Sezgin Güvel

EREKTİL DİSFONKSİYONUN
PDE-5 İNHİBİTÖRLERİ İLE TEDAVİSİNDE
YENİLİKLER
Doç. Dr. Sezgin GÜVEL
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi
cinsel
uyarı
Ereksiyon
NANC Nöron
(nNOS)
Endotelyal
Hücre
(eNOS)
Nitrik oksit
guanilat
siklaz
GTP
cGMP
GMP
X
PDE 5
PDE5 İnhibitörleri
EREKTİL DİSFONKSİYON TEDAVİSİ
1.
2.
Basamak tedavi
Basamak tedavi
İntrakavernöz enjeksiyonlar
Oral farmakoterapi
Alprostadil
Papaverin
Fentolamin
Kombinasyon
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
İntraüretral alprostadil (MUSE)
Topikal farmakoterapi
%2 Nitrogliserin
%15Papaverin jel
%2 Minoksidil solüsyon/jel
%1 Alprostadil jel
3.
Basamak tedavi
Penil protezler
Vakum cihazı
EAU Guidelines, 2009
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ
1.SİLDENAFİL
1998
25-50-100 mg
Etkinlik 30-60 dakika sonra başlar, 4 saat devam eder
Gıda ile alımı emilimini azaltır
2. TADALAFİL
2003
10-20 mg
Etkisi 2 saat sonra başlar, 36 saat kadar sürer
Emilimi yiyeceklerden etkilenmez
3. VARDENAFİL
2003
5-10-20 mg
Etkinlik 30 dakika sonra başlar, 4 saat devam eder
Ağır yağlı gıdalar emilimini azaltır
YAN ETKİLER
KARDİYOVASKÜLER GÜVENLİK
•
•
•
•
Miyokard infarktüsü oranlarında bir artışa neden olmaz.
Stabil anjinası olanlarda
total egersiz zamanı,
egzersizde iskemiye ulaşma zamanı üzerine etkisi yok
Kardiyak kontraktilite
Kardiyak output
Miyokardiyal oksijen tüketimi üzerine etkisi yok
Kronik kullanımında da aynı emniyet profiline sahiptir
Kloner RA, Clin Cardiol, 2004
Thadani U, J Am Coll Cardiol, 2002
EAU Guidelines, 2009
NİTRATLARLA KULLANIMI KONTRENDİKEDİR!!!
•
•
•
•
Nitrogliserin
İsosorbid dinitrate
İsosorbid mononitrate
Amil nitrit, amil nitrat
cGMP akümülasyonuna neden olarak ciddi kan basıncı düşüklüğüne
yol açabilir.
ANTİHİPERTANSİFLER İLE KULLANIMI
KONTRENDİKE DEĞİLDİR
ALFA BLOKERLER
Sildenafil
FDA
4 saat içinde 25
mg’ı aşan dozlar
kullanılmaz
EMEA
Dikkatli
kullanılmalı
Vardenafil
Tadalafil
Kontrendike
Tamsulosin
0.4mg/d dışında
dikkatli
kullanılmalı
Önerilmez
Önerilmez
PDE5i
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kronik kullanımı
Radikal prostatektomi sonrası penil rehabilitasyon
AÜSS
Peyronie Hastalığı
Priapizm
Prematür ejakülasyon
Semen parametreleri üzerine etki
Kronik prostatit
Üreter motilitesi
Testis torsiyonu
KCFB
n=112
yaş=63.2
J Sex Med, 2004
PDE5i’nin kronik kullanımı
RADİKAL PROSTATEKTOMİ SONRASI
“PENİL REHABİLİTASYON”
HİPOKSİNİN KORPUS KAVERNOZUM ÜZERİNE ETKİSİ
• Düşük O2 basıncında (30 mmHg) TGF-β1 ekspresyonunda 2-3 kat
artış
• TGF-β1’e yanıt olarak kollajen sentezinde de 2,5-4,5 kat artış
olmaktadır.
Moreland RB, 1995
KAVERNOZAL SİNİR HASARININ
KORPUS KAVERNOZUM ÜZERİNE ETKİSİ
• Bilateral kavernozal sinir hasarı oluşturulan ratlarda kavernozal düz
kaslarda belirgin APOPİTOZİS olmaktadır.
• Kollajen/ düz kas oranı artmaktadır.
Usta MF, 2003
Podlasek, 2001
User, 2003
Iacano, 2008
• RP öncesi ve postoperatif 2. ve 12. ayda kavernozal bx.
• Elastik lifler ve düz kasta azalma ve kollajende artma PROGRESİF
olarak meydana gelmektedir.
Iacano F, 2008
• Nörovasküler hasar → düz kas h. ölümü → VOD
→ nöropraksi süresince progresif
kavernozal fibrozis → VOD
Mulhall JP, J Urol, 2002
Kavernoz sinirin UL ve BL hasarı
Sonrasında 45 gün süre ile tadalafil
kullanımı düz kas/kollajen oranını
artırmaktadır
Nöral ve endotelyal
yapılarda düzelme,
Apopitotik hücrelerde
belirgin azalma
ICP üzerine etki
J Sex Med, 2008
n= 40
Cerrahi sırasında bx alındı
Grup 1= 20 hasta 50mg,
Grup2= 20 hasta 100 mg sildenafil
6. ayda bx
50 mg SIL. düz kası içeriğini korur, 100 mg ile artış mg
n=76
BLNSRP sonrası 12 ay
50 ve 100 mg SIL.
Yeterli ereksiyon
SILDENAFİL: %27
PLASEBO: %4
“PENİL REHABİLİTASYON”
1. Farmakolojik ajanlar
a. Oral PDE5i (sildenafil, tadalfil, vardenafil)
(hergün veya 14-20 gün/ay)
b. İntrakavernoz injeksiyonlar: Haftada 2-3 kez
PGE1 (alprostadil)
Kombinasyon (alprostadil,papaverin, fentolamin)
c. İntraüretral PGE1 (alprostadil): Haftada 2-3 kez
2. Vakum cihazı (günde 10-15 dakika)
3. Bu tedavilerin kombinasyonu
AÜSS-PDE5i
Ratlarda üriner sistemde PDE5 ekspresyonu
Tinel H, BJU Int, 2006
AÜSS-PDE5i
TZ ve periüretral bölgeden elde edilen insan prostat dokusu
TZ insan
prostat
DKH
Ückert S et al, J Urol, 2001
AÜSS-PDE5i
Prostat ve penis düz kasında
NOS/NO düzeylerinde değişiklik
Sigara
Diyabet
Hipertansiyon
Hiperkolesterolemi
Azalmış NOS/NO
Düz kas
Proliferasyonunda 
Yapısal değişiklik
Düz kas kontraksiyonu 
Fonksiyonel değişiklik
Nonkomplians
Çıkım obstrüksiyonu
AÜSS/ED
AÜSS-PDE5i (sildenafil)
• 12 hft, çift kör, placebo kontrol
• 366 hasta 45 yaş, 25 IIEF-EF, IPSS
• SIL 50-100mg, günlük tek doz
Sonuçlar:
• IIEF-EF : + 9.7 vs + 1.86 (p 0.0001)
• IPSS : - 6.32 vs - 1.93 (p 0.0001)
• SIL: ED’yi ve AÜSS’yi iyileştirir
12.
McVary K et al; AUA 2006
AÜSS-PDE5i (tadalafil)
• Günde tek doz TAD (5/20mg), 6 -12 hafta, orta-ileri AÜSS’de etkinlik
ve güvenlik değerlendirmesi
• Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollu, paralel-grup, doz-artırımlı,
çok merkezli çalışma
Ölçekler:
1 IPSS’de artma
2 IPSS-QoL, LUTS-impact index, LUTS-GAQ, Uroflovmetri, IIEF
1- Eşik değerlerle karşılaştırıldığında IPSS, IPSS-QoL, LUTS-II ve değerlerini
anlamlı olarak artırmaktadır. (Üroflovmetride plaseboya göre anlamlı değişiklik
yok)
2-AÜSS olan hastalarda hem AÜSS’yi iyileştirmekte, hem de EF’u artırmaktadır.
Roehrborn CG et al, AUA 2006
Prematür ejakülasyon-PDE5i
• Santral etki: NO/cGMP
• Periferal etki: Vas deferens, seminal vesikül, prostat düz
kasında relaksasyon
• Periferal analjezi sağlayarak
• Ereksiyon süresini uzatarak
• Sildenafil
• Sildenafil+SSRI
Salonia A, J Urol, 2002
Chen J, J Urol, 2006
• Sildenafil/topikal anestetik
Atan A, Urology, 2006
Priapizm - PDE5i
GTP GMP
L-arginin nNOS
eNOS
NO
“PDE5 disregülasyonu”
Guanilat
siklaz
PDE5
cGMP
ereksiyon
Burnett AL, J Sex Med,2006
Champon HC, PNAS, 2005
•
•
•
•
Kolajen/düzkas ↓
Myofibroblast ↓
TGF-β1 (+) hücre ↓
Apopitotik indeks ↓
Akut dönemde plak oluşumunu
yavaşlatıp geri çevirir.
BJU Int, 2006
Sperm parametreleri
PERİFERAL MEKANİZMALARIN KONTROLÜ
Ereksiyon oluşturucu
yolların aktivasyonu
Ereksiyonu engelleyen
yolların inhibisyonu
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Yeni PDE5 inh.
Prostanoidler
Kolinerjik res. agonistleri
Vazoaktif peptidler
Potasyum kanal açıcıları
sGS aktivatörleri
•
Alfa adrenores. antagonistleri
Rho-kinaz inhibitörleri
Endotelin reseptör
antagonistleri
Anjiotensin II reseptör
antagonistleri
APOMORFİN
• Santral etkili dopamin agonisti: Normalde cinsel stimülasyonla
ortaya çıkan erektil sinyalleri artırır
• 2-3 mg sublingual kullanılır
• Ereksiyona ulaşma süresi 20. dakikada (%71)
• Sildenafile göre çok düşük etkinlik oranları var
• Nitrat ve antihipertansiflerle kontrendike değil
• En önemli avantajı güvenlik profilinin iyi olması
• Hafif-orta derecede ED ve psikojenik ED’de önerilir. Nitrat kullanan
ve PDE5 kullanımı kontrendike olan hastalarda 1. basamak tedavi
olarak kullanılabilir.
Bremelanotide
•
•
MC3R ve MC4R üzerine etkili MSH analogu
İntranazal kullanılır
•Sildenafil ve vardenafile yanıtsız olgularda tek başına ve PDE5i ile
kombine edildiğinde sonuçlar (+)
•Plasebo :%8.5
Bremelanotide :% 33.5