Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 2, Sayı: 2, 2012
BioExPERT
ACR 2011’den Seçilmiş Çalışmalar
Romatoid artrit tedavisinde biyolojik ilaçlardan sonra yeni bir sınıf ajan
olarak tirozin kinaz inhibitörleri, yakın bir gelecekte romatoloji pratiğinde
günlük uygulamaya girecek gibi gözükmektedir. Dr. Murat İnanç küçük
moleküller başlığı altında ACR toplantısında sunulan bu konudaki yeni
çalışmaları gözden geçirirken, öncesinde yapılan çalışmaları da özetledi.
Romatoid artrit tedavisinde anti -TNF ajanlarla ilgili çalışmalar Dr. Vedat
Hamuryudan tarafından, T hücresi ve IL-6’yı hedef alan biyolojik tedaviler
ve diğer yeni biyolojik ajanlar Dr. Kenan Aksu tarafından, B hücresini hedef
alan biyolojik tedaviler Dr. Salih Pay tarafından, spondiloartritlerde biyolojik
kullanımı Dr. Sedat Kiraz tarafından gözden geçirildi.
“
“
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
BioExPERT
Editör
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
Yazarlar
Prof. Dr. Salih Pay
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Vedat Hamuryudan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Sedat Kiraz
Hacette Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Murat İnanç
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Kenan Aksu
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
BioExPERT
Yıl: 2 Sayı: 2 Sayfa: 1-28
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış
Tic. Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Yayına Hazırlayan
Pelin Bayrak
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
Editör
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Yazarlar
Prof. Dr. Salih Pay
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67
Etiler / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : 0 212 629 02 49 www.hasmatbaa.com.tr
Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
BioExPERT
İçindekiler
y Önsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . III
y ACR 2011’de Romatoid Artritli Hastalarda B Hü cresini Hedef Alan
Tedavi Çalışmaları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Prof. Dr. Salih Pay
y Romatoid Artrit Anti-TNF Ajanlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
y Spondiloartit ve Biyolojikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
y Romatoid Artrit Tedavisinde Yeni Molekü ller (ACR 2011) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
y T Hü cresini Hedef Alan Tedaviler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
BioExPERT
Önsöz
Bioexpert’in en son sayısında 2011 yılında Londra’da yapılan EULAR toplantısında sunulan,
romatizmal hastalıkların tedavisinde biyolojik ilaçların ve protein kinaz inhibitörlerinin kullanımı konusundaki çalışmaları gözden geçirmiştik. Bu yeni sayıda 4-9 Kasım 2011 tarihleri arasında Chicago’da yapılan 75. Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) toplantısında sunulan benzer konudaki çalışmaları ele aldık.
Bu yılki ACR toplantısına 100 ülkeden 16.000 kişi katıldığı ve bu sayının şimdiye kadarki
en yüksek katılım olduğu ACR tarafından açıklandı. Açıklamada bildirildiğine göre kongre
sırasında 300 kadar bilimsel oturum yapıldı ve 2600 kadar poster sunuldu. Sunulan abstraktlardan yaklaşık 70’i (%2.7) Türkiye’deki merkezlerde yapılan veya içinde Türkiye’den araştırıcıların da yer aldığı çok merkezli çalışmalardı.
Romatoid artrit tedavisinde biyolojik ilaçlardan sonra yeni bir sınıf ajan olarak tirozin kinaz
inhibitörleri, yakın bir gelecekte romatoloji pratiğinde günlük uygulamaya girecek gibi gözükmektedir. Dr. Murat İnanç küçük moleküller başlığı altında ACR toplantısında sunulan bu
konudaki yeni çalışmaları gözden geçirirken, öncesinde yapılan çalışmaları da özetledi.
Romatoid artrit tedavisinde anti -TNF ajanlarla ilgili çalışmalar Dr. Vedat Hamuryudan tarafından, T hücresi ve IL-6’yı hedef alan biyolojik tedaviler ve diğer yeni biyolojik ajanlar Dr.
Kenan Aksu tarafından, B hücresini hedef alan biyolojik tedaviler Dr. Salih Pay tarafından,
spondiloartritlerde biyolojik kullanımı Dr. Sedat Kiraz tarafından gözden geçirildi.
Mart, 2012
III
Sigma Publishing
Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul
Tel: +90 212 352 16 61 Faks: +90 212 352 16 57
[email protected]
Prof. Dr. Salih Pay
ACR 2011’de Romatoid Artritli Hastalarda B Hücresini Hedef Alan
Tedavi Çalışmaları
ACR 2011’de sunulan RA’lı hastalarda B hücresini hedef alan tedavi çalışmalarını üç alt grupta
incelemek mümkündür. Bu alt grupları rituksimabın (RTX) farklı dozlarının etkinliğinin karşılaştırılması, RTX’in etkinliği ve etkinliğinin süresi için
belirteçlerin araştırılması ve RTX güvenirliliği için
yapılan araştırmalar olarak sıralayabiliriz.
Chatzidionysiou ve ark. ACR 2011’de RTX’in
farklı dozlarının etkinliğini göstermeye yönelik bir
çalışma sunmuşlardır. Bilindiği gibi RTX, RA’lı
hastalarda altı ayda bir, başlangıçta ve iki hafta
sonra 1000 mg olmak üzere iki dozdan oluşan kür
uygulaması için onay almıştır. Fakat kürlerde 500
mg uygulanması ile de aynı sonuçların alınabileceğine ait bazı veriler mevcuttur. Bu araştırıcıların
amacı iki farklı dozla yapılan uygulamaların etkinliğini karşılaştırmaktır. Bu amaçla on Avrupa kayıt
kütüğünde kayıtlı RTX başlanan hastaların demografik özellikleri, tedavi etkinlikleri ve tedavi verileri birleştirilmiştir. Tedavi etkinliği 6 ayın sonunda
DAS28 ve EULAR yanıt kriterlerine göre değerlendirilmiştir. CERERRA çalışma grubunun verilerinden 3266 hastanın 2873’nün verisi değerlendirildiğinde hastaların %91.4’ünün (n = 2625) RTX’i 1000
mg ⫻ 2 (Yüksek Doz Grubu), %8.6’sının (n = 248)
ise 500 mg ⫻ 2 (Düşük Doz Grubu) olarak kullandığı saptanmıştır. Bu araştırmada oluşturulan grupların demografik özelliklerine bakıldığında farklılıklar olduğu gözlenmektedir. Örneğin düşük doz
grubuna giren hastaların yüksek doz grubuna göre
belirgin olarak daha yaşlı olduğu (ortalama ± SD:
55.2 ± 15.8 karşılık 52.6 ± 12.6 yıl, p = 0.002) ve
hastalık sürelerinin daha uzun olduğu (13.6 ±
11.9’a karşı 10.9 ± 8.2 yıl, p < 0.0001) saptanmıştır.
