontrollü çalışma, 7 klinik çalışmaların açık etiketli uzatma periyotları, 41 olgu veya olgu serisi
sunumları) yazarların kriterlerini karşıladığı için
çalışmaya alınmış. Randomize kontrollü çalışmalarda, ALT ve AST düzeyleri İNF ile tedavi edilen
hastalarda kontrollere göre istatistiki olarak anlamlı derecede artmış (ALT: RR 2.1 [1.36 – 3.37]
(p=0.001) ve RR 1.8 [0.92 – 3.62] (p=0.09)).
Transaminazlarda artış rapor edilen çalışmalarda,
ALT düzeyleri AST’ye göre daha sıklıkla artmış
olarak gözlenmiş. On dokuzu biyopsi ile gösterilmiş 26 non viral hepatit saptanmış. Bunların dağılımı 18 otoimmün hepatit (AIH), 5 aminotransferaz düzeylerinde artış, 1 otoimmünite olmaksızın
biyopsi ile gösterilmiş sitoliz, 1 akut toksik hepatit
ve 1 orta şiddette kolestazis şeklindeymiş. AIH’li
olgularda başlıca ANA, antidsDNA, ASMA antikorlarının pozitif olması, bu klinik tablolarda tip
I AIH gelişmesinin ön planda olduğu şeklinde
yorumlanmış. Bu olgularda İNF’nin kesilmesi
ve kortikosteroid tedavisi karaciğer patolojisini genellikle birkaç haftada düzeltmiş. Ancak
bir olguda karaciğer transplantasyonu yapılmak
zorunda kalınmış. HBV infeksiyonu ile birlikte
İNF tedavisi uygulanan yirmi bir olgu saptanmış.
Birlikte antiviral tedavi alan 9 olgunun hiçbirinde
HBV reaktivasyonu izlenmemiş. Beraberinde antiviral tedavi almayan 12 olgunun 11’inde HBV
reaktivasyonu izlenmiş. HBV reaktivasyonu saptanan iki olgu ölmüş ve bir olguya da karaciğer
transplantasyonu yapılmış. Bu nedenle, İNF alan
hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemede profilaktik tedavinin etkili olduğu sonucuna varılmış.
Bu sonuçlar, İNF ile tedavi edilen hastalarda karaciğer hasarının farklı paternlerde olduğu
(izole, AIH, kolestaz ve potensiyel fatal hepatit B
reaktivasyonuna bağlı aminotransferaz artışı), bu
nedenle aminotransferaz düzeylerinin izlenmesi
gerektiği, bunun yanı sıra HBV belirteçlerinin
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
de tedavi öncesi kontrol edilmesi ve infeksiyon
saptananlarda proflaktik tedavinin uygulanması
gerektiği şeklinde yorumlanmıştır.
Kronik inflamatuvar artritlerde biyolojik
tedavi sürecinde tekrarlayan infeksiyonlar
için risk analizi yapılmış (6)
Bu çalışmada kronik inflamatuvar artritli
(KİA) hastalarda biyolojik tedavi esnasında gözlenen farklı infeksiyonların sıklığı, zaman içinde
dağılımı ve rekürrensleri incelenmiş.
Çalışmaya 1999-2012 arasında, 615 biyolojik
tedavi (BT) uygulanan KİA’li 290 hasta alınmış.
BT sürecinde gelişen tüm yan etkiler kayıt altına alınmış ve en az on kez tekrarlayan infeksiyonlar analiz edilmiş. Yan etkinin sıklığı (IR)
1000 hasta yılında olarak hesaplanmış. Yan etkinin kullanım sürecindeki dağılımını ve kümelendiği periyotları değerlendirmek için BT’nin
başlangıcından sonra IR çok sayıda zaman intervallerinde de hesaplanmış. Yan etkilerin tekrarının analizi “right-censored Cox proportional
hazards regression modeline” dayanılarak yapılmış. “Failure times” BT’nin başlangıcı ile ilk
yan etki arası olarak tanımlanmış. Eğer rekürrens
ise iki yan etkinin arası olarak ifade edilmiş.
Analizi yapılmış 615 BT’de 680 infeksiyon
kaydedilmiş. Bunlardan 485’i solunum yolu
infeksiyonu (IR 305.32), 73’ü üriner sistem
infeksiyonu (IR 45.96), 67’si gastrointestinal
infeksiyon (IR 42.18) ve 55’i oral kavite infeksiyonu (IR 34.62). Solunum yolu infeksiyonlarının 1000 hasta yılına göre zaman içinde dağılımı
değerlendirildiğinde, ilk infeksiyonun BT’nin
ilk 48 haftası içinde olduğunu saptanmış. Tüm
infeksiyonlar göz önüne alındığında homojen
bir dağılım gözlenmiş. Cox modelde, daha önceki solunum yolu infeksiyonunun rekürrent
infeksiyon riski ile ilişkili olduğu gözlenmiş
(P=7.99e-03, HR=1.08 [%95 GA 1.02-1.14]). İlk
üriner sistem infeksiyonu daha az homojen bir
dağılım göstermiş, solunum yolu infeksiyonlarına benzer olarak ilk 48 haftada ortaya çıkma
riski daha yüksek saptanmış. Bu yan etkide rekürens olasılığı çok belirgin olduğu bulunmuştur
(P=1.67e-10; HR=1.96 [%95 GA 1.59-2.41]).
Gastrointestinal infeksiyonların dağılımı ilk 12
haftada pik yapmış ancak rekürens için risk artışı saptanmamıştır (P=6.81e-02; HR=1.55 [%95
GA 0.97-2.49]). Oral kavite infeksiyonları 12-24
ve 96-192 haftalarda olmak üzere iki pik yapmış
ve rekürrens için belirgin risk taşıdığı gözlenmiştir (P=5.21e-06; HR=2.12 [%95 GA 1.53-2.92]).
Yazarlar bu sonuçlara göre, ilk infeksiyon riskinin tedavinin başlangıcında yüksek olduğunu,
gastrointestinal dışında diğer infeksiyonların dağılımının homojen olduğunu vurgulamışlardır.
Faz-3 randomize, çift kör, aktif
karşılaştırmalı çalışmada stabil dozda
metotreksat alan aktif romatoid artritli
hastalarda BOW015’in (biobenzer İNF)
etkinliği ve güvenliği araştırılmış (7)
Bu çalışmada BOW015’in (İNF biobenzeri) etkinliği ve güvenliği faz-3, çift kör, aktif karşılaştırıcılı, klinik çalışmada orijinal İNF (oİNF) ile
karşılaştırılmış.
Stabil oral dozlarda (10-20 mg/hafta) MTX
alan, 2010 ACR/EULAR kriterlerine göre tanı
konulmuş aktif RA’lı 189 hasta 0, 2, 6 ve 14.
haftalarda i.v. 3 mg/kg BOW015 veya oINF alacak şekilde 2:1 randomize edilmiş. Başlangıçta
hastaların CRP değerlerinin ≥10 mg/dL olması
kriteri konulmuş. Latent tüberküloz PPD, Quantiferon-TB gold ve akciğer grafisi ile değerlendirilmiş. Birincil sonlanım noktası olarak 16. haftada
%23’lük eşitlik sınırıyla ACR 20 yanıtı alınmış.
BOW015’e yanıt verenler tedavilerine devam etmiş. oİNF’e yanıt verenler ise açık etiketli uzatma
döneminde BOW015’e geçmiş ve tüm hastalar 2
aylık periyotlarda 46 hafta tedavi almış. Etkinlik
ve güvenlilik her kontrolde, immünojenisite ise 0
ve 14. haftalarda değerlendirilmiş.
BOW015 ve oINF için 16. haftadaki ACR 20
yanıtları PP popülasyonunda sırasıyla %89.9 ve
86.4 (fark için %95 GA, %-6.9 - %13.7) ve ITT
popülasyonunda %85.0 ve %85.5 (fark için %95
GA, %-11.2 - %10.3) olarak saptanmış. ACR 20
kinetiği hem PP hem de ITT popülasyonunda tedavinin ilk 16 haftasında çalışmanın her iki kolunda da benzer saptanmış. Maksimum tedavi farkı
her iki grupta da 2. haftada olmak üzere PP popülasyonunda %3.4 ve ITT popülasyonunda %6.4
olarak saptanmış. Toplamda BOW015 ile tedavi
29
BioExPERT
edilen hastalarda %43.3 ve oİNF ile tedavi edilenlerde ise %50 oranında en az bir tedavi ile ilişkili
acil advers olay gelişmiş. Advers olay sıklığı açısından gruplar arasında fark saptanmamış. İnfeksiyon BOW015 grubunda %15.8 ve oİNF grubunda ise %9.7 olarak saptanmış (p=0.368). Anti-İNF
antikorlar 14. haftada BOW015 grubunda %22.1
ve oİNF grubunda ise %35.5 olarak saptanmış
(p=0.055). Tedaviye bakmaksızın tüm bireylerde
BOW015 ve oİNF-spesifik immunoassay’ler arasında yüksek oranda uyum varmış (κ=0.96).
Yazarlar bu çalışmayı plato fazı öncesi tedaviye yanıtın kinetiğini gösteren ve rapor eden ilk
biobenzer İNF çalışması olarak yorumlamışlar.
Erken dönemde ve 16. haftada birincil sonlanım
noktalarına yanıt verenlerin her iki grupta oranlarının karşılaştırılabilir olması terapötik eşitliliği
göstermektedir şeklinde değerlendirilmiş. Yüksek ACR 20 yanıtları da MTX naive RA çalışmaları ile uyumlu olduğu şeklinde açıklanmıştır.
Randomize, çiftkör, faz-3 eşitlik çalışmasında
romatoid artritli hastalarda MTX ile
kombine olarak etanercept biobenzeri,
HD203 ile Enbrel karşılaştırılmış (8)
Bu çalışmada RA’lı hastalarda MTX ile kombine olarak HD203 ile Enbrel’in etkinliklerinin
eşitliği ve güvenlilikleri değerlendirilmiş.
Aktif RA’lı hastalara (erkek veya kadın 20
yaşından büyük) 1:1 randomize olarak 48 hafta
boyunca MTX ile birlikte haftada iki kez 25 mg
subkutan HD203 veya Enbrel uygulanmış. Birincil sonlanım noktası 24. haftada ACR 20 yanıtı
veren hastaların oranlarıymış. İkincil sonlanım
noktaları ise; ACR 50, ACR 70, DAS28’deki değişimler, 24 ve 48. haftalarda EULAR yanıtları,
güvenlilik ve immünojenesite olarak belirlenmiş. Etkinlik ve güvenlilik; tarama sürecinde, 0,
2, 4, 8, 12,16, 20, 24 haftalarda değerlendirilmiş.
İmmünojenesite, etkinlik ve güvenlilik 36 ve 48.
haftalarda da değerlendirilmiş.
Toplam 249 hasta 147 HD203 ve 147 Enbrel
alacak şekilde randomize edilmiş. Yirmi dördüncü haftada ACR20 yanıtına ulaşan hastaların
oranı HD203 ve Enbrel grupları arasında farklı
değilmiş ve etkinlikteki eşitlik belirlenen sınırlar
içinde gösterilmiş. Yirmi dördüncü hafta ACR20
30
Cilt 4, Sayı 3
yanıt oranları; per protokol setine göre HD203
grubunda %83.5, Enbrel grubunda %81.4, fark,
%95 GA 2.12 (–7.65, 11.89), (p=0.670), tam analiz setine göre; HD203 grubunda %79.10, Enbrel grubunda %75.56, fark, %95 GA 3.55 (–6.45,
13.55) (p=0.487) olarak saptanmış. Kırk sekizinci
hafta ACR 20 yanıt oranları; per protokol setine
göre HD203 grubunda %86.27, Enbrel grubunda
ise %81.90, fark, %95 GA 4.37 (–5.57, 14.31)
(p=0.390) olarak belirlenmiş. Ayrıca 12 ve 48.
hafta ACR20 yanıtları arasında da fark yokmuş.
Benzer eğilim ACR50 ve ACR70 oranlarında da
gözlenmiş ancak 24 ve 48. haftalarda ACR50 yanıt oranları HD203 grubunda Enbrel grubuna göre
daha yüksek olarak saptanmış. Gruplar arasında
ACRn, DAS28’deki değişiklikler, 24 ve 48. hafta
EULAR yanıtları arasında fark saptanmamış.
Güvenlilik verilerinin değerlendirilmesinde
tedaviye bağlı advers olay oranları açısından
gruplar arasında fark yokmuş (HD203 %76.87
vs. Enbrel %78.08, p=0.8040). Ayrıca advers
ilaç reaksiyonu, ciddi advers olay, advers olaya
bağlı tedavinin kesilmesi yönlerinden de gruplar
arasında fark saptanmamış. Beklenmedik bir advers olay saptanmamış ve çok az sayıda hastada
anti-ilaç antikorları pozitif saptanmış.
Yazarlar bu sonuçları, çalışmanın HD203’ün
etkinliğinin Enbrel’e eşit olduğunu göstermek olan birincil sonlanım noktasına ulaştığı,
HD203’ün iyi tolere edildiği, güvenlilik profilinin de RA’lı Kore hasta popülasyonunda Enbrel
ile benzer olduğu şekilde yorumlamışlardır.
İnfliksimab ile tedavi edilen romatoid artritli
hastalarda immünojenisite ile lupus-like
otoimmünitenin ilişkisi araştırılmış (9)
Bu çalışmada İNF ile tedavi edilen hastalarda,
hasta özgeçmişi ve otoantikor yapımı gibi antiilaç antikor (AİA) yapımı için prediktör faktörler
ve AİA’ya bağlı yetersiz klinik yanıt için daha iyi
çözümler araştırılmış.
Bu araştırmada 2004-2013 yılları arasında İNF
ile tedavi edilen 57 Japon RA hastası retrospektif
olarak değerlendirilmiş. Hastaların %79’u kadın,
yaş ortalaması 55.2 yıl, hastalık süresi 7.2 yıl olarak hesaplanmış. Serum İNF düzeyleri ELISA,
İNF’ye karşı AİA’lar RIA ile ölçülmüş. ANA
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
semi-quantitative indirect fluorescence assay ve
anti-DNA RIA ile ölçülmüş. Ayrıca hem anti-ss
DNA hem de anti-dsDNA ELISA ile çalışılmış.
İNF uygulanmasından sonra 21 hastada
(%36.8) AİA gelişmiş ve bu grupta AİA (-) gruba
göre INF düzeyleri belirgin olarak düşük saptanmış (0.09±0.04 vs. 2.48±0.33 μg/mL, p<0.0001).
Gruplar arasında, yaş, cins, hastalık süresi, RA
evresi, DAS28 skorları, birlikte kullanılan oral
prednizolon ve MTX yönünden fark saptanmamış. Son kontrollerde, anti-DNA antikorları
(RIA) AİA (+) grupta daha sıklıkla saptanmış
(%57 vs %22, p=0.011). AİA (+) grupta AİA gelişmesi ile birlikte serum anti-dsDNA (1.53±0.43
to 26.5±19.7 IU/mL, p=0.003) ve anti-ssDNA
(13.6±1.09 to 34.8±12.2 AU/mL, p=0.038) antikor düzeyleri de daha yüksek saptanmış. Serum
AİA düzeyleri ile ANA (r=0.273, p=0.0002), anti-dsDNA (r=0.229, p=0.0014) ve anti-ssDNA
(r=0.155, p=0.0258) arasında pozitif korelasyon
varmış. AİA(+) hastalarda İNF kesme oranı daha
yüksek olmasına karşın (p=0.047), önceden i.v.
kortikosteroid uygulanması, bu grupta İNF’nin
sürdürülebilirliğini artırmıştır (p=0.0008).
Bu sonuçlar, İNF’ye karşı gelişen AİA’ların
lupus-like otoimmünite ve daha sonra ortaya çıkan yetersiz klinik yanıt ile ilişkili şeklinde yorumlanmıştır. Bu nedenle, İNF ile tedavi edilen
RA’lı hastalarda AİA gelişimi için prediktör faktör olarak, ANA ve anti-DNA’nın monitörizasyonu faydalı olabileceği ve i.v. kortikosteroidin
AİA ile ilişkili yetersiz yanıtın düzeltilmesinde
yararlı olabileceği vurgulanmıştır.
Romatoid artrit ve psöryatik artritli
hastalarda serum adalimumab düzeyleri
incelenmiş (10)
Bu çalışmada RA ve PsA’lı hastalarda adalimumab düzeyleri üzerine farklı DMARD’ların etkisi araştırılmış.
Hollanda’da yapılan bu gözlemsel kohort çalışmasına adalimumab ile tedavi edilen 272 RA ve
103 PsA’lı olmak üzere toplam 375 hasta katılmış.
Adalimumab düzeyleri 0, 4, 16 ve 28 haftalarda
ELISA ile saptanmış. Veriler genelleştirilmiş tahmin denklemi (generalised estimating equation)
kullanılarak analiz edilmiş. Adalimumabı erken
dönemde kesilenler ve doz artışı yapılan 29 hasta içinse last observation carried forward (eldeki
son değerin ileriye taşınması) metodu kullanılmış.
Bu çalışmada adalimumab ile tedavi edilen
4 grup hasta karşılaştırılmış: monoterapi grubu
(n=67), MTX ile kombinasyon grubu (n=224),
MTX dışındaki DMARD’ların (leflunomid, hidroksiklorokin, sülfasalazin) kombinasyon grubu
(n=26), MTX’ın diğer DMARD’lar ile kombinasyon grubu (n=58). Adalimumab düzeyleri
monoterapi grubuna göre DMARD kombinasyon gruplarında belirgin olarak yüksek bulunmuş (monoterapi vs diğer DMARD p=0.011,
monoterapi vs MTX p<0.001, monoterapi vs
MTX + diğer DMARD p<0.001). Kombinasyon
grupları arasında fark saptanmamış.
Bu çalışmada, adalimumab düzeyleri MTX
kombine (diğer DMARD’lar ile birlikte veya
tek başına) kullanıldığında en yüksek düzeyde,
adalimumab monoterapisinde ise en düşük saptanmış (Şekil 1).
Bu sonuçlar MTX ve diğer DMARD’ların
adalimumab düzeylerini korumada yararlı olacağını göstermektedir.
İNF ile tedavi edilen romatoid artrit
kohortunda erken İNF düzeylerinin takibinin
anti-ilaç antikorlarının gelişmesini predikte
edip etmeyeceği araştırılmış (11)
Bu çalışmada RA’lı hastalarda 6 ve 12. ayda AİA
ortaya çıkmasını tahmin etmek ve belirleyici sınır (cut-off) değerlerini tanımlamak için 2, 6, 14.
haftalarda serum INF düzeyleri analiz edilmiş.
Bu retrospektif gözlemsel çalışmaya İNF tedavisi alan 1987 ACR kriterlerini dolduran 83
RA hastası alınmış. Klinik aktivite DAS28 ile ölçülmüş. INF ve AİA düzeyleri başlangıçta ve her
infüzyondan önce sırasıyla capture ve bridging
ELISA ile ölçülmüş. Kırk dört hastanın 6 aylık,
42 hastanın ise 12 aylık AİA durumu mevcutmuş. İstatistik çalışmada, 6 ve 12. aylarda AİA
(+) ve AİA (-) hastaların arasında İNF düzeyleri
için sınır değerini elde etmek için alıcı işlem karakteristikleri (receiver-operator characteristics;
ROC) analizi kullanılmış.
Seksen üç hastanın 74’ü kadın, %74.7’de RF
ve %84.3’de ACPA pozitif saptanmış. Ortalama
31
BioExPERT
medyan adalimumab konsantrasyonu (mg/L)
8
Cilt 4, Sayı 3
medyan adalimumab konsantrasyonu (LOCF) ve DMARD kullanımı
7
6
5
4
3
2
1
0
0
MIX + diğer DMARD'lar n=58
4
süre (hafta)
MIX n=224
16
diğer DMARD'lar n=26
28
monoterapi n=67
Şekil 1
hastalık süresi 15.5±9.0 yıl ve biyolojik tedavi
süresi 5.4±3.5 yıl olarak bulunmuş. Başlangıçta tüm hastalar aktif durumdaymış (DAS28
5.5±1.4). Kırk dört hastanın 14’ünün (%31.8) 6.
ayda, 42 hastanın 12’sinin (%28.6) 12. ayda AİA
pozitif saptanmış. Altıncı ayda AİA pozitifliğini
belirlemek için ROC eğrisi altındaki alan (area
under the curve) 2. hafta için 0.79 (%95 GA
0.62-0.956, p=0.002), 6. hafta için 0.89 (%95
GA 0.77-1.00, p=0.001) ve 14. hafta için 0.97
(%95 GA 0.91-1.00, p=0.0001) olarak hesaplanmış. On ikinci ayda AİA gelişmesini belirlemek için ROC eğrisi altındaki alan 2. hafta için
0.773 (%95 GA 0.604-0.942, p=0.002), 6. hafta için 0.853 (%95 GA 0.725-0.982, p=0.001)
ve 14. hafta için 0.951 (%95 GA 0.877-1.000,
p=0.001) olarak hesaplanmış. Altıncı ve 12.
ayda AİA oluşmasını tahmin etmek için İNF’nin
sınır değerleri tabloda gösterilmiştir.
Bu sonuçlar, erken dönemde İNF düzeylerinin takibinin; tedavi sürecinde hangi hastalarda AİA gelişeceğini göstermede ve dolayısıyla
immünojenesite ile ilgili sekonder yetersizliğin
gelişme olasılığının yüksek olduğu hasta gru32
bun tespit edilmesinde değerli olabileceğini
göstermektedir.
İngiltere’de yapılan prospektif bir çalışmada
adalimumab ve etanercept ile romatoid
artritin uzun dönem tedavi etkinliği üzerine
immünojenisite ve ilaç düzeylerinin etkisi
araştırılmış (12)
Bu çalışmada AİA formasyonu ve serum ilaç düzeylerinin TNF-i başlanan hastaların gelecekteki
tedavi yanıtlarını tahmin etmede işe yarayıp yaramayacağı araştırılmış.
Çalışmaya “Biologics in RA Genetics and Genomics Study Syndicate prospective cohort”undan 331 hasta (n=160 adalimumab; n=171 etanercept) seçilmiş. Serum örnekleri tedaviye
başladıktan sonra 3, 6 ve 12. aylarda alınmış ve
ilaç uygulama zamanının öncesine denk getirilmemiş. AİA düzeyleri RIA, ilaç düzeyleri ELISA ile ölçülmüş. Her vizitte hastalık aktivitesi
DAS28 ile ölçülmüş. Uygun olduğunda, tanımlayıcı istatistik, çoklu lineer regresyon ve genelleştirilmiş tahmin denklemi (generalised estimating equation) kullanılmış.
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Tablo: Altıncı ve 12. ayda AİA oluşmasını tahmin etmek için İNF’nin sınır değerleri
Ölçüm zamanı
Sınır ng/ml
Sensitivite %
Spesifisite %
LR+
2 hafta*
26931
59
88
5.0
6 hafta*
9984
70
94
11.9
14 hafta*
392
93
94
15.9
2 hafta**
26931
57
86
4.0
6 hafta**
9984
68
90
7.2
12 hafta**
890
86
95
18.1
*: 6. Ay ** 12. Ay
Farmakolojik araştırma için 835 örnek (n=414
adalimumab; n=421 etanercept) uygun bulunmuş. Ortalama yaş: 56±13 yıl; %75 kadın; başlangıç DAS28 skoru: 5.9±0.8; median VKİ 27.5
(IQR 23.6-32.3). Olguların %56’sı MTX olmak
üzere toplamda %85’i DMARD almaktaymış.
On iki aylık süreçte adalimumab ile tedavi edilen
hastaların %24.8’de en az bir kez adalimumaba
karşı AİA saptanmış. Aynı süreçte etanercept
kullananlarda hiç AİA saptanmamış. Adalimumab-AİA (+) saptanması düşük adalimumab
ilaç düzeyleri ile ilişkili bulunmuş (p <0.0001;
RC-0.51; eğer adalimumab AİA titresi >100 AU
ise p=0.0041; RC-0.66). Üçüncü ayda, adalimumab-AİA formasyonu ve düşük ilaç düzeyleri 6
ve 12. aydaki düşük ΔDAS28 skorları için belirgin bir prediktör olarak saptanmış (p<0.0001,
RC -0.0048 %95 GA -0.0071 / -0.0025). On ikinci ayda, adalimumab-AİA gelişen hastalarda antikor gelişmeyenlere göre hastalık aktivitesinde
daha az iyileşme gözlenmiş (ortalama ΔDAS28
2.35; GA 1.67-3.03) vs (ortalama ΔDAS28 3.15;
GA 2.86-3.35; p=0.022). Adalimumab-AİA gelişmeyen hastalar daha yüksek oranda MTX
ile kombine tedavi almaktaymışlar (%61.4 vs.
%43.7 p=0.01). Düşük adalimumab ilaç düzeyleri diğer bileşenleri de göz önüne aldığımızda
tüm kontrol zamanlarında düşük ΔDAS28 için
en belirgin bağımsız prediktör olarak saptanmış
(p <0.0001, RC 0.12, GA: 0.06-0.18). On ikinci
ayda yüksek etanercept düzeyi olan hastalarda
(>15 μg/mL) sub-terapötik düzeyi olan hastalara
(<0.0035 μg/mL) göre daha yüksek oranda iyi
EULAR yanıtı gözlenmiş (p=0.01). Yüksek VKİ
düşük ilaç düzeyleri için en güçlü prediktör ola-
rak saptanmış (etanercept, p<0.0001, RC -5.97;
GA -8.75 / -3.19; adalimumab, p<0.0001, RC3.86; GA -5.72 / -2.00).
Bu sonuçlar, üçüncü ayda, adalimumab-AİA
formasyonu ve düşük ilaç düzeylerinin 6 ve 12.
aydaki kötü tedavi yanıtı için belirgin bir prediktör olduklarını, düşük adalimumab ilaç düzeylerinin ise tüm kontrol zamanlarında kötü tedavi
yanıtı için belirgin bağımsız prediktör olduğunu
göstermektedir.
Kaynaklar
1. Locci M, Erny F, Barchechat-Flaisler F, ve ark. Can we
really identify latent tuberculosis? Comparison of the
performance of tuberculin skin test and interferon gamma release assay before anti-TNF therapy: a systematic
review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
2. Clowse MEB, Wolf DC, Förger F ve ark. Pregnancy
outcomes after exposure to Certolizumab pegol: updated results from safety surveillance. Ann Rheum Dis
2014;73(Suppl2)
3. Daoued F, Angoulvant T, Mammou S ve ark. Frequency
of adverse events in patients treated with Infliximab in
rheumatology. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
4. Ballanti E, Conigliaro P, Chimenti MS ve ark. Use of
anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with
inflammatory arthritis and concurrent history of hepatitis
B or hepatitis C. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
5. Medina F, Mulleman D, Bacq Y ve ark. Liver injury in
patients receiving Infliximab: a systematic review. Ann
Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
6. Avila G, Alonso A, Pluma A ve ark. Risk analysis for
recurrent infections during biological therapy in chronic
inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
7. Kay J, Chopra A, Chandrashekara S ve ark. A phase 3,
randomized, double-blind, active comparator study of
the efficacy and safety of BOW015, a biosimilar Infliximab, in patients with active rheumatoid arthritis on stable
Methotrexate doses. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
8. Bae, SC, Kim JS, Choe JY on behalf of Hera Study
Investigators . A randomized, double-blind, phase 3
33
BioExPERT
equivalence trial comparing the Etanercept biosimilar,
HD203, with Enbrel®, in combination with methotrexate (MTX) in patients with rheumatoid arthritis (RA).
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
9. Ishikawa Y, Fujii T, Kondoh-Ishikawa S ve ark. Immunogenicity is associated with lupus-like autoimmunity
in rheumatoid arthritis patients treated with Infliximab.
10. Krieckaert C, Vogelzang E, Pouw M ve ark. Adalimumab serum concentrations in patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis taking concomitant DMARD
34
Cilt 4, Sayı 3
therapy. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
11. Chamaida PR, Pascual-Salcedo D, Bonilla M ve ark.
The early Infliximab levels monitoring can predict the
developement of anti-drug antibodies in a cohort of
rheumatoid arthritis patients treated with Infliximab.
12. Jani M, Chinoy H, Warren RB on behalf of BRAGGSS
consortium . Influence of immunogenicity and drug levels on the efficacy of long-term treatment of rheumatoid
arthritis with Adalimumab and Etanercept: a UK-based
prospective study. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Sedat Kiraz
EULAR 2014: Spondiloartrit ve Biyolojikler
Haziran 2014 tarihinde Paris’te yapılan EULAR Kongresinde Spondiloartrit (SpA)
ve Psöryatik artritle (PsA) ilgili ilgi çekici sonuçları olan sunumları sizinle paylaşmak
istedim. Toplam SpA ile ilgili 10, PsA ile ilgili 6 sunumu değerlendirmeye aldım.
İspanya’da non-radyografik
spondiloartropati tedavisinde adalimumab:
maliyet-etkinlik modeli (1)
Adalimumab (ADA), yakın zamanda Avrupa
İlaç Kurumu (EMA) tarafından radyografik bulgusu olmayan, fakat objektif CRP yüksekliği ve/
veya pozitif MR bulgusu olan, NSAİD tedavisine yeterli yanıt vermeyen veya bu tedaviyi tolere
edemeyen ağır aksiyal SpA’lı erişkinlerin tedavisinde onaylandı.
Bu çalışmanın amacı; İspanyol Sağlık Sistemi
perspektifinden, uluslararası tedavi kılavuzlarına
göre uygulanan klasik tedavi ve ADA tedavisinin maliyet – etkinliğinin karşılaştırılması olarak
belirtilmiş.
ADA ile klasik tedavi arasındaki QALY ve
maliyet farkları Markov modeli oluşturularak
değerlendirilmiş. Modelin ana çatısına göre tedaviye cevap vermeyenler veya tedavi cevabı
süreğen olamayanlarda tedavi durdurulmuş.
Model, ana olarak ABILITY çalışmasını (0-12.
haftalar kör, randomize olan, 12-68. haftalarda
açık erişim fazlı) ve destekleyici literatürü baz
almış. ABILITY çalışma verileri kullanılarak, 12
hafta içinde ASAS40 (ASAS kriterlerine göre
bazale göre >40 yaş ve üzeri düzelme olması)’na
göre cevap verenler ve vermeyenler olarak ikiye
ayrılmış. Hastaların BASDAI ve BASFI skorları tedaviye cevap verip vermeme ve tedaviye
devam edip etmeme durumlarına göre modellenmiş. ADA cevapsızlarda ve tedaviye devam
etmeyenlerde bazal BASDAI ve BASFI skorlarına göre beklenenden daha hızlı artış gözlenmiş.
Elde edilen sonuçlar ABILITY çalışmasında elde
edilen BASDAI/BASFI skoruna göre değerlen© 2014 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
dirilmiş. İlaçların fiyatı, taramalar, başlangıç ve
takip (örn: tüberküloz testleri) ve advers etkiler
çalışmaya dahil edilmiş. Aksial spondiloartropatiye bağlı maliyetler OASIS tabanına uygun olarak BASDAI skoruyla ilişkilendirilmiş. Kazanç
ve giderlere uygulanan indirim yıllık %3 olarak
belirlenmiş.
ADA kullanan hastalar klasik tedavi alan hastalara ek olarak net 12.196 Euro karşılığında ortalama 0.54 QALYs (10.34 vs 9.80) kazanmış.
ADA kullanımı daha yüksek ilaç (16.865 Euro),
başlangıç (439 Euro), ve izlem (972 Euro) maliyetine neden olurken daha düşük axSpA ilişkili maliyete (-6080 Euro, 128.187 vs. 134.267
Euro) neden olmuş. Bununla birlikte, ADA kullanımı 22.787 Euro/QALY oranında marjinal
maliyet-etkinlik oranı (ICER) ile sonuçlanmış.
ICER, tek değişkenli analizde BASDAI/ BASFI
ve axSpA ilişkili maliyetlerle yüksek duyarlılıkta
ilişkili bulunmuş. Senaryo analizinde, kabullenmelere bağlı olarak ICER değeri 17.878 Euro ile
53.924 Euro arasında değişmiş.
Sonuç olarak elde edilen verilere göre, uluslararası tedavi kılavuzlarına uygun olarak kullanıldığı zaman ADA kullanımı maliyet-etkin
bulunmuş.
Anti-tümör nekrozis faktör tedavisi aksiyal
spondiloartrit hastalarında sakroilyak
eklemdeki yapısal ilerlemeyi etkileyebilir (2)
Spondiloartropatilerde, sakroilyak eklem grafisi
tanı açısından değerlidir. Fakat tedavi yanıtını
değerlendirmede pek güvenilir değildir. Hastalık halen sakroilyak eklem tutulumu ile sınırlıyken hastalık modifiye edici ilaçların SpA’nın
35
BioExPERT
erken döneminde etkinliğini değerlendirecek
görüntüleme yöntemine ihtiyaç duyulmaktadır.
Sakroilyak eklemdeki yapısal lezyonları değerlendirmede MR-tabanlı skorlama sistemlerimin
geçerliliği sınırlıdır. SPARCC MRI SJI Skor
(SSS) yapısal lezyonları inceler ve bu skorlama
sistemi yapısal lezyonlarda tedaviyle meydana
gelen değişimleri değerlendirebilir.
Bu çalışma; SSS metodunun SpA hastalarında
sakroilyak eklemde tedaviye bağlı gelişen yapısal değişiklikleri ayırt etme kapasitesinin olup
olmadığını göstermek amacıyla planlanmış.
SSS metodu standardize edilmiş ve geçerliliği
kanıtlanmış anlamlarına uygun olarak yağ metaplazisi (FAT), erozyon (ER), backfill (BF) ve
ankiloz (AK) gelişimini değerlendiren bir yöntem. Geçiş kesitinden itibaren eklemin kartilaj
kısmından öne doğru 5 birbirini izleyen koronal
kesit kullanılarak skorlama yapılıyor. Geçiş kesiti; kartilaj kısımda bir miktar ligamentöz kısmın görünebilir olduğu ilk kesittir. Lezyonlar
eklem kadranlarında (FAT, ER) veya yarılarında
(BF, AK) var veya yok olarak skorlanır. Skorlama aralıkları: FAT (0-40), ER (0-40), BF (0-20),
ANK (0-20) olarak belirlenir. Kalibrasyonun
ardından, 2 farklı okuyucu, 147 hastanın bazal
ve 2 yıllık tedavi sonrası çekilen MR tetkiklerini
değerlendirmiş. 147 hastanın 69’u standart, 78’i
anti TNF tedavisi alıyormuş.
Anti-TNF kullanan hastalarda, standart tedaviye kıyasla SSS skorunda yağ metaplazisi için
anlamlı artış (p=0.017) ve erozyon için anlamlı azalma (p=0.017) saptanmış. TNF inhibitörü
(TNFi) kullanan hastalarda standart tedavi kullananlara göre anlamlı ölçüde artmış oranda yağ
metaplazisi bulunmuş (%38 vs %17.6, p=0.01).
Bununla birlikte standart tedavi kullananlarda
TNFi kullananlara göre anlamlı oranda yağ metaplazisinde azalma saptanmış (%32.3 vs %19).
Standart tedavi alanlarda anlamlı oranda yeni
erozyon oluşumu görülmüş (26.5 vs %13.9,
p=0.037). Çok değişkenli analize göre, bazal ve
tedavi sonrası SSS erozyon skoru, SSS erozyon
skoru değişimiyle bağımsız olarak ilişkili bulunmuş (β=1.75, p=0.003 ve β=0.40, p<0.0001).
ASDAS değişimi (β=-0.46, p=0.006), SPARCC
MRI SIJ inflamasyon skoru (β=-0.077, p=0.019)
36
Cilt 4, Sayı 3
ve bazal yağ metaplazisi SSS skoru (β=0.085,
p=0.034) bağımsız olarak yeni yağ metaplazisi
gelişimiyle ilişkiliymiş. Sonuçlar; Anti TNF tedavi SPARCC MRI SJI SSS metodu kullanılarak
tespit edilen sakroilyak eklemdeki yapısal değişiklikleri etkileyebilir, bunu özellikle erozyonu
azaltarak yapar şeklinde yorumlanmış.
Spondiloartritli hastalarda metotreksatın
TNFi’lerinin immünojenitesi üzerine olan
etkisi (3)
TNFi kullanan SpA hastalarında tespit edilebilen
anti-ilaç antikorları (AİA) sıklıkla ilaç etkinliğinin azalmasına neden olur. Romatoid artritli hastalarda metotreksatın (MTX) birlikte kullanımı
biyolojik ilaçların immünojenitesini düşürür.
Bu çalışmanın amacı, SpA hastalarında MTX
ve TNFi ilaçların birlikte kullanımının AİA gelişim insidansını düşürüp düşürmediği, düşürüyorsa bu etkinin MTX dozuna bağımlı olup olmadığını araştırmak olarak belirtilmiş.
Bu retrospektif gözlemsel çalışmaya infliksimab (INF) veya ADA ile tedavi edilmiş 162
SpA hastası [ankilozan spondilit (AS), PsA, inflamatuar barsak hastalığı (İBH) ilişkili SpA ve
farklılaşmamış SpA] dahil edilmiş. AİA varlığı
başlangıçta ve 3 yıl boyunca her ilaç dozu alışında ELISA yöntemiyle ölçülmüş. Hastalar MTX
15 mg/hafta’dan az ve çok alanlar olarak, bazal
MTX dozunun immünojenite üzerine etkisini
araştırmak için ikiye ayrılmış.
Yüz altmış iki hastanın 89’u (%54.9) erkekmiş. Hastaların 85’i (%52.5) İNF, 77’si (%47.5)
ADA tedavisi almış. Ortalama tedavi süreleri INF
için 13.38±8.19 yıl ve ADA için 12.71±10.46 yıl
olarak verilmiş. Kırk beş hasta haftalık MTX tedavisi almış; INF için 25/85 (%29.4), ADA için
20/77 (%26). Ortalama MTX dozu 15.9±4.76/
hafta olarak hesaplanmış. Yüz altmış iki hastanın
29’unda (%17.9) AİA gelişimi gözlenmiş. AİA
gelişimi INF tedavisi alanlarda ADA alanlara
göre anlamlı olarak daha yüksek saptanmış; INF
alanlarda 21/85 (%24.7), ADA alanlarda 8/77
(%10.4). AİA gelişimi MTX kullanan hastalarda
daha düşük sıklıkta saptanmış; MTX alanlarda
3/162 (%1.8), MTX almayanlarda 26/162 (%16)
(p=0.021). Bazal MTX dozu ile AİA gelişimi ara-
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
sında istatistiksel anlamlılık saptanmamış; İNF
ile birlikte MTX >15 mg/hafta kullananlarda
2/18 (%11.1), MTX <15 mg/hafta kullananlarda
1/9 (%11.1); ADA ile birlikte MTX >15 mg/hafta
kullananlarda 1/17 (%5.9), MTX <15 mg/hafta
kullananlarda 0/4 (%0.0).
İNF ve ADA ile tedavi edilen bu SpA kohortunda, MTX kullanımının AİA gelişimi üzerine
koruyucu etki oluşturduğu belirtilmiş. Bununla
birlikte, bazal MTX dozu bu etkiyi oluşturmada
belirleyici bir faktör olarak çıkmamış. Yazarlar
bu bilgiyi doğrulamak için gelecek çalışmalara
ihtiyaç duyulduğunu belirtmişler.
PLANETAS çalışmasına göre anti-ilaç
antikorların hastalık aktivitesi, iş göremezlik
ve mobilite endeksleri ile ilişkili olarak klinik
yanıta etkisi (4)
Son dönemde Avrupa İlaç Kurumu (EMA) CTP13 adında İNF biyobenzerini onayladı. Biyobenzerler sadece biyokimyasal ve farmakokinetik (PK) eşdeğer olarak değil, aynı zamanda
teröpatik etki, güvenilirlik ve immünojenite açısından da primer ilaca eşdeğerde olmalıdırlar.
PLANETAS çalışması AS hastalarında uygulanan, randomize, çift kör, paralel grup çalışması
olarak CT-P13 ile İNF tedavisini PK eşdeğerlik
açısında karşılaştıran bir çalışma.
Bu çalışmada amaç: CT-P13 ile İNF arasında
hastalık aktivitesi, iş göremezlik ve mobilite endekslerini karşılaştırmak ve çalışmada yer alan
hastalarda AİA’ların bu endekslere etkisini gözlemlemek olarak belirtilmiş.
PLANETAS çalışmasında, hastalık aktivitesi
ASAS20/40 ve BASDAI endeksleri kullanılarak, iş göremezlik durumu BASFI endeksi kullanılarak ve mobilite durumu BASMI endeksi
kullanılarak değerlendirilmiş. AİA düzeyi elektrokemoluminisan metodu kullanılarak ölçülmüş.
Tedavi grubundan bağımsız olarak AİA varlığı
ve klinik yanıt arasındaki ilişki değerlendirilmiş.
Toplam 250 AS hastası İNF veya CT-P13 ile
tedavi edilmiş. Üç endeksle de bazal değerlendirmeler yapılmış. Elli dördüncü haftada her
iki tedavi grubunda BASDAI skorunda anlamlı iyileşme gözlenmiş (CT-P13: 6.74’ten 3.78’e
ve INF: 6.57’den 3.70) ve bu iyileşme gruplar
arasında benzer bulunmuş. Ayrıca BASFI ve
BASMI skorlarında benzer iyileşmeler gözlenmiş: BASFI (CT-P13: 6.20’den 4.42’ye ve INF:
6.24’ten 3.46’ya) ve BASMI (CT-P13: 4.0’dan
2.8’e ve INF: 4.1’den 3.2’ye). Elli dördüncü haftada CT-P13 kullanan hastaların %44.3’ünde,
INF kullanan hastaların %46.3’ünde bazal BASDAI skorunun %50’si kadar iyileşme (BASDAI50) gözlenmiş ve BASDAI50 cevabı her
iki grupta benzer bulunmuş. Tüm endekslerde
54. hafta sonunda istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık saptanmamış. Elli dördüncü haftada ASAS20/40 cevabı AİA negatif hastalarda
(%72.7/%56.5), AİA pozitif hastalara göre daha
yüksek (%54.7/%37.7) gözlenmiş. AİA negatif grupta, AİA pozitif gruba göre BASDAI ve
BASFI skorlarında anlamlı olarak daha fazla
düzelme saptanmış (BASDAI: -3.13 vs -2.30 ve
BASFI: -2.97 vs -2.18). Fakat AİA ile BASMI
arasında net bir ilişki saptanamamış.
Sonuçlar; AS hastalarında CT-P13 ve INF
kullanımıyla hastalık aktivitesi, iş göremezlik ve
mobilite endekslerinde belirgin ve benzer iyileşmeler gözlemlenmiş. ASAS20/40, BASDAI ve
BASFI endeksleri AİA negatif alt gruplarda daha
iyi klinik yanıtı göstererek AİA durumu ile klinik yanıt arasındaki ilişki adına ipuçları sağlamış
olarak yorumlanmış.
Ankilozan spondilit ve non-radyografik
aksiyal spondiloartrit hastalarını içeren
aksiyal spondiloartrit hastalarında
sertolizumab’ın uzun dönem etkinlik ve
güvenilirliği: RAPID-AxSpA çalışmasının
96. hafta sonuçları (5)
RAPID-axSpA çalışmasının bir önceki raporu
AS ve non-radyografik (nr) aksiyal SpA (axSpA)
hastalarını içeren axSpA hastalarında sertolizumab’ın (CZP) 48. haftadaki güvenlilik ve etkinliğini ortaya koymuştur.
Bu çalışmada amaç: RAPID-axSpA çalışmasının axSpA hastalarında 96. hafta itibariyle
CZP’nin etkinlik ve güvenilirliğini araştırmak
olarak belirtilmiş.
RAPID-axSpA çalışması 24. haftaya kadar
çift kör ve plasebo (PBO) kontrollü, 48. haftaya
kadar doz-kör ve 204. haftaya kadar açık erişimli
37
BioExPERT
bir çalışmadır. Hastalar ASAS kriterlerini tamamen karşılayan ve aktif axSpA olan hastalardır.
Başlangıçta CZP grubuna randomize olanlar (0,
2, 4. haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben
200 mg/2 haftada bir veya 400 mg/4 haftada bir)
24. haftadan sonra da öngörülen dozları almaya
devam ettiler. Çift kör fazda PBO alan hastalar
yanıtsız iseler 16. haftada, diğer durumda 24 haftadan sonra CZP kollarından birine randomize
edildiler. Etkinlik değerlendirmesi için başlangıçta CZP koluna randomize edilen hastalar analize dahil edilmiş. Sonuçlar ASAS20/40 cevabı,
ASAS PR, ASDAS, ASDAS ID (inactive disease), ASDAS MI (major improvement), BASDAI,
BASFI ve BASMI-linear endekslerine göre değerlendirilmiş. Kullanılan veriler gözlemlenen
vakalardan ve imputasyondan oluşmaktadır. Güvenlilik değerlendirmesi için ise 96 hafta boyunca bir veya daha fazla doz CZP alan tüm hastalar
analize dâhil edilmiş.
Üç yüz yirmi beş hasta randomize edilmiş,
bunların 218 tanesi 0. haftadan itibaren CZP koluna randomize edilen hastalarmış. CZP koluna randomize edilen hastaların 203’ü (%93) 24.
haftayı, 191’i (%88) 48. haftayı, 174’ü (%80) 96.
haftayı tamamlamış. ASAS20/40 ve PR cevabını
gösteren hastaların oranı 24. haftadan 96. haftaya
kadar korunmuş. Tüm ASAS ve ASDAS yanıtları, BASDAI, BASFI ve BASMI-linear endekslerindeki düzelmeler 96. haftaya kadar korunmuş.
Benzer düzelmeler her iki tedavi rejiminde ve
hem AS hem de nr-axSpA hastalarında sağlanmış.
Ayrıca başlangıçta PBO grubunda olan, 16. ve 24.
haftada CZP grubuna randomize edilen hastalarda
hızlı klinik düzelmeler gözlemlenmiş. Güvenlilik
setinde (n=315) CZP toplam maruziyeti 486 hasta/yıl olarak bulunmuş. Advers olaylar (AE) 279
hastada (%88.6, 100 hasta-yıl başına düşen olay
hızı=360.3) ve ciddi AE (SAE) 41 (%13.0) hastada ortaya çıkmış. SAE 15 hastada (%4.8) ciddi
infeksiyonu, bunların içinde 1 vakada kanıtlanmış
tüberkülozu içeriyormuş; 96 haftalık sürede ölüm
veya malinite gelişimi gözlenmemiş.
Sonuçlar: RAPID-axSpA çalışmasında, 24.
haftada her iki doz rejiminde elde edilen klinik
etkinlik, çalışmanın doz-kör ve açık erişimli
evrelerinde 96. haftaya kadar sürdürülmüş. AS
38
Cilt 4, Sayı 3
ve nr-axSpa altgruplarında benzer düzelmeler
gözlemlenmiş. Güvenlilik profili bir önceki yayınlanan sonuçlarla aynı paralelde olarak tespit
edilmiş. Artan ilaç maruziyeti sonucunda yeni
gelişen güvenlilik problemi bulunmamış.
Etanercept ve adalimumab ile tedavi
edilen ankilozan spondilitli hastalarda ilaç
bırakılmasıyla ilişkili faktörler: toplum bazlı
kohort çalışma (6)
Klasik tedaviye yetersiz yanıtlı AS’li hastalarda TNFi’lerin Tayvan’da 1999’dan beri efektif
olarak kullanılmasına rağmen, bu hastalarda
anti-TNF ilaçların bırakılmasına neden olan faktörlerin bilinmemesi nedeniyle bu çalışma planlanmış. Etanercept (ETN) ve ADA alan AS’li
hastalarda ilaç bırakma nedenleri araştırılmış.
On altı yaşından sonra tanı alan 1401 AS hastası retrospektif toplum bazlı kohort çalışmayla
incelenmiş, 441 tanesi ETN; 960 tanesi ADA
almış. İlacın bırakılması 84 günden fazla kullanmamak olarak tanımlanmış. ADA veya ETN kullanımıyla ilişkili ilaç kesilmesi riskini test etmek
için; önceki medikasyon, hâlihazırdaki medikasyon, demografik bilgiler, komorbiditeler analiz
edilmiş. Ayrıca ETN alanlarla ADA kullananlar
karşılaştırılmış.
Sonuç olarak; ADA ile ETN kullananlar arasında ilaç bırakılması açısından fark bulunamamış. Tüm hastalarda leflunomid ve kortikosteroidlerin önceki kullanımı daha yüksek anti-TNF
bırakılmasıyla ilişkili bulunmuş. MTX ya da
NSAID kullananlarda daha düşük risk tespit edilmiş. Küçük grup analizlerinde de sürekli MTX
kullanımı ADA kullananlarda ilaç bırakılmasını
azaltmış ama ETN kullananlarda azaltmamış.
AS hastaları arasında ETN ve ADA bırakma
oranlarında fark bulunmamış. Sürekli MTX kullanımı ADA kullananlarda daha düşük ilaç bırakılmasıyla ilişkiliymiş; ama ETN kullananlarda
aynı ilişki görülmemiş.
Spondiloartritte sinoviyal mast hücrelerini
hedeflemek: bir tirozin kinaz inhibitörü olan
nilotinib (7)
Sinovitle ilgili immünopatolojik çalışmalar mast
hücrelerinin spondiloartritte potansiyel hedef ol-
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
duğunu gösterdi. Mast hücreleri, c-kit sinyalleri
inhibe edilerek hedeflenebilir. Nilotinib de bu
hedefe yönelik bir ajandır.
Bu çalışmanın amacı: Nilotinibin spondiloartrit tedavisindeki klinik etkilerini değerlendirmektir.
Periferal veya axSpA olan 28 hasta randomize
çift kör PBO kontrollü çalışmaya alınmış. Hastalar 12 hafta boyunca iki gruba ayrılarak bir gruba
PBO, diğer gruba nilotinib verilmiş. On iki hafta
sonrasında sinovyal doku biyopsileri, serum örnekleri alınmış. Klinik semptomlar değerlendirilmiş.
Periferal spondiloartritte (N=13) 12 hafta sonunda nilotinib ile sinoviyal inflamasyon belirgin
azalmış. Nilotinib grubunda PBO grubuna göre
c-kit’in mRNA ekspresyonu ve proinflamatuar
sitokinler (IL-6) azalmış. Sinoviyal inflamasyondaki düzelme CRP ve kalprotektin düzeylerindeki
düşmeye paralel bulunmuş. Hastaların hastalık
aktivite skorlarında nilotinib ile düzelme gözlenmiş. Ancak axSpA olan hastalarda ne serum inflamasyon markerlarında, ne de klinik parametrelerde nilotinib ile iyileşme olmamış. Nilotinibe bağlı
herhangi bir beklenmeyen yan etki görülmemiş.
SpA’da mast hücreleri sinoviyal inflamasyona
katkıda bulunur ve bu hücrelerde tirozin kinaz
inhibisyonunun axSpA’da değil ama periferal
SpA’da biyolojik ve klinik immünmodülatör etkiye sahip olduğu görülmüş ve periferal SpA’lı
hastalarda nilotinib kullanarak mast hücre hedeflenmesiyle ilgili daha çok çalışmaya ihtiyaç
olduğu belirtilmiş.
Spondiloartritte mikroskobik GİS
inflamasyonu anti-TNF tedavi başlanması
için prognostik faktördür (8)
Mikroskobik GIS inflamasyonu SpA’lı hastalarda sıktır; hastaların yaklaşık yarısında gastrointestinal semptomlar olmadan GIS inflamasyonu
olabilmektedir. İki tip inflamasyon görülür: a.
akut tip; enfeksiyoz enterokolite benzer. b. kronik tip; erken Crohn hastalığının özelliklerini
gösterir. Bununla birlikte SpA’lı hastalardaki
GIS inflamasyonu ile biyolojik ajan başlanması
arasındaki ilişkiyi araştıran çalışma literatürde
yoktur ve bu çalışma bunu araştırmak amacı ile
yapılmıştır.
Bu çalışmaya GIANT kohortuna kayıtlı
ASAS kriterlerine göre aksiyal ya da periferal
SpA tanısı olan hastalar alınmış.
En az 18 aydır takipli olan ve başlangıçta ileokolonoskopi yapılan 63 hasta çalışmaya
dahil edilmiş. Elli bir hasta axSpA (23 AS, 28
nr-axSpA), 12 hasta periferal SpA olarak sınıflandırılmış. Otuz bir hastada barsak histolojisi
normal bulunmuş. On sekiz aylık takip sırasında 27 (%42.9) hastaya NSAİİ cevapsızlığı,
BASDAI>4 ve yüksek CRP nedeniyle anti-TNF
başlanmış. Barsak histolojisi normal olan 31 hastadan 9’una anti-TNF ajan başlanmış. GIS inflamasyonu olan hastalarda daha yüksek oranda
anti-TNF (n:18/32) kullanılmış. Barsak patolojisine göre kronik inflamatuar grupta 21 hastadan 12’sine; akut inflamatuar grupta 11 hastanın
6’sına anti-TNF verilmiş. Yüksek CRP ve ASDAS skoru anti-TNF başlanmasıyla ilişkiliymiş.
Ancak, bu geri ödeme kuralları ile ilgili olabilir
denilmiş. Anti TNF alan hastalarda daha yüksek
SPARCC skorları mevcutmuş; ancak bu yükseklik istatistik olarak anlamlı değilmiş. BASDAI
ve BASMI skorları anti-TNF başlanması ile ilişkili bulunmamış. Periferal SpA, AS, nr-axSpA
arasında anlamlı farklılık yokmuş.
Mikroskobik GIS inflamasyonu olan spondiloartritli hastalarda CRP yüksekliği ya da yüksek
ASDAS skoru anti-TNF tedavi başlanmasıyla
ilişkili bulunmuş; ancak CRP yüksekliği ile GIS
inflamasyonu arasında anlamlı ilişki gözlenmemiş. Bu nedenle GIS inflamasyonu günlük pratik
için önemli bağımsız bir prognostik faktör olabilir ve SpA’da hastalık şiddetinin gelişmesinde
önemli bir role sahip olabilir, denilmiş.
Ankilozan Spondilitde ustekinumabın MRI
ile araştırılan aktif inflamasyonu azaltıcı
etkisinin gösterildiği 28 haftalık açık etiketli
çalışma (9)
Ustekinumab (UST) TOPAS çalışması ile AS’de
etkinliği gösterilmiş bir IL 12/13 monoklonal antikorudur. Bu çalışmanın amacı UST’nin sakroilyak ve omurgadaki MRI ile saptanabilen aktif
inflamasyon ve inflamasyon sonrası yapısal değişikliklere etkisini değerlendirmek olarak belirlenmiş. TOPAS çalışmasında aktif 20 AS’li has39
BioExPERT
tada UST 90 mg 0., 4., 16. haftalarda subkutan
kullanılmış. Tanıda modifiye New York kriterleri
ve aktif hastalık olarak da BASDAI >4 alınmış.
Sakroilyak ve lumbal omurga MRI incelemesi
için STIR ve T1 ağırlıklı kesitler tedavi öncesi ve
24. haftada yapılmış ve Berlin radyolojik skorlama sistemi ile çift kör olarak değerlendirilmiş.
On yedi hasta çalışmaya katılmış. Bunlardan
13’ü ASAS40 yanıtı olan, 4’ü de ASAS yanıtsız
hastalarmış. Yirmi hastadan 3’ü MRI sonuçları
tam olmadığı için çalışmaya alınmamış. Tedavi
sonrası aktif inflamasyonu gösteren osteitis skorları hem sakroilyak eklem hem de omurgada istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmış. ASAS40
yanıtı verenlerde bu azalma daha belirgin bulunmuş. Osteitis dışında erozyon, skleroz, ankiloz,
kemik proliferasyon ve yağlı lezyon skorları arasında başlangıç ve 24. haftalar arasında anlamlı
istatistiksel fark bulunamamış. Sonuç olarak yazarlar UST’nin başlangıca göre 24. haftada aktif
inflamatuvar olayı baskıladığını MRI ile göstermişler. Bu baskılama inflamasyonun şiddeti ile
orantılı bulunmuş.
Aksiyal spondiloartritte etanercept’in
nonsteroid-antiinflamatuar ilaçların
kullanımında azaltıcı etkisinin
değerlendirilmesi: çok merkezli, randomize,
çift kör, plasebo kontrollü SPARSE
çalışmasının sonuçları (10)
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)
aksiyal SpA’lı hastalarda farmakoterapide ilk
basamaktır; ama güvenlilik kaygıları nedeniyle
mümkün olan en kısa süre için ve etkili en düşük
dozda kullanılması tavsiye edilir. axSpA’lı hastalarda klinik pratikte biyolojik tedavi yanıtı sonrasında yaygın olarak NSAID kesilmesine rağmen,
bu konuda yapılmış prospektif kontrollü çalışma
yoktur.
SPARSE çalışması, ETN’nin axSpA’lı hastalardaki konvansiyonel klinik sonuçlar üzerinde ve
ASAS-NSAİİ skoru ölçülerek NSAİİ dozu azaltıcı etkisini ortaya koymak amacıyla yapılmış.
İlk 8 hafta, optimal NSAİİ alımına rağmen
aktif olan axSpa hastaları (ASAS kriterine göre
ve mini BASDAI ≥4) 8 hafta boyunca haftada
bir kez 50 mg veya PBO alacak şekilde rando40
Cilt 4, Sayı 3
mize edilmişler. Tüm hastalara çalışma süresince
NSAİİ alımını kesmek ya da artırmak konusunda
günlük tutması tavsiye edilmiş. Açık etiketli dönemde 8 hafta daha ETN 50 mg/hf kullanılmış.
ASAS-NSAİİ skoru ASAS tavsiyelerine göre
hesaplanmış. Birincil sonuç, ASAS-NSAİİ skorunun başlangıçtan 8. haftaya kadar olan değişimi alınmış.
Bazal 90 hasta alınmış. Hasta özellikleri, yaş
ortalaması 38.9±11.8 yıl; hastalık süresi, 5.7±8.1
yıl; %62’si erkek; %66’sında HLA-B27 pozitif;
ve %50’sinde MRI görüntülemede sakroiliitis
pozitif olarak raporlanmış. ASAS-NSAİİ skoru
ortalaması (ETN: 98.2±39.0 ve PBO: 93.0±23.4),
BASDAI (ETN: 6.0±1.7 ve PBO: 5.9±1.5), ve
BASFI (ETN: 5.2±2.1 ve PBO: 5.1±2.2) gruplar arasında benzermiş. Sekizinci haftada ETN
grubunda ASAS-NSAİİ skorunda -27.3 azalma
görülmüş (P=0.002) ve ETN grubunda PBO
grubuna göre daha fazla hasta BASDAI 50 ve
ASAS40 yanıtına ulaşmış. ASAS-NSAİİ skorunda azalma, ETN/ETN grubunda başlangıçtan
16 haftaya kadar ve PBO/ETN grubunda 8 ila 16
haftaları arasında gözlenmiş. ETN/ETN ve PBO/
ETN gruplarında yanıt oranlarında artışın çoğu
açık etiketli dönemde olmuştur.
Yorumda yazarlar; axSpA hasta popülasyonunda, ETN’nin konvansiyonel klinik sonuçlardaki belirgin iyileşme yanı sıra hastaların NSAİİ
kullanımını klinik olarak anlamlı ölçüde azalttığına dikkat çekmişler.
Psöryatik Artrit ile ilgili makaleler: 462
Psöryatik artrit hastasında farklı infliksimab
dozlarının tedavi devamı ve ilaçta sağ kalıma
etkisi: DANBİO ve ICEBIO ulusal kayıt
sistemlerinin sonuçları (11)
Uluslararası kılavuzlara göre PsA’lı hastalarda
INF’nin 8 haftada bir 5 mg/kg kullanılması tavsiye edilir. Düşük dozlarda kullanımı ile ilgili az
sayıda veri vardır.
Bu çalışmanın amacı; rutin romatolojik kullanımda anti-TNF-α naif PsA hastalarında INF
doz rejimlerini, doz artışlarını ve klinik sonuçlarını tanımlamak olarak belirtilmiş.
Bu çalışma DANBIO ve ICEBIO kayıt sistemine (registry) dayalı gözlemsel bir kohort ça-
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
lışmasıdır. Hastalar INF dozuna göre; ≤3 mg/kg,
3-5 mg/kg veya ≥5 mg/kg, her 8 haftada bir alanlar olarak ayrılmış. ACR20/50/70 ve EULARiyi yanıt skorları 6. ay sonunda, hastalık aktivitesi 12. ay sonunda değerlendirilmiş, Kaplan
Meier eğrileri ve regresyon analizleri yapılmış.
376 Danimarkalı, 86 İzlandalı toplam 462
hasta INF almış. Danimarkalılarda 110 hastada (%29) başlangıç dozu ≤3 mg/kg, 157’sinde
(%42) 3-5 mg/kg ve 38’inde (%10) ≥5 mg/kg
imiş; 71 hastanın dozu (%19) kayıtlı değilmiş.
İzlandalı hastalarda karşılık gelen değerler 64
hastada (%74) başlangıç dozu ≤3 mg/kg, 17 hastada (%27) 3-5 mg/kg, 0 hastada (%0) ≥5 mg/kg
ve 5 hastada (%6) kayıtlı değilmiş. Daha yüksek vücut ağırlığı olan hastalar kg başına daha
düşük dozlarda almış. Danimarkalı hastaların
aldığı doz bazalde İzlandalı hastalara göre daha
yüksekmiş [medyan 3.1 (3.0-3.8) ve medyan
2.3 (2.2-3.5) p değeri: <0.05] ve 12 hafta sonra
[medyan 3.3 (3.0-4.5) ve medyan 2.9 (2.1-2.9)
p değeri: <0.0001].
On iki ay sonunda, Danimarkalı %58 ve İzlandalı %66 hasta tedaviye devam ediyormuş.
Danimarkalı hastalarda İzlandalı hastalara göre
ilaçta sağkalım daha kısa bulunmuş. Ülkelere
göre sınıflandırılmış tek değişkenli analizlerde,
zamanla doz artışları, yanıt oranları, sağkalım
süresi ve 1 yıllık hastalık aktivitesi başlangıç dozundan bağımsız bulunmuş. İlaçta kalım süresinin beraberinde MTX almayan hastalarda daha
kısa olduğu görülmüş.
Klinik pratikte, INF tedavisi altındaki İzlanda
ve Danimarka’daki PsA hastalarının %70’inin
uluslararası kılavuzlarda önerilen 5 mg/kg/8 hafta altında doz aldığı görülmüş. İlaca düşük dozlarda başlama, ilaçta kalma süresini veya yanıtı
değiştirmemiş.
RAPID-PsA çalışması – daha önce anti-TNF
almış olanlar dahil PsA’lı hastalarda 48 hafta
boyunca sertolizumab pegol’ün etkinlik
ve güvenliliğini göstermiştir. Bu çalışma
RAPİD-PsA çalışmasının uzun dönem
sonuçları ile ilgili bir değerlendirmedir (12)
RAPID – PsA çift kör 24 haftalık plasebo kontrollü, 48 haftalık doz-kör ve 216 haftalık açık
etiketli bir çalışmadır. Çalışma hastaları en az bir
DMARD dirençli aktif PsA’lı hastalardır. Hastalar 0, 2., 4. haftalarda 400 mg yükleme dozunu
takiben 200 mg/2 hafta, 400 mg/4 hafta olacak
şekilde randomize edilmişler. Sonrasında her
grup kendi dozunda açık etiketli dönemde devam etmiş. Plasebo hastaları da 24 haftada CZP
yükleme dozunu takiben benzer dozlarda gruplara randomize edilmişler. Birincil klinik sonlanım
noktası olarak 12. haftadaki ACR 20 yanıtı alınmış. Diğer sonlanım noktaları olarak 96. haftada
ACR 20/50/70, PASI 75/90 yanıtı, HAQ-DI, ağrı
ve minimal hastalık aktivitesi alınmış. Öncesinde anti-TNF alıp almayan hastalardaki ACR yanıtlarına da ayrıca bakılmış.
Dört yüz dokuz hasta randomize edilmiş,
0. haftada 273 hasta CZP almış. Bunların 54’ü
(%19.8) daha önce anti-TNF tedavi almış ve
başlangıç özellikleri olarak anti-TNF alan /
almayanlar arasında fark yokmuş. Başlangıçta
CZP alan hastaların %91’i 24. haftayı, %87’si
48. haftayı, %80’i 96. haftayı tamamlamış.
ACR 20/50/70 ve minimal hastalık aktivitesi
yanıtı 24. haftadan 96. haftaya kadar devam etmiş. ACR yanıtı başlangıçta anti-TNF maruziyeti olan veya olmayanlarda benzer bulunmuş.
PBO’dan CZP’ye geçen hastalarda da benzer
iyileşme olmuş ve 96. haftaya kadar devam
etmiş. Başlangıçta %3 üzerinde deri tutulumu
olan hastalarda 96. haftada PASI 75 ve 90 yanıtı devam etmiş. Çalışma boyunca 606 hasta
yılı CZP maruziyeti hesaplanmış. Bu süre içerisinde advers olaylar 345 hastada (%87.8; olay
yüzdesi 100 hasta yılı başına 329.8) ve ciddi advers olay 67 (%17; olay yüzdesi 100 hasta yılı
başına 14.5) ortaya çıkmış. Ciddi advers olaylar
4 hastada malinite (%1; olay yüzdesi 100 hasta
yılı başına 0.7; maliniteler: 2 meme kanseri, 1
lenfoma ve 1 in situ serviks kanseri) ve 16 hastada ciddi infeksiyon (%4.1 ve olay yüzdesi 100
hasta yılı başına 3.3) gözlenmiş. Doksan altı
hafta boyunca 6 ölüm (%1.5; 2 kardiyak bozukluk, 1 ani ölüm, 1 infeksiyon, 1 meme kanseri,
1 lenfoma) gözlenmiş.
RAPID–PsA çalışmasında açık etiketli dönemde de CZP’nin klinik etkinliğinin devam ettiği bulunmuş. Anti –TNF alan ve almayanlarda
41
BioExPERT
her iki doz rejiminde etkinlik sürdürülebilmiş.
Güvenlilik profili önceki RAPID –PsA çalışmasının erken sonuçları ile benzer bulunmuş.
Oral bir fosfodiesteraz-4 inhibitörü olan
apremilast psöryatik artritli hastalarda uzun
dönemde (52 hafta) iyileşme sağlar: üç Faz
3, randomize kontrollü çalışmanın sonuçları
(13)
Apremilast (APR) oral fosfodiesteraz 4 inhibitörüdür ve hücre içi inflamatuar mediatörleri düzenler. PALACE 1, 2 ve 3 çalışmalarında
DMARD ve/veya biyolojik tedaviye rağmen
aktif PsA olan hastalarda plasebo ile APR’nin
etkinlik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır.
Bu çalışmada amaç; APR’nin PsA hastalık aktivitesi üzerine uzun dönem (52 hafta) boyunca
etkisini değerlendirmek olarak belirtilmiş.
Çalışmada hastalar; PBO, APR 20 BID ve
APR 30 mg BID şeklinde 3 gruba randomize
edilmiş. Eğer hastalar 16. haftada yeterli yanıt
vermemişlerse (şiş veya hassas eklem sayıları
başlangıca göre <% 20 azalma) daha önce plasebo grubundalarsa APR 20 mg’a; APR 20 mg
kullanıyorlarsa APR 30 mg’a değiştirilmişler;
24. haftada bütün PBO alan hastalar APR 20
mg/30 mg olarak randomize edilmişler. Elli iki
hafta boyunca veriler toplanmış. Hastalık aktivitesi DAS 28(CRP), modifiye PsARC yanıtı ve
iyi orta EULAR yanıtı ile değerlendirilmiş.
On altıncı haftada, APR ile tedavi edilen hastalarda PBO’ya göre anlamlı oranda daha fazla
ACR20 yanıtı elde edilmiş; bu yanıt 52 hafta boyunca da devam etmiş. PBO’ya göre 16. haftada
APR 20 ve 30 mg alanlarda hastalık aktivitesinde iyileşme görülmüş ve bu iyileşme 52 hafta boyunca da APR ile tedavi edilen hastalarda devam
etmiş. İlk 24 haftada, en yaygın advers olaylar
%12.2 ile diyare, %10.1 bulantı, %8 başağrısı
olarak rapor edilmiş. Elli iki hafta boyunca APR
alan hastaların güvenlilik profili PBO kontrollü
döneme benzer bulunmuş.
APR ile 52 hafta boyunca PsA hastalık aktivitesi üzerinde klinik açıdan anlamlı iyileşme
sağlanmış. APR 52 hafta boyunca genellikle iyi
tolere edilmiş ve kabul edilebilir güvenlilik profili olduğu gösterilmiş.
42
Cilt 4, Sayı 3
Ustekinumab aktif psöryatik artritli
hastalarda radyografik progresyonu inhibe
etmekte etkilidir: iki faz 3, randomize,
plasebo kontrollü çalışmanın entegre edilmiş
analizi (14)
Bu çalışmanın amacı IL-12/23 p40 inhibitörü
olan UST’nin 24 ve 52. hafta PSUMMIT 1 ve
2 çalışmaları ile aktif PsA’lı hastalarda yapısal
hasar progresyonunun inhibisyonu üzerindeki etkisini ortaya koymak olarak belirtilmiş.
DMARD ve/veya NSAİD tedavisi alan
(PSUMMIT 1, n: 615; PSUMMIT 2, n: 132)
veya daha önceden DMARD ve/veya NSAİD ve
önceki anti-TNF α tedavisine (PSUMMIT 2, n:
180) rağmen aktif PsA’lı erişkin hastalar (≥5 hassas, ≥5 şiş eklem, CRP ≥0.3 mg/dL) 0, 4 ve 12.
haftalarda UST 45 mg, 90 mg ve plasebo alacak
şekilde randomize edilmişler. On altıncı haftada
hassas ve şiş eklem sayısı <%5 az iyileşme olduğunda erken kaçış yapılmış (PBO→UST 45 mg;
UST 45 mg→90 mg; 90 mg→90 mg). Çalışma
hastalarının MTX hariç (yaklaşık %50) konkomitan DMARD kullanımına izin verilmemiş. El
ve ayak grafileri 0, 24 ve 52. haftalarda çekilmiş.
Erozyonlar ve eklem aralığı daralması, PsA’nın
modifiye van der Heijde-Sharp (vdH-S) yöntemi
(0-528 arasında değişen toplam puan) kullanılarak kör ve bağımsız bir şekilde değerlendirilmiş;
24. haftada toplam vdH-S puanların başlangıca
göre değişim önemli ikincil son nokta alınmış.
VdH-S puanı, hassas ve şiş eklem sayıları
ve CRP değerleri gibi temel hastalık özellikleri
PSUMMIT 1 ve 2 arasında benzer bulunmuş.
Analizlerde 45 ve 90 mg UST ile tedavi edilen
hastaların plaseboya göre 24. haftada total vdH-S
skorunda anlamlı azalma gözlenmiş ve bu azalma
52. haftaya kadar devam etmiş. Plasebo başlanıp
16 veya 24. haftadan UST’ye geçenlerde de 52.
haftaya kadar radyografik progresyonun inhibisyonunun yavaşladığı PSUMMIT 1’de gözlenmiş.
PSUMMIT 2 de ise bu doğrulanamamış ve bu
durum plasebo ile tedavi edilen hastalarda (%23)
radyografik verilerin eksik olmasına bağlanmış.
Bu çalışma sonuçlarını yazarlar entegre verilere dayanarak, UST 24. haftada radyografik
progresyonu inhibe etmektedir, şeklinde yorumlamışlar.
BioExPERT
Cilt 4, Sayı 3
Psöryatik artrit için anti-TNF tedavisi
üzerinde metotreksatın etkisi: adalimumab
ile geniş prospektif gözlemsel çalışmanın
derin bir analizi (15)
Aktif PsA’da TNFi’lerinin etkinliği randomize
kontrollü çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bilindiği
gibi Anti-TNF alan romatoid artrit hastalarında
MTX’in kullanılması klinik cevabı iyileştiriyor;
ancak PsA’da MTX’in rolü açık değildir. PsA’da
hastalığın farklı tutulumları, örneğin periferik
eklem, aksiyal tutulum ko-medikasyon seçeneğini etkileyebilir ve tedavi cevabını değiştirebilir.
PsA’da anti-TNF tedavi alanlarda MTX’in farklı
tutulumlarda cevabını değerlendirmek önemli ve
gereklidir.
ADA ile tedavi edilen 1455 aktif PsA hastası
alınmış. Hastalar periferal artrit, entezit ve daktilit ve kas iskelet bulgularına göre sınıflandırılmış. MTX verilmeden önce hastaların ADA’ya
olan cevapları ve güvenliği incelenmiş. Bunun
yanında demografik özellikler, 3, 6, 12 ve 24.
aylarda hastalık aktivitesi değerlendirilmesi (eklem tutulumu sayısı, eklem hassasiyeti,
DAS28 skoru) hesaplanmış. Tedaviye devamlılık ve tedaviyi bırakma nedenleri dokümante
edilmiş. Ek olarak kombinasyon tedavisinden
sonra MTX’i bırakanlar ve ADA tedavisine
MTX eklenenler analiz edilmiş. MTX etkisini
belirlemek için Stepwise (adımsal) regresyon
analizi kullanılmış.
Yirmi dört ay sonunda periferal tutulumu
olanlarda ve aksiyal tutulumu olanlarda DAS28
skorunun MTX kullanımından bağımsız olduğu
görülmüş. Tedaviye devamlılık 2 grupta benzer
bulunmuş. Tedaviyi bitirme nedenleri tedaviye
cevapsızlık ve yan etkiler nedeniyleymiş. Dahası MTX ile kombinasyon tedavisi alanlarda
MTX çıkarıldığında veya ADA alanlarda MTX
eklendiğinde tedavi cevaplarında anlamlı bir
farklılık görülmemiş. Bu analizde MTX’in hasta sonuçlarını etkilediği hiçbir parametre bulunamamış.
Aksiyal ve periferik PsA’da ADA’ya MTX
eklendiğinde etkinlikte güvenlilikte ve tedavi
devamlılığında fark bulunamamış. Yazarlar sonuçların doğrulanması için randomize kontrollü
çalışmaların gerekliliğine işaret etmişler.
Psöryatik artrit vakalarında, yeni kompozit
hastalık aktivitesi skorlarına göre ölçülen
tedavi yanıtı iyi olan hastalarda radyografik
ilerleme daha yavaş oluyor: golimumab ile
yapılan deneysel çalışma verileri (16)
Bu çalışmanın amacı tedavi cevap derecesine göre
radyografik sonuçları 2 yeni PsA kompozit hastalık aktivite skorlamasını kullanarak karşılaştırmaktır. Bu iki yeni skorlama sistemi; PsA Hastalık
Aktivite Skoru (PASDAS) ve GRAPPA Kompozit Çalışması (GRACE)’dır. Karşılaştırmak için
DAS28 skorlaması seçilmiştir. Veriler GO-REVEAL veri setinden alınmıştır. Bu veri seti büyük
(n=324), randomize, çift-kör, aktif PsA hastalarında iki doz golimumab tedavisinin güvenilirlik ve
etkinliğini araştıran bir çalışmaya aittir.
GO-REVEAL veri seti GRACE endeksini
hesaplamak için gerekli olan tüm değişkenleri
içermediğinden, PsA yaşam kalitesi ölçümlerini
(PsAQoL) elde etmek için imputasyon uygulanmış. Yirmi dördüncü haftadaki cevap kriterleri,
tedavi grubundan bağımsız olarak tüm veri setine uygulanmış. Bazal ve 24. haftadaki radyografik skorlar değerlendirilmiş.
Tedavi yanıtı kötü olan hastalarda radyografik
ilerleme fazla olurken, yanıtı iyi olanlarda radyografik ilerleme daha yavaş olmuş. Ortalama yanıt
verenler için radyografik skorlar ortalama düzeyde bulunmuş. Varyans analizi tüm skorlamalar
için anlamlı bulunmuş, fakat bu anlamlılık PASDAS skorlama sistemi için daha kuvvetliymiş.
Radyografik ilerlemesi hiç olmayan hastalar için
ayrıca veriler oluşturulmuş ve bu veriler Ki-kare
testi kullanılarak genel sonuçlarla karşılaştırılmış:
PASDAS, iyi yanıt veren grubun %82’sinde radyografik ilerleme gözlenmemiş X2= 8.5; GRACE
%80 X2=6.6; DAS28 %76 X2=4.6.
Yorum; hastalık spesifik kompozit ölçütlere göre düzenlenen cevap kriterleri radyografik
ilerleme açısından grupları daha iyi ayırmaya
yardımcı olur ve böylelikle bu kriterler deneysel
tedavilerde ve klinik çalışmalarda kullanışlı birer
hedef olabilirler, şeklinde yapılmış.
Kaynaklar
1. Ji X, Joshi A, Vidal Pérez-Campoamor S, Sanchez Hernandez R , Botteman M, Bao Y. A cost-effectiveness
model of Adalimumab (ADA) in non- radiographic axi-
43
BioExPERT
al spondyloarthritis in Spain. Ann Rheum Dis 2014;73:
Suppl2 122-123.
2. Maksymowych WP, Pedersen SJ, Wichuk S, Chiowchanwisawakit P, Lambert RG. Anti-tumor necrosis factor therapy may influence structural progression in the
sacroiliac joints of patients with axial spondyloarthritis.
Ann Rheum Dis 2014;73: Suppl 2 121-122.
3. Villalba Yllan A, Plasencia C, Pascual-Salcedo D, Peiteado D, Nuño L, Bonilla G, del Moral R, Balsa A, Martin
Mola E. Effect of Methotrexate on the immnunogenicity of TNF inhibitors in spondyloartrhitis patients. Ann
Rheum Dis 2014;73: Suppl 2 711-712.
4. Park W, Yoo DH, Szántó S, Berghea F, Brzosko M,
Wiland P, Smiyan S, Araiza-Casillas R, Díaz-González
F, Suh JH. Clinical response of disease activity, disability and mobility indices in relation to anti-drug antibody
in the planetas. Ann Rheum Dis 2014;73: Suppl 2 121.
5. Sieper J, Rudwaleit M, van der Heijde D, Maksymowych W, Dougados M, Mease PJ, Braun J, Deodhar
A, Hoepken B,. Nurminen T, Landewé R. Long-term
safety and efficacy of Certolizumab pegol in patients
with axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis: 96week outcomes of the RAPID-axSpA trial. Ann Rheum
Dis 2014;73:Suppl 2 719-720.
6. Poddubnyy D, Hermann KG, Callhoff J, Listing J,
Sieper J. Ustekinumab effectively reduces active inflammation as detected by magnetic resonance imaging
in patients with active ankylosing spondylitis: results of
a 28-week, prospective, open-label, proof-of-concept
study (TOPAS). Ann Rheum Dis 2014;73: Suppl 2 120.
7. Paramarta JE, Turina MC, Noordenbos T, Heijda T, Blijdorp IC, Yeremenko N, Baeten D. Targeting synovial
mast cells in spondyloarthritis: a proof- of-concept study
with Nilotinib a tyrosine kinase inhibitor. Ann Rheum
Dis 2014;73:Suppl 2 120-121.
8. Chen H. Factors associated with drug discontinuation in
anti- TNF-naïve ankylosing spondylitis patients treated
with Etanercept and Adalimumab: a nationwide population- based cohort study. Ann Rheum Dis 2014;73:Suppl
2 121.
9. Cypers H, Varkas G, Praet L, Van den Bosch F. Van den,
Elewaut D. Microscopic gut inflammation in SpA is a
prognostic factor for initiation of anti-TNF therapy in
daily practice. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2) 121122.
10. Dougados M, Wood E, Combe B, Miceli-Richard C,
Berenbaum F, Koppiker N, Dubanchet, A, Logeart I.
44
Cilt 4, Sayı 3
Evaluation of the nonsteroidal anti-inflammatory drugsparing effect of Etanercept in axial spondyloarthritis:
results of the multicenter randomized, double-blind,
placebo-controlled SPARSE trial. Ann Rheum Dis
2014;73:Suppl 2 722-723.
11. Glintborg B, Gudbjornsson B, Krogh NS, Omerovic E,
Manilo N, Holland-Fischer M, Lindegaard H, Loft AG,
Nordin H, Johnsen L, Oeftiger SF, Hansen A, Rasmussen
C, Grondal G, Geirsson AJ, Hetland ML. Impact of different Infliximab dose regimens on treatment response
and drug survival in 462 patients with PsA. Results from
the nationwide registries DANBIO and ICEBIO. Ann
Rheum Dis 2014;73:Suppl 2 89.
12. Mease PJ, Fleischmann R, Wollenhaupt J, Deodhar
A, Gladman D, Hoepken B, Peterson L, van der Heijde D. Long-term safety and efficacy of Certolizumab
pegol in patients with psoriatic arthritis with and without prior anti-tumor necrosis factor exposure: 96-week
outcomes from the RAPID-PsA trial. Ann Rheum Dis
2014;73:Suppl 2 90.
13. Kavanaugh A, Cutolo M, Mease P, Gladman D, Adebajo
A, Gomez-Reino J, Wollenhaupt J, Schett G, Lespessailles E, Hu C, Stevens R, Edwards C, Birbara C. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, is associated
with long-term (52-week) improvement in measures of
disease activity in patients with psoriatic arthritis: results from 3 phase 3, randomized, controlled trials. Ann
Rheum Dis 2014;73:Suppl 2 90-91.
14. McInnes I, Ritchlin C, Rahman P, Puig L, Gottlieb A,
Song M, Randazzo B, Li S, Wang Y, Mendelsohn AM,
Kavanaugh A. on behalf of the PSUMMIT&2 study
groups. Ustekinumab is effective in inhibiting radiographic progression in patients with active psoriatic
arthritis: integrated data analysis of two phase 3, randomized, placebo-controlled studies. Ann Rheum Dis
2014;73:Suppl 2 91.
15. Köhm M, Behrens F, Arndt U, Wittig B, Greger G,
Thaci E, Scharbatke D, Tony HP, Burkhardt H. Impact
of Methotrexate on anti-TNF treatment in psoriatic arthritis? An in-depth analysis of a large prospective observational study with Adalimumab. Ann Rheum Dis
2014;73:Suppl 2 723.
16. Helliwell PS, Kavanaugh A. Radiographic progression is less in patients achieving a good response to
treatment as measured by new composite indices of
disease activity in psoriatic arthritis: data from an interventional study with golimumab. Ann Rheum Dis
2014;73:Suppl 2 108.
Bu yıl EULAR’da 4041 abstrakt sunuldu. Bu bildiriler arasından seçilen
romatoid artrit tedavisinde TNF inhibitörleri ile ilgili çalışmalar
Dr. Süleyman Serdar Koca tarafından, TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler
ve Tirozin Kinaz İnhibitörleri ile ilgili çalışmalar Dr. Ömer Nuri Pamuk
tarafından, Tümör Nekrozis Faktör Alfa İnhibitörleri ve Güvenlilik,
İmmünojenesite ve Biyobenzerler ile ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay
tarafından, spondiloartritlerde biyolojik ilaçlar ile ilgili çalışmalar
Dr. Sedat Kiraz tarafından sizler için gözden geçirildi.
“
“

BioExPERT - Romatoloji Derneği

Transkript

Benzer belgeler

Smolen JS ve ark. Lancet 2014

MTX - Romatolojide Son II Yıl

Hastalık Modifiye Edici Anti

Aort Diseksiyonu

Bio ExPERT

antihiperlipidemik ilaçların ödenme koşulları fibratlar için

KISA ÜRÜN BİLGİSİ XALFU XL 10 mg uzatılmış salımlı

Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu