docSelçuk Güven
download 
Şikayet Transkript
Selçuk Güven
Erektil Disfonksiyonun PDE-5 İnhibitörleri ile Tedavisinde Yenilikler Dr.Selçuk Güven Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı PDE-5 İnhibitörleri • ED tedavisinde 1. seçenek KVH • ED HL • DM, HT, KVH, Depresyon, MS, Spinal Kord Hasarı, KBY, Renal Transplantasyon, KC bozuklukları… Sigara ED Depresyon DM Obezite PDE-5 İnhibitörleri • ED tedavisinde 1. seçenek • ED • DM, HT, KVH, Depresyon, MS, Spinal Kord Hasarı, KBY, Renal Transplantasyon, KC bozuklukları… Tedavisi Zor Hastalar • Şiddetli Nörolojik Hasarı • Radikal Prostatektomi Sonrası ED • DM • Şiddetli Vasküler Hastalıkları • NOS • NO • cGMP • PDE-5 inh etkisi Tedavisi Zor Hastalar Radikal Prostatektomi Sonrası ED • • • • • • Sinir traction/percussion Termal hasar Vasküler yaralanma Sinir iskemisi Lokal İnflamatuar etkiler Nöropraksi Penil hipoksi • PGE1 cAMP TGF-b ET-1 Kollajen akümülasyonu • Proapoptotik Proapoptotikfaktörler faktörler Apopitozis • Profibrotik faktörler • Gündüz / gece ereksiyon kaybı Fibrozis Tedavisi Zor Hastalar Radikal Prostatektomi Sonrası ED • • • • • • Sinir traction/percussion Termal hasar Vasküler yaralanma Sinir iskemisi Lokal İnflamatuar etkiler Nöropraksi iNOS cGMP Penil hipoksi • PGE1 cAMP TGF-b ET-1 Kollajen akümülasyonu • Proapoptotik Proapoptotikfaktörler faktörler Apopitozis • Profibrotik faktörler • Gündüz / gece ereksiyon kaybı Fibrozis Tedavisi Zor Hastalar Radikal Prostatektomi Sonrası ED • • • • • • Sinir traction/percussion Termal hasar Vasküler yaralanma Sinir iskemisi Lokal İnflamatuar etkiler Nöropraksi iNOS cGMP PDE-5 İnh Penil hipoksi • PGE1 cAMP TGF-b ET-1 Kollajen akümülasyonu • Proapoptotik Proapoptotikfaktörler faktörler Apopitozis • Profibrotik faktörler • Gündüz / gece ereksiyon kaybı Fibrozis Tedavisi Zor Hastalar Radikal Prostatektomi Sonrası ED Strüktürel değişiklik operasyon sonrası süre uzadıkça artıyor • Kollajen akümülasyonu • Proapoptotik Proapoptotikfaktörler faktörler Apopitozis • Profibrotik faktörler • Gündüz / gece ereksiyon kaybı Fibrozis • Arteriyel yetmezlik • RP sonrası %59 • Postoperatif süreden bağımsız • Lateral, apikal aksesuar pudental arter Sildenafil Deneysel • • • • Düz kas kollajen oranı artar veya normalleşir Düz kas replikasyonu artar Apoptotik indeksi azalır Endotelyal bütünlüğü korur • platelet endothelial cell adhesion molecule-1, eNOS ekspresyonu ile • Antioksidan enzim (GPX) düzeyi artar • Nitrotyrosine (oksidatif stres göstergesi) azalır Kovanecz I, Int J Impot Res 2008 Lagoda G, J Sex Med 2007 Giuliano F, J Sex Med 2008 Ferrini MG, Biol Reprod 2007 Tadalafil Deneysel • • • • • Düz kas kollajen oranı artar veya normalleşir Düz kas replikasyonu artar Apoptotik indeksi azalır Endotelin B ekspresyonunu normalleşir Ekstraselluler sinyalle düzenelenen kinaz fosforilasyonu artar • Nörektomi ile indüklenen nNOS ve eNOS kaybını dengeleyemez Kovanecz I. BJU Int 2008 Vignozzi L. J Sex Med 2006 Lysiak JJ. J Urol 2008 Vardenafil Deneysel • • iNOS artar Hücresel nükleer antijen ekspresyonu artar – Düz kas replikasyonu • • Düz kas/kollajen normalleşir Apoptotik indeks etkilenmez Wang R. J Sex Med 2007 Deneysel Çalışmalar • Kavernoz sinir rezeksiyonu, prostat ve seminal veziküllere dokunulmamış • Prostat ve seminal veziküllerin çıkarılmasının sonuca etkisi? • Hayvan modelinde PDE5-İnh düz kas apoptozisini ve fibrozise bağlı ED’yi engelliyor • Ancak bu bulgular henüz insanlarda gösterilemedi Sildenafil Klinik-Fizyopatolojik • Sildenafil 50 mg – 100 mg günaşırı 6 ay • Kavernosal biyopsi - düz kas içeriği • 50 mg - 51.5% vs 52.7% • 100 mg - 42.8% vs 56.9%, p < 0.05 Schwartz EJ. J Urol 2004 • Sildenafil 50 mg – 3/hft 2 ay – Konnektif doku ve elastik doku oranında değişiklik yok Iacono F, Urol Int 2008 Sildenafil • • • • • • Post- BNSRP Prospektif, iki merkezli, randominize,cift kör, plasebo kontrollü 76 patients Sildenafil 50 mg, sildenafil 100 mg, veya plasebo Postop 4. hft, Günlük, 36 hft 4% plasebo (n = 1 of 25) , 27% sildenafil grup (n = 14 of 51) p = 0.0156 Padma-Nathan H, Int J Impot Res 2008 • • • • Subanaliz, 54 hst Doza bağlı iyileşme NPTR (Rigiscan), Penil rehabilitasyonu değerlendiren Sorgulama formuna dayanmayan McCullough AR, J Sex Med 2008 Vardenafil • Prospektif, randominize, çift kör, cok merkezli, paralel-grup – 87 merkez, Avrupa, Kanada, Güney Afrika, ABD • • • on-demand vardenafil, günlük vardenafil, plasebo Post-BNSRP, 628 hst IIEF skoru ≥22 • • 24.8% (plasebo), 32.0% (günlük), 48.2% (on-demand) SEP-3 pozitif yanıt • 25.0%, 34.5%, 45.9% • En geniş çalışma Montorsi Eur Urol 2008 Vardenafil Brock G, J Urol 2003 Miles CL, Cochrane Database Syst Rev 2007 Hatzimouratidis, Eur Urol 2009 Tadalafil weighted mean difference • • • 38 merkez ABD, Kanada, 303 hst, BNSRP Tadalafil 20mg veya plasebo, • • Tdv sonrası IIEF skoru %17.7 (tadalafil) ve %13.3 (plasebo) • • SEP-2 Pozitif yanıt %53.9, %32.4 SEP-3 Pozitif yanıt %40.5, %19.4 • Normal erektil fonksiyon (≥26) 24%, 4% Miles CL, Cochrane Database Syst Rev 2007 Montorsi F, J Urol 2004 Hatzimouratidis, Eur Urol 2009 • PDE5 İnh’leri ile penil rehabilitasyon cazip olmasına rağmen, bazı sorular hala yanıtlanamadı? • • • • • Ne zaman? Hangi dozda? En uygun tedavi süresi? Hasta seçim kriterleri? Hangi PDE-İnh? ED-AÜSS • Yaşlanan erkeklerde ED ve AÜSS birlikteliği yaygın • Erkek ürogenital sisteminin yaşlanma sürecinde günlük PDE5 inhibitörü kullanımı ED-AÜSS • Genellikle çalışmalarda 12 haftalık tedavi sonuçları verilmiş • Uzun süreli PDE-5 inh’lerinin BPH semptom progresyonu ve invaziv girişimi ne kadar geciktirebileceği bilinmiyor • IPSS semptom skorlarında iyileşme sağlanırken, üroflovmetri parametrelerinde iyileşme yok, • yeni tanımlanmamış mekanizma – Mesane relaksasyonu – İşeme refleksi inh • Uzun süreli PDE-İnh ve alfa bloker kullanımının farmakodinamik etkileri ve güvenliği Spinal Kord Yaralanması • • • • • İntrauretral prostaglandin – hipotansif ICI - priapizm Inflatable protez – enfeksiyon Semirijid rods – erozyon PDE-5 İnh Spinal Kord Yaralanması PDE-5 İnh • • • • • Hastaların %75-94’ünde ereksiyon iyileşir Üst motor nöron lezyonu başarı yüksek Alt motor nöron lezyonu başarı düşük Lezyonun komplet olması etkisiz Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil etkinlikleri benzer Linsenmeyer TA. Curr Urol Rep. 2009 Spinal Kord Yaralanması PDE-5 İnh • OSS bozulması - Hipotansiyon • T5 ve üstü lezyonlarda yüksek • Otonomik disrefleksi • Başağrısı ve flushing ile karışabilir • Nitropaste kontrendike • Alfa bloker (DSD nedeniyle bu hastalarda sık kullanılır) Yeni PDE-5 İnhibitörleri • PDE-5 inh’lerinin ED tedavisindeki yarattıkları etki ve güvenilirlik bu sınıf bileşiklerle ilgili araştırmaları tetikledi • Literatürde yeni PDE-5 inh’leri bildirildi • Avanafil, Udenafil, SLx-2101, Mirodenafil Avanafil (TA-1790) • Primidin derivesi • Hızlı emilim t max 35 dk • Kısa t 1/2<90 dk • Avanafil+Nitrogliserin • Sistolik kan basıncında düşme • Kalp hızında artış Avanafil + Nitrogliserin • < Sildenafil + Nitrogliserin Nitrogliserinden 12 saat önce uygulanınca SKB ve HR etkilenmiyor Avanafil • • • • • Randominize, çift kör, çok merkezli, Faz II ,çalışma 284 erkek 12 hft, plasebo veya avanafil 50, 100, 200, 300 mg, Cinsel aktiviteden 30 dk önce Kaufman J Urol 2006 Avanafil • En hızlı etki • Kısa etkinlik • Farmakokinetik profil ilaç etkileşimlerinden kaçınmak için elverişli • Nitrat kullanan avantaj ? Udenafil (DA-8159) • • • • • • • • tmax 1–1.5 h, t1/2 11–13 h Hızlı emilim (sildenafil, vardenafil benzeri) Uzun etki (tadalafilden kısa) Etki ve güvenliği diğer PDE5-inh’leri ile benzer Faz III çalışma PDE11 inhibisyonu yok Görme bozukluğu yok Myalji yok Udenafil • • • • • • Randominize, çift kör, plasebo kontrol, çok merkezli 167 hasta Udenafil 100 mg, 200 mg veya placebo , 12 hft IIEF skor 15, 22 (100 mg), 24 (200 mg) SEP2 rates 89% (100 mg), 92% (200 mg) 53% (placebo). SEP3 rates 70% (100 mg), 76% (200 mg) 15% (placebo) Kim J Sex Med 2006 Udenafil - DM • Çift kör,plasebo kontrollu, çok merkezli • DM • IIEF skor değişimi 7 (udenafil 100 mg) 8.21 (udenafil 200 mg) 1.2 (placebo) (p < 0.0001) • Glisemik kontrolden etkilenmiyor (HbA1c) • SEP2 rates 76.88% (100 mg), 86.67% (200 mg) and 48.99% (placebo) • SEP3 rates 53.13% (100 mg), 63% (200 mg) and 22.6% (placebo) Kim J Sex Med 2008 SLx-2101 M1 metabolit SLx-2081 SLx-2101 tmax 1h t1/2 8-13h tmax 2.8h t1/2 9-14h aktif 48 saat süren yüksek plazma konsantrasyonu Prince J Sex Med 2006 Mirodenafil • • • • • • • • • Sildenafil, Vardenafil ile benzer farmakokinetik etki Faz III Randominize, çift kör, plasebo kontrol, çok merkezli 223 hasta 100, 150 mg Mirodenafil veya plasebo Faz III çalışması IIEF skor değişimi 7.62, 11.58, 3.37 SEP2 %80.64, %91.95, %60.6 SEP3 %52.83, %73.2, %26.77 Avanafil, Udenafil, SLx-2101, Mirodenafil • Henüz bu yeni bileşiklerin ED hastalarına nasıl bir katkı yapacakları • Eski preparatlar kadar etkin • Yan etkileri benziyor • Genel olarak sadece farmakolojik profilleri farklı • ED hastalarının cinsel yaşam profillerine göre daha çok tedavi seçeneği sunabilmek • • • • • Ne zaman? Hangi dozda? En uygun tedavi süresi? Hasta seçim kriterleri? Hangi PDE-İnh? PDE5 ve AR Ontojenik Expresyon • • Androjenler PDE5 ekspresyonunu kontrol eder PDE5 inh’leri etki etmek için optimal androjene ihtiyaç duyar • • • • • • Sinir traction/percussion Termal hasar Vasküler yaralanma Sinir iskemisi Lokal İnflamatuar etkiler Nöropraksi iNOS cGMP PDE-5 İnh Penil hipoksi • PGE1 cAMP TGF-b ET-1 Kollajen akümülasyonu • Proapoptotik Proapoptotikfaktörler faktörler Apopitozis • Profibrotik faktörler • Gündüz / gece ereksiyon kaybı PDE5 inh’lerini inceleyen çalışmaların sonuçlarındaki heterojenite ve yanıt bekleyen sorular Daha derin deneysel ve klinik fizyopatolojik çalışmalarla aydınlatılabilir Fibrozis
Benzer belgeler
Sezgin Güvel
Androjenler PDE5 ekspresyonunu kontrol eder
PDE5 inh’leri etki etmek için optimal androjene ihtiyaç duyar
yaptıkları için >65 erkekler