Ancak bunların tersine bu gruba giren hastaların
önceden daha az biyolojik kullandıkları (0.7 ± 0.9’a
karşı 1.0 ± 1.0, p < 0.0001) ve daha düşük oranda
birlikte DMARD aldıkları (%72.6’ye karşı %83.1, p
< 0.0001) saptanmıştır.
Her iki doz uygulaması da 6 ayda belirgin klinik
düzelme sağlamışsa da, yüksek doz alan hastalarda
düşük doz alanlara göre DAS28’de hafifçe daha
fazla azalma saptanmıştır. Ancak aralarındaki fark
istatistik olarak anlamlı düzeyde değildir (ortalama
DeltaDAS28 ± SD = 1.9 ± 1.4’e karşı 1.7 ± 1.4, p
© 2012 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
= 0.5 bazal DAS28 değerlerine göre düzeltildiğinde). Benzer olarak her iki gruba giren hastalardan
EULAR iyi yanıt (%55.2’ye karşı %50, p = NS) ve
remisyon (%10.5’e karşı %10.7, p = NS) sağlanan
hastaların oranları arasında fark saptanmamıştır.
Farklı olarak yüksek doz ile tedaviye devam eden
hastalarda 12. ayda DAS28 değerlerindeki azalma
6. aydan daha belirgin olarak saptanmıştır
(DeltaDAS28 6 ay = 1.85 ± 1.19, DeltaDAS28 12
ay = 2.52 ± 1.47, p “paired” t testi ile < 0.0001),
ancak düşük doz ile tedaviye devam etmek 12.
ayda DAS28 değerlerinde belirgin azalma sağlamamıştır (6. ayda 1.61 ± 1.41, 12. ayda 1.27 ± 1.78, p
= 0.2). İyi yanıt verenlerin oranı yüksek doz ile
tedaviye devam eden hastalarda belirgin olarak
yüksek saptanmıştır (%60.7’ye karşı %32.1, p =
0.003). Sonuç olarak, bu geniş gözlemsel kohortta
RTX’i 500 mg x 2 dozunda başlamak 1000 mg x 2
ile karşılaştırılabilir klinik sonuçlar vermiştir.
Ancak yüksek doz ile tedaviye devam etmek
DAS28 değerlerinde daha belirgin azalmaya neden
olmuştur.1 Hasta grupları arasındaki demografik
özelliklerin farklı olmasından dolayı araştırıcılar
DAS28’deki değişikliklerdeki farklılıkları (Delta
değerleri) dikkate almışlardır. Delta değerleri göz
önünde bulundurunca gruplar arasındaki sonuçların karşılaştırılmasını zorlaştırdığı kaçınılmaz bir
gerçektir ve verilerin buna göre değerlendirilmesi
daha uygundur.
RA’lı hastalarda daha bireysel tedaviler yapabilmek için biyolojik ilaçlara yanıtı belirleyen belirteçlere ihtiyaç vardır. RTX ile yapılan daha önceki
çalışmalarda RF ve ACPA pozitifliğinin daha iyi
klinik yanıt lehine olduğu gösterilmiştir. ACR
2011’de CERERRA çalışma grubu tarafından RF
ve ACPA durumuna göre RA’lı hastalarda ilk
RTX küründen sonra 6 aylık yanıtı değerlendirmeyi hedefleyen bir çalışma sunulmuştur.2 Bu çalışmada 10 Avrupa ülkesinde RTX başlanan RA’lı hastaların verileri değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan kohortta toplam 3266 hasta mevcuttur. Bu
hastaların 2553’ünde RF bakılmış ve %79.9’unda
(n = 2041) pozitif bulunmuştur. Benzer olarak
1198 hastada ACPA incelenmiş ve %73.2’de (n =
877) pozitif bulunmuştur; 718 hastada çift pozitif1
BioExPERT
lik ve 147 hasta ise çift negatiflik, 2200 hastada RF
ve/veya ACPA’dan biri pozitif saptanmıştır.
Altıncı aydaki DeltaDAS 28 değerlerinde (başlangıç DAS28 değerlerine göre değişiklik) RF(-)
hastalara göre RF(+)’lerde (1.65 ± 1.34’e karşı 1.94
± 1.5, p = 0.005), ACPA(-) hastalara göre
ACPA(+)’lerde (1.40 ± 1.47’ye karşı 1.93 ± 1.51, p
< 0.0001) çift negatiflere göre çift pozitiflerde (1.41
± 1.51’e karşı 1.95 ± 1.54, p < 0.007) ve RF ve/veya
ACPA pozitiflerde (1.41 ± 1.51’e karşı 1.93 ± 1.49,
p < 0.005) daha yüksek olarak gerçekleşmiştir.
Altıncı ayda EULAR iyi yanıtı ACPA(+) ve çift
pozitif hastalarda sırasıyla ACPA(-) ve çift(-) hastalara göre belirgin olarak daha yüksek oranda izlenmiştir. Yaş ve cinsiyete göre ayarlandıktan sonra
univariate analizde ilk tedaviyi takip eden altıncı
ayda RTX’e EULAR iyi yanıtını ACPA pozitifliğinin (OR = 2.03, p = 0.016) ve çift pozitifliğin (OR =
2.43, p = 0.03) predikte ettiği, ancak RF pozitifliğinin (OR = 1.53, p = 0.07) predikte etmediği görülmüştür. Sonuç olarak, RTX ile tedavi edilen RA’lı
hastaların oluşturduğu bu geniş kapsamlı kohortun
verileri, seropozitif hastaların seronegatif hastalara
göre altıncı ayda DAS28 değerlerinde daha belirgin
azalma sağlandığını ve ACPA pozitifliğinin RF
pozitifliğine göre RTX’e iyi yanıtı göstermede daha
iyi bir belirteç olduğunu göstermektedir. Bu alanda
diğer biyolojik belirteçlerin bulunması ile ilgili çalışmalar devam etmektedir ve daha iyi dizayn edilmiş
çalışmalara ihtiyaç vardır.2
RTX’e yanıt süresi değişkendir ve günümüzde
RTX’in sabit olarak 6 ayda bir ya da ihtiyaca göre
uygulanmasının uzun dönem sonuçları henüz bilinmemektedir. Vital ve ark. 12 aya kadar süren yanıtı predikte edebilecek RTX’e yanıtın bilenen belirteçlerini araştırmışlardır. Araştırıcılar 3 klinik çalışmadan toplanan 104 RTX ile tedavi edilen hastayı
analiz etmiş ve altıncı ayda EULAR yanıtları sağlanan 78 hastanın sonuçlarını incelemişlerdir. Tüm
protokol benzer NSAİİ ve kortikosteroid kullanımı
ile kısıtlanmıştır. DAS28 ve EULAR yanıt kriterleri başlangıç, 2, 6, 14, 26 ve 40. haftalarda değerlendirilmiş ve bulguları tekrar ortaya çıkan hastalara
tedavi verilmiştir. Aynı haftalarda naiv ve hafıza B
hücreleri ve plazmablast subgrupları yüksek duyarlı akım sitometrisi ile ölçülmüştür.
Altıncı ayda yanıt veren 78 hastanın %57’si
orta, %43’ü iyi derecede yanıt vermiştir. Altıncı
ayda B hücresi saptanabilen hastalarda DAS28
kötüleşirken (ortalama ± SD: 0.45 ± 1.06), saptanamayan hastalarda ise düzelmiştir (ortalama ±
SD: 0.44 ± 0.45), p < 0.001). On ikinci ayda hasta2
Cilt 2, Sayı 2
ların %51’i yanıt vermemiş, %28’i orta ve %21’i iyi
derecede yanıt vermiştir. On ikinci ayda EULAR
yanıtının devamını predikte etmek için B hücre
varlığı, düzeyi, RF, IgG ve DAS 28 parametreleri
ile ikili lojistik regresyon modeli kullanılmıştır. Bu
yöntem %70.4 doğruluk sağlayan bir model olmuştur (p = 0.001). Bu modele göre 6. aydaki RF ve
DAS28 düzeyleri yanıtın 12. ayda da devam edeceğini predikte edebilmiş, ancak kanda tespit edilebilir B hücre varlığı, IgG ve plazmablast sayısının ise
yanıtı predikte etmediği görülmüştür. Bu sonuçlara dayanarak relapsın tahmini RF için 108 IU/ml
ve DAS28 için 3.7 eşik değerleri kullanılarak basitleştirilmiş iki değişkenli kategorik model ile test
edilmiştir. Bu model ile %69 doğruluk sağlamıştır
(p = 0.001). Bu iki kritere bağlı olarak 12. aydaki
yanıt oranları farklılıklar göstermiştir. DAS28 <
3.7 ve RF < 108 (n = 30) ise yanıt oranı %73,
DAS28 > 3.7 ve RF < 108 (n = 15) ise %53, DAS28
< 3.7 ve RF > 108 ise %35 ve DAS28 > 3.7 ve RF
> 108 ise %8 olarak gözlenmiştir. Bu sonuçlara
göre, çok sayıda hastanın ilk altı aydaki yanıtı takiben altı ay içinde relaps olduğu, yüksek duyarlı
yöntemlerle B hücrelerin tekrar saptanmasının
erken dönemlerde ortaya çıktığı ve erken relapsı
gösterdiği ve de altıncı aydaki RF ve DAS28
düzeylerinin on ikinci aydaki yanıtın devamlılığını
predikte ettiği söylenebilir. Özellikle altıncı ayda
saptanan düşük DAS28 ve RF düzeyleri daha sonraki altı ay içinde tedavi ihtiyacı olasılığının düşük
olduğunu göstermektedir.3
JC-polyomavirus (JCPyV) bir DNA virüsüdür
ve beynin demiyelinizan hastalığı olan progresif
multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olur.
JCPyV böbrek epitelyum hücrelerinde, lenfoid
dokularda, kemik iliği ve potansiyel olarak beyin
dokusunda latent olarak yaşayabilmektedir. PML
gelişmesinden latent JCPyV’nin reaktivasyonun
sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hematolojik
maliniteler, HIV-1 enfeksiyonu ve sistemik lupus
eritematozuslu hastalarda PML gelişme riski artmıştır. Natalizumab ve efalizumab monoklonal
antikorlar da JCPyV reaktivasyonuna neden olduğu için PML riskini artırırlar. PML’li hastaların
merkezi sinir sistemi JCPyV izolatlarında kontrol
bölgesinde insersiyon/delesyonlar ve VP1’de spesifik mutasyonlar gözlenmiştir. RTX tedavisinin
PML riskini artırıp artırmadığı halen tartışmalı bir
konudur. Bu hasta grubunda tedavi öncesi PML
riski olup olmadığını gösterecek geçerli bir araştırma yöntemi yoktur. Bu amaçla Verheyen ve ark.
RTX ile tedavi edilen RA’lı hastalarda JCPy virüs
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
enfeksiyonun paternlerini analiz etmişlerdir. Bu
araştırmada toplam 65 hastanın (59 RA, 4 ANCA
ilişkili vaskülit ve 2 diğer) kan ve idrar örnekleri
incelenmiştir. Hiçbir hastada PML’yi düşündüren
nörolojik bulgu gelişmemiştir. Kırk dokuz hastada, RTX tedavisi öncesi 20 hastanın bazal değerleri dahil çok sayıda idrar örneği analiz edilmiştir.
Kan örneklerinde JCPy virüs DNA’sı ve antikorlar
çoğu hastada sadece bir kez bakılmıştır.
Tedavi öncesi idrar örneği alınan 20 hastanın
7’sinde (%33) JCPyV DNA (+), 13’ünde (%67)
JCPyV DNA(-) saptanmıştır. Tedaviden sonra ise
negatif hastaların hepsi aynı şekilde devam etmiş,
ancak pozitif hastalardan ikisi negatife dönmüştür.
Böylece tedaviden sonra 5 hasta (%24) JCPyV
DNA(+) kalmıştır. Tedavi sürecinde yapılan idrar
analizlerinde 44 hastanın 19’da (%43) JCPyV
DNA(+) saptanmıştır. Bu 19 hastanın 2’sinde
takip edilen ölçümlerde JCPyV DNA negatif olarak saptanmıştır. İlk ölçümlerinde JCPyV DNA(-)
olan 25 hastanın ise sadece birinde takiplerde
JCPyV DNA(+) saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde
idrar JCPyV DNA(+) saptanma oranı %19 ve 50
yaş üstü sağlıklı bireylerde %40’ın üzerinde bildirilmektedir. Bu sonuçlar RTX tedavisinin romatolojik hastaların idrarlarında JCPyV atılımını etkilemediğini göstermektedir.
Hastaların 54’ünde JCPyV VP1 antikorları
bakılmış ve 43’ünde (%79.9) pozitif bulunmuştur.
JCPyV VP1 antikor titresi idrarında JCPyV DNA
saptanan hastalarda saptanmayanlara göre daha
yüksek olarak gözlenmiştir. Sağlıklı bireylerde
JCPyV VP1 antikor sıklığı %43–68 arasında değişmektedir. Bu sonuçlar RTX tedavisinin romatolojik
hastaların JCPyV VP1 antikor saptanma oranını
etkilemediğini göstermektedir.
Hastaların hepsinde kanda JCPyV DNA bakılmış ve 2 hastada (%3) pozitif saptanmıştır. Bu iki
hastanın da idrar JCPyV DNA’larının pozitif
bulunmuş ve bunlardan birinde bir ay sonraki
kontrolde antikor ise negatif saptanmıştır. Sağlıklı
bireylerde kanda JCPyV DNA %1 oranında bildirilmektedir. Sonuç olarak JCPyV enfeksiyonu
romatolojik hastalarda RTX tedavisinden etkilenmiyor gibi görünmektedir. Ancak bu konuda daha
titiz ve ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.4
RTX ile RA tedavisi sürecinde önemli endişelerden biri de hümoral immün yanıtın bozulması ve
hümoral immün sistemin enfeksiyonlara yetersiz
yanıt vermesidir. RTX tedavi sikluslarının artmasıyla birlikte RA’lı hastaların bir bölümünde serum
immünoglobulin düzeylerini azalmaktadır. RTX
tedavisinden önce düşük IgG düzeylerinin ciddi
enfeksiyonlarla ilişkisi bilinmesine karşın RTX
tedavisinden sonra gelişen hipogammaglobulinemili hastalarda ciddi enfeksiyon riskini değerlendiren
gerçek yaşam verisi sınırlıdır. Bu araştırmada RTX
tedavisinden sonra gelişen hipogammaglobulinemi
ile ciddi enfeksiyon oluşumu arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bu araştırmada 5 yıllık Fransız
AutoImmunity and Rituximab registry (AIR) verileri değerlendirilmiştir. Bu kayıt kütüğünde kayıtlı
hastaların kartları hastaneye yatış veya intravenöz
antibiyotik tedavisi gerektiren enfeksiyonlar açısından iki farklı araştırıcı tarafından incelenmiştir. İki
bin hastanın %57.3’de (n = 1146) gammaglobulin,
%57.4’de (n = 1148) IgM ve %57.5’de (n = 1150)
IgG düzeyleri bakılmıştır. İncelenen hastaların
%15.5’inde (n = 178) hipogammaglobulinemi,
%26.6’sında (n = 306) düşük IgM düzeyleri ve
%12.1’inde (n = 139) düşük IgG düzeyleri saptanmıştır. Belirlenen alt gruplara göre ciddi enfeksiyon
sıklığı ve hasta yılına göre hesaplanmaları Tablo
1’de özetlenmiştir.
Takip süresi uyarlandıktan sonra yapılan univariat analizde, RTX tedavisinden sonra sadece
Tablo 1. Gammaglobulin, IgM ve IgG Düzeylerine Göre Enfeksiyon Sıklığı
Gammaglobulin
Ciddi
enfeksiyon
n (%)
n/100
hasta yılı
Düşük
(n= 178)
Normal
(n=968)
24 (13.5)
85 (8.8)
6.4
4.6
IgM
Total
(n=1146)
4.9
Düşük
(n=306)
Normal
(n=842)
36 (11.8)
68 (8.1)
5.5
4.3
IgG
Total
(n=1148)
4.7
Düşük
(n=139)
Normal
(n=1011
21 (15.1)
83 (8.2)
10
3.8
Total
(n=1150)
6.2
3
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
düşük IgG düzeyleri ciddi enfeksiyon riski ile ilişkili bulunmuştur (OR 1.99 %95 CI [1.2–3.3], p =
0.008). Aynı ilişki düşük gammaglobulin (OR 1.5
%95 CI [0.9–2.5], p = 0.09) veya düşük IgM (OR
1.5 %95 CI [0.9–2.3], p = 0.08) düzeyleri ile gösterilememiştir. Preliminer sonuçlar RTX tedavisinden
sonra ortaya çıkan düşük IgG düzeylerinin yaş,
kanser veya ciddi ya da tekrarlayan enfeksiyon
öyküsü ile ilişkili olduğuna işaret etmektedir. Bu
parametreleri dikkate alan multivariat analiz yapıldığında da RTX tedavisinden sonra ortaya çıkan
düşük IgG düzeylerinin ciddi enfeksiyon riski ile
ilişkili olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlar RTX tedavisinden sonra serum IgG düzeylerinin kontrol
edilmesi gerektiğini ve tekrar RTX uygulanmasının
yarar ve zararının düşük IgG düzeyli her hasta için
bireysel olarak değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmektedir.
4
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov EL ve ark. Efficacy
of Different Doses of Rituximab for the Treatment of
RA: Data From the CERERRA Collaboration.
Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10):1645
Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov EL ve ark.
Seropositivity and Response to RTX: Data From the
CERERRA Collaboration. Arthritis Rheum 2011; 63
(Suppl 10):1646
Vital EM, Das S, Dass S ve ark. B Cell Repopulation
and Rheumatoid Factor Predict Duration of Response
to Rituximab in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum
2011; 63 (Suppl 10):1643
Verheyen J, Feist E, Maizus K ve ark. Is Screening for
JC-Polyomavirus by PCR or Detection of Antibodies
Useful in Patients with Rheumatic Diseases Who Are
Treated with Rituximab? Arthritis Rheum 2011; 63
(Suppl 10):1644
Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T ve ark. Low Serum
IgG Level After Rituximab Is Associated with An
Increased Risk of Serious Infections in Rheumatoid
Arthritis: Data of the AIR Registry. Arthritis Rheum
2011; 63 (Suppl 10):1641
Romatoid Artrit Anti-TNF Ajanlar
Romatoid artrit (RA) tedavisinde son 10 yıl içinde
büyük ölçüde değişiklikler olmuştur. Bunları, tanı
konduktan hemen sonra gecikmeden DMARD
tedavisine başlanması, metotreksatın (MTX) daha
uygun şekilde kullanımı, hastalık aktivite ölçütlerinin yaygın kullanılır olmaları, remisyon veya
buna ulaşılamadığı yerde düşük klinik aktivitenin
hedef olarak alınarak tedavinin sık hasta kontrolleriyle dinamik bir şekilde ayarlanması ve başta
TNF baskılayıcılar olmak üzere birçok biyolojik
etkili ilacın kullanıma girmeleri olarak özetlemek
mümkündür.
Anti-TNF ilaçlar ile bugüne kadar elde edilen
klinik deneyim, bu ilaçların RA belirti ve bulgularını baskılama, majör klinik yanıt sağlama, radyolojik ilerlemeyi baskılama ve sağlığa dayalı
yaşam kalitesini yükseltmedeki etkilerini kanıtlamıştır.
Etkileri hızlı başlayan bu ilaçlar, MTX başta
olmak üzere diğer hastalık modifiye edici ilaçlar
(DMARD) ile birlikte kullanıldıklarında etkileri
daha da artmaktadır. Bu durum, klinik uygulamada kullanım şekline de yansımaktadır. Hollanda
RA biyolojik ilaç veri tabanı (DREAM veri tabanı) ile ilgili olarak bu yıl sunulan bir bildiride
RA’da anti-TNF ilaç kullanımı sırasında hastaların %85’inde en az bir DMARD ile kombinasyon
yapıldığı ve bu kombinasyonun %83’lük kısmının
MTX ile yapılmış olduğunun görüldüğü bildirilmiştir.1 DMARD tedavisine anti-TNF eklendikten
sonraki 3 yıl içinde hastaların ancak %13.6’sında
DMARD tedavisinin sonlandırıldığı, 6 aylık izlem
süresinde hastalık aktivitesinde artış görülmediği
bildirilmiştir. Bu sonuçlar, anti-TNF tedavisi sırasında kombine kullanılan DMARD’ların kesilme
oranlarının düşük olduğunu, ancak DMARD
kesilebilenlerde hastalık aktivitesinin sadece antiTNF tedavi altında artış göstermediğine işaret
etmektedir.
Bu yılki kongrede anti-TNF ilaçlar ile ilgili olarak erken RA’da en uygun başlangıç tedavisi, tedaviyle sağlanan klinik yanıt sonrası idame tedavisi,
maliyete yönelik doz ayarlamaları ve güvenlikle
ilgili bildiriler dikkat çekmiştir. Aşağıda bu bildirilerden bazıları özetlenmiştir.
Etkinlik İle İlgili Bildiriler
Erken RA’da tedaviye MTX monoterapisi ile
başlamak uygun mu? (TEAR çalışması)
MTX, hem ACR hem de EULAR tedavi kılavuzlarına göre RA tedavisinde ilk tedavide bulunması gereken bir ilaç olarak önerilmektedir. Araştırıcı tarafından dizayn edilmiş olan TEAR çalışması, bu öneriyi
sınayan, yani MTX’in baştan itibaren kombine kullanımı ile başlangıçta tek başına uygulanan ve daha
sonra yanıta göre kombine edilen MTX tedavisini
karşılaştıran bir çalışmadır.2 Tek başına MTX, MTX
+ etanercept (ETA) ve MTX + hidroksiklorokin +
salazopirin gruplarından oluşan bu çalışmada eğer
tek başına MTX kullanan hastalar 24. haftada düşük
hastalık aktivitesine (DAS28 < 3.2) ulaşmadılarsa
kombinasyon tedavisine geçmişlerdir. Bu çalışma
dizaynı sayesinde RA tedavisinde tek başına MTX ile
başlama stratejisi ilk kez kontrollü olarak sınanmış
olmaktadır. Çalışma süresince sadece MTX alan grubun %28’inde 24. haftada düşük hastalık aktivitesi
elde edilmiş ve kombinasyon gerekmemiştir. Bu iyilik
hali 104. haftada da korunmuştur. Geri kalan ve
daha sonra kombinasyon tedavisi alan %70 hasta ise
iki yıl sonundaki değerlendirmede baştan kombinasyon alan hasta grubundan klinik ve radyolojik olarak
farksız bulunmuştur. Bu sonuca göre erken RA’da
tedaviye ilkin tek MTX ile başlamak ve düşük hastalık aktivitesi elde edilemeyenlerde kombinasyona geçmek uygun gözükmektedir.
Erken RA’da MTX tedavisine ek olarak baştan
steroid uygulanması daha iyi sonuç verir mi?
(CAMERA II çalışması)
2007 yılında yayınlanmış olan CAMERA
(Computer Assisted Management In Early
Rheumatoid Arthritis) çalışması, erken RA’lı hastalarda daha sık klinik takip ve ölçüt kriterlerine göre
ayarlanan tedavinin remisyona ulaşmada geleneksel
olarak takip etmeye göre üstün olduğunu göstermişti.3 CAMERA-II çalışmasında ise, MTX içeren bir
tedavi alan ve sıkı takip stratejisi uygulanan hastalarda tedavide en baştan 10 mg/gün prednizon kullanmanın sonucu daha iyi yapacağı varsayımı test edilmiştir.4 İki yıl süreli, çok merkezli, plasebo kontrollü
5
BioExPERT
bu çift kör çalışmaya alınan hastalık süreleri 1 yıldan
kısa erken RA’lı hastalar MTX + PRED veya MTX
+ plasebo (PLA) içeren sıkı takip stratejisi kollarına
randomize edilmişlerdir. Hastalar aylık vizitlerde
görülerek aldıkları MTX dozu klinik durumlarına
göre ayarlanmış, maksimum dozda MTX kullanmasına karşılık remisyona girmeyen hastalarda biyolojik ajan tedaviye eklenmiştir. Çalışmanın ana sonlanım noktası 2 yılın sonunda radyolojik erozyon
durumu olarak belirlenmiş; remisyon ve çalışma sırasında biyolojik ilaç gereksinimi ikincil sonlanım noktaları olmuştur. Çalışma sonunda erozif hasar MTXprednizon grubunda diğer gruba göre anlamlı olarak
daha düşük oranda olmuştur (p = 0.04). MTXPRED grubunda hastalık aktivitesi MTX-PLA grubuna göre anlamlı olarak daha fazla baskılanmıştır.
Remisyona ulaşan hasta oranı MTX-prednizon grubunda daha fazla (%72 ve %61; p = 0.09) olmuş,
biyolojik tedavi gereksinimi ise daha düşük oranda
(%14 ve %36; p < 0.001) kalmıştır. Yan etkiler her iki
grupta benzer oranda kalmıştır. Bu çalışma, kortizonun MTX içeren ve sıkı kontrol uygulanan tedavi
stratejilerine prednizolonun en baştan eklenmesinin
etkiyi arttırdığı gibi sonlanım noktalarını da olumlu
etkilediğine işaret etmektedir.
Etanercept ve MTX kombinasyon tedavisine çok
erken başlamak fırsat penceresinden daha fazla
yararlanarak remisyon oranlarını yükseltir mi?
RA tedavisinde erken dönemde uygulanan MTX ve
ETA tedavisi ile yüksek remisyon oranları daha önce
bildirilmiştir. Tedaviye daha erken dönemde başlamanın fırsat penceresinden daha çok yararlanarak
remisyon oranlarını daha da arttırabileceği hipotezi
18 ay süreli randomize bir çalışma ile sınanmıştır.5
Çalışmaya daha önce DMARD kullanmamış, 3
aydan kısa bir süredir en az 1 ekleminde şişlik olan,
RF veya anti-CCP pozitif veya ortak epitop taşıyan
ve henüz inflamatuar artrit olarak nitelenen (eski kriterlere göre RA tanısı konmamış) 110 hasta alınmıştır. Hastalar, MTX + PLA (plasebo) veya MTX +
ETA kollarına randomize edilmiş, 12. aydan itibaren
her iki grupta MTX monoterapisi ile tedaviye devam
edilmiştir. On ikinci aydan önce remisyona giren hastalarda ETA daha erken kesilebilmiş, 12. aydan
sonra hastalık aktivitesi yüksek seyreden hastalarda
ise ek DMARD kullanılmıştır. Ana sonlanım noktası 52. haftada şiş ve hassas eklem bulunmamak diye
tanımlanmıştır. Bu durum, MTX + ETA grubunda
%31, MTX + PLA grubunda %29 hastada (fark
yok) gerçekleşmiştir. MTX + ETA grubunda 26.
hafta DAS28 remisyon oranları (%67) ve düşük has6
Cilt 2, Sayı 2
talık aktivitesi gösteren hasta oranları (%82) MTX +
PLA grubuna (%49 ve %62) göre anlamlı olarak
daha yüksek bulunmuş, 52. haftada ise iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu sonuçlar,
MTX + ETA kombinasyonunun hızlı klinik yanıt
sağlamada MTX monoterapisine üstün olduğunu,
ancak MTX monoterapisi ile de bir yılın sonunda
kombinasyon tedavisine eş değer sonuç sağlanabildiğini göstermektedir. Henüz devam eden bu çalışmanın alt grup analizleri kombinasyon tedavisi veya
MTX monoterapisinden yarar görebilecek hasta
özelliklerinin belirlenmesinde yarar sağlayabilir.
Erken RA tedavisinde en uygun başlangıç
tedavisi stratejisi ne olmalıdır? MTX +
anti-TNF ile indüksiyon tedavisi ile klinik yanıt
sağlandıktan sonra anti-TNF ilacın kesilmesi
mümkün müdür? OPTIMA çalışması
Erken RA tedavisinde en uygun stratejiyi belirlemeye yönelik önemli çalışmalardan biri olan
OPTIMA’da yaşları 18’den büyük, aktif (DAS28 >
3.2, ESR > 28 mm/saat veya CRP > 1.5 mg/dl) hastalığı olması yanında, RF veya anti-CCP pozitif ve
en az 1 erozyonu olan hastalar ilk dönemde MTX +
adalimumab (ADA) veya MTX + PLA gruplarına
randomize edilerek çift-kör şekilde 26 hafta süre ile
izlenmişlerdir.6 Çalışmanın 22. ve 26. haftalarında
DAS28 < 3.2 olan (düşük hastalık aktivitesi) hastalar yanıt verenler olarak kabul edilmişler ve bunlar
ikinci dönemde aynı tedaviye 52 hafta daha devam
etmişlerdir. İlk dönemde yeterli yanıt vermeyen (22.
ve 26. haftada düşük hastalık aktivitesine ulaşmayan) MTX + PLA grubu hastaları da açık MTX +
ADA tedavisi ile ikinci dönemde 56 hafta süre ile
izlenmişler ve yanıt oranları çift-kör olarak ADA +
MTX alan grup ile karşılaştırılmıştır. Yetmiş sekizinci haftada ilk dönemde MTX + ADA tedavisine
yanıt verip aynı tedaviye çift-kör olarak devam eden
grubun DAS28’e göre yanıt oranları MTX + PLA
tedavisine yanıt verip aynı tedaviye devam eden hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur
(DAS28 < 3.2: MTX + ADA = %91; MTX + PLA
= %81; p = 0.03; DAS28 < 2.6: MTX + ADA =
%86; MTX + PLA = %68; p = 0.002). Benzer
durum, radyolojik ilerleme göstermeyen hasta oranı
açısından da gözlenmiştir (MTX + ADA = %89;
MTX + PLA = %78; p = 0.02). İlk dönemde MTX
+ PLA tedavisine yetersiz yanıt verip ikinci dönemde açık olarak MTX + ADA alan grupta elde edilen
klinik yanıt oranları ise ilk dönemde MTX + ADA
alan gruba benzer düzeye gelmiştir. Radyolojik ilerleme bu grupta 26. haftada daha ileri iken 78. hafta
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
sonuçları radyolojik ilerlemenin bu grupta da durduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, tedaviye MTX ile
başlamanın uygun olduğuna, yanıtsız hastalarda
tedavinin hedefe yönelik olarak düzenlenerek antiTNF eklenmesinin önemini vurgulamaktadır. Yine,
sonuçlara göre başta yüksek CRP, anti-CCP pozitif
ve erozyonu olan hastalarda erken anti-TNF +
MTX kombinasyonunun yararlı olabileceği görülmüştür. OPTIMA çalışması, RA tedavisinin önceden
saptanmış hedeflere göre yürütülmesinin başarı oranını yükselteceğini öngören hedefe yönelik tedavi
(treat to target) stratejisini de ilk kez sınamış olması
açısından dikkat çekicidir.
OPTIMA çalışmasında 26 haftalık ilk dönemde
MTX + ADA alan 515 hastadan 26 haftayı
tamamlayan (466 hasta) ve 22. ve 26. haftalarda
çalışma hedefine (düşük hastalık aktivitesine) ulaşan 207 hasta (%44) ikinci periyodda yine çift-kör
olarak MTX + ADA veya MTX + PLA kollarına
randomize edilmişler ve 78. hafta sonuçları açısından karşılaştırılmışlardır.7 İki grup arasında sonuç
ölçütleri tatmin edici olmakla birlikte ADA +
MTX tedavisine devam edenlerin klinik ve radyolojik ilerleme açısından yanıt oranları MTX + PLA
grubuna göre daha iyi olmuştur (DAS28 < 3.2:
ADA + MTX = %91; MTX + PLA = %81; p =
0.04; DAS28 < 2.6: ADA + MTX = %86, MTX +
PLA = %66; p = 0.001). Bu sonuçlar, MTX +
ADA kombinasyonu ile indüksiyon tedavisine iyi
yanıt veren hastalarda daha sonra ADA’nın kesilebilmesinin mümkün olabildiği, ancak bazı hastaların kombinasyon tedavisine devam edilmesinden
yarar göreceğine işaret etmektedir.
Erken RA’da MTX+anti-TNF kombinasyonu ile
remisyon sağlandıktan sonra anti-TNF
kesilebilir mi?
Erken RA’da MTX’e bir anti-TNF ilaç ekleyerek
yapılan indüksiyon tedavisinin ardından uzun
dönem sonuçları araştıran çalışmalar kısıtlı sayıdadır. HIT-HARD adı verilen çalışmada, 12 aydan
kısa hastalık süreleri olan, hastalığı aktif ve daha
önce DMARD kullanmamış hastalar iki kola randomize edilmişlerdir.8 Birinci gruba ilk 24 haftada
MTX + ADA, ikinci gruba ise MTX + PLA verilmiş, 24 haftadan sonra her iki grup MTX monoterapisi almıştır. Ana sonlanım noktası 48. haftada
DAS28 yanıt oranlarından oluşan çalışmanın 24.
haftasında MTX + ADA kombinasyonu hastalık
aktivitesini baskılama, remisyon sağlama, ACR
yanıt oranları ve HAQ skorları açısından MTX +
PLA alan gruba göre anlamlı olarak daha üstün
bulunmuştur. Ancak 24. haftadan sonra her iki
grupta da sadece MTX ile tedaviye devam edilmesi
ile iki grup arasındaki anlamlı fark azalmış ve 48.
haftada istatistiksel bir fark kalmamıştır. Buna karşın, 48. haftada radyolojik ilerleme baştan MTX +
ADA kombinasyonu alanlarda anlamlı olarak
düşük bulunmuştur. Bu sonuçlar, erken RA’da başlangıç tedavisi olarak anti-TNF + MTX kombinasyonunun tek başına MTX tedavisine üstün olduğunu, ancak bu olumlu etkinin ADA’nın kesilmesinden
sonra bazı hastalarda zaman içinde devam etmeyebileceğini, fakat radyolojik ilerlemedeki baskılanmanın 48. haftada bile sürebildiğini göstermektedir.
Anti-TNF + MTX kombinasyonu alan ve
remisyonda olan hangi hastalarda anti-TNF kesilmesinden sonra klinik yanıt devam edebilir?
Bir başka gözlemsel çalışmada MTX + ADA kullanan ve klinik olarak remisyonda olan hastalarda
ADA kesilerek klinik yanıta bakılmıştır.9
Çalışmaya, hastalık süresine bakılmadan MTX +
ADA tedavisi altında günde en çok 5 mg steroid
kullanan ve son 24 haftada DAS28 skorları < 2.6
olan hastalar alınmıştır. Ana değerlendirme ölçütü
ADA kesildikten sonra DAS28 skoru < 3.2 olan
hasta oranı olmuştur. Bu protokole göre ADA +
MTX kullanan 156 hastadan 40’ında ADA kesilmiştir. Bu 40 hastanın ortalama hastalık süresi 93
ay, ADA tedavisinin ortalama süresi 62 hafta olarak
bildirilmiştir. ADA tedavisi sonlandırılabilen hasta
grubunun hastalık süreleri ADA’ya devam etmek
durumunda olanlara göre anlamlı olarak daha kısa
olduğu görülmüştür. ADA tedavisi sonlandırılan ve
6. ayda değerlendirilmeleri yapılabilen hastaların
%73’ünde DAS28 < 3.2 bulunmuştur. Radyolojik
remisyon oranı da bakılabilen 17 hastada %100 olarak bulunmuştur. ADA tedavisi sonlandığındaki
DAS28 değerlerinin 6. aydaki sonuçlara etkisi olduğu görülmüş ve DAS28 < 1.9 olmak (derin remisyon) ADA kesildikten sonra iyilik halini devam
ettirmede bir öngörücü değer olarak belirtilmiştir.
İnfliksimab (INF) alan RA hastalarında doz
düşürerek maliyet azaltılması mümkün mü?
Maliyet, RA tedavisinde göz önünde bulundurulan
önemli unsurlarından biridir. Bir taraftan en etkili
tedaviyi sağlarken, yan etki ve maliyeti en uygun
koşullarda sağlamak gereklidir. Hastaların sık
görülmesi, tedavi hedeflerinin belirlenmesi, erken
dönemde yoğun tedavi stratejileri alışılagelmiş rutin
klinik takipten daha etkili sonuçlar vermesi yanında hastaların aşırı tedavi almalarına da yol açabil7
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
mektedir. Bu çalışmada, INF alan bazı hastalarda
ilacın dozunun azaltılmasının mümkün olabilmesi
gözleminden hareketle düşük hastalık aktiviteli hastalarda bir protokol çerçevesinde ilaç verilme aralıkları sabit tutularak INF dozunun azaltılması
denenmiştir.10 En az 6 aydır 3 mg/kg dozunda INF
alan ve düşük hastalık aktivitesi bulunan 51 RA
hastasında, INF dozu ilk doza göre %25 oranında
düşürülmüştür. Doz azaltma, ilacın kesilmesine
kadar veya nüks görülünceye (peş peşe iki vizitte
DAS28’de > 1.2 artış veya DAS28 > 3.2 ise 0.6
artış) kadar sürdürülmüştür. Bu protokol ile çalışmaya alınan 51 hastanın %16’sında INF kesilebilmiş, %45’inde doz azaltılabilmiş, %39’unda ise doz
azaltılması mümkün olmamıştır. Çalışma başında
ortalama INF dozu 224 mg iken, bir yılın sonunda
130 mg olmuş, bunun da hasta başına 5463
Euro’luk bir maliyet azalması sağladığı bildirilmiştir. Medyan DAS28 değeri çalışma başında 2.5 iken
çalışma sonunda 2.8 olmuş, bu artışın da genel olarak doz azaltılması yapılamayan hastalardan kaynaklandığı ve gruplar arasında (doz azaltılan, azaltılamayan ve kesilen) fark olmadığı bildirilmiştir.
Takip sırasında DMARD değişikliği çok az yapılmış ve toplam 421 vizitin %6’sında ek kortizon kullanımı gerektiği bildirilmiştir. Bu sonuçlar INF
tedavisi sırasında yanıt veren hastalarda doz azaltılmasının mümkün olabileceğine işaret etmektedir.
Etanercept, RA’lı hastalarda sol ventrikül
hipertrofisini azaltır mı?
RA’lı hastalarda erken ateroskleroza bağlı olarak
kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin artmış
olduğu bilinmektedir. RA’lı hastalarda sol ventrikül
hiperftrofisinin daha fazla görüldüğü ve bunun artmış kardiyovasküler morbiditenin önemli bir göstergesi olduğu bildirilmiştir. TNF alfa’nın sol ventrikül
hipertrofisinin gelişmesinde rolü olduğuna işaret
eden deneysel çalışmalar mevcuttur. Kongrede
sunulan ilginç bir çalışmada, sentetik DMARD
(MTX, salazopirin, leflunomid) kullanan 17 hasta
ile ETA kullanan 21 hasta alınmış ve bu hastalarda
tedaviden önce ve tedavinin 3. ve 6. aylarında sol
ventrikül hipertrofisi, arter duvar sertliği ve retinal
arter çapları ölçülmüştür.11 Altı aylık takip süresinde
sentetik DMARD kullanan hastalarda sol ventrikül
kitle indeksinde ve sol ventrikül hipertrofisi olan
hasta oranında herhangi bir değişiklik saptanmaz
iken ETA alanlarda sol ventrikül kitle indeksinin
anlamlı olarak gerilediği, 5 hastada tedavi öncesi
saptanan sol ventrikül hipertrofisinin 6. ayda kaybolduğu görülmüştür. Periferik dolaşım endeksle8
rinde ise her iki grupta da değişiklik saptanmamıştır.
ETA ile sağlanan sol ventrikül hipertrofisi parametrelerindeki iyileşme, TNF baskılayan ilaçların kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki olumlu etkilerini kısmen açıklamaktadır.
Güvenlik İle İlgili Bildiriler
TNF inhibitörleri kullanan hastalarda fırsatçı
enfeksiyonlar: İngiliz Romatoloji Birliği Biyolojik
İlaç Veri Tabanı sonuçları
TNF baskılayıcı tedavinin enfeksiyona eğilimi arttırdığı ve bu durumun özellikle hücresel immünitenin rol oynadığı bazı enfeksiyonlarda daha çarpıcı
olduğu daha önceden bilinmektedir. Biyolojik ilaçlarla tedavi alan hastaların kaydedilip izlendiği en
büyük veri tabanlarından biri olan İngiliz Biyolojik
İlaç Veri Tabanı 2001 yılında kurulmuş ve 2008 yılına kadar olan sürede ETA, ADA veya INF alan
11.864 hasta verisi girilmiştir. Aynı veri tabanına
kontrol grubu olarak 3666 non-biyolojik DMARD
kullanan hasta verisi de girilmiştir. Bu hastaların
Temmuz 2010’a kadar olan takipleri süresinde çıkan
fırsatçı enfeksiyonlar, daha önce bildirilmiş olan
tüberküloz verileri dışlanarak incelenmiştir.12
Veriler, her iki grupta da fırsatçı enfeksiyon mutlak
sayılarının düşük olduğuna işaret etmektedir (antiTNF alanlarda her 1000 hasta yılı için 0.8,
DMARD alanlarda her 1000 hasta yılı için 0.3).
Bildirilen enfeksiyonlar invazif mantar enfeksiyonu,
lejionella, pnömosistis pnömonisi, multidermatomal
zoster, listerioz ve invazif salmonelloz olmuştur.
Anti-TNF grubunda düzeltilmiş risk oranı
DMARD alanlara göre daha yüksek olarak hesaplanmış ise de bu fark anlamsız kalmıştır (hazard
ratio: 1.5; %95 CI: 0.3–7.5). Fırsatçı enfeksiyonların %44’ü INF kullananlarda görülmüştür ve INF
kullananlarda risk oranı ETA veya ADA kullananlara göre daha anlamlı olarak daha yüksek
olmuştur (ETA = 0.5/1000, ADA = 0.6/1000, INF
= 1.6/1000). Bu sonuçlar anti TNF tedavi sırasında
fırsatçı enfeksiyon gelişme riskinin düşük olduğuna
ve bu riskin INF ile diğer anti TNF’lere göre daha
fazla olduğuna işaret etmektedir.
Beş yıla kadar TNF inhibitör tedavisi alan RA
hastalarında solid tümör gelişme riski: İngiliz
Romatoloji Birliği Biyolojik İlaç Veri Tabanı
sonuçları
TNF inhibitör tedavisi sırasında tümör gelişme riski
halen tam açıklanamamış ve üzerinde durulan önem© 2012 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
li bir konudur. Kontrollü klinik çalışmaların metaanalizlerinde solid tümör gelişiminin artmamış olduğu bildirilmesine rağmen bu çalışmalara giren hastaların seçilmiş hastalar olmaları ve bu çalışmaların
genelde kısa süreli olmaları nedeniyle uzun dönemdeki durum hakkında bilgi vermemektedir.13 Bir önceki
bildiride kısaca özetlenen İngiliz veri tabanında 5 yıla
kadar TNF inhibitör tedavisi alan RA hastalarında
solid kanser gelişimi araştırılmıştır. Daha önce tümör
öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakılmış, TNF
inhibitör tedavisinin ilk 6 ayı ve melanom dışı cilt
kanserleri (bazal hücreli kanser) analizlere dahil edilmemiştir. Solid tümör geliştiren hasta sayısı 386
olmuş, 91’i DMARD kullanan 3543 hastada 10.000
hasta yılı için 84 kanser), 295’i ise TNF inhibitörü
alan 11.719 hastada (10.000 hasta yılı için 63 kanser)
saptanmış iki grup arasında bir fark bulunmamıştır.
Tümör tipleri arasında da (kolorektal, akciğer, meme
kanseri) iki grup arasında bir fark bulunmamış, ilaç
kullanım süresi ile kanser gelişimi arasında da bir ilişki saptanmamıştır. TNF inhibitörleri arasında da
solid kanser gelişimi açısından bir fark bulunmayan
bu çalışmanın sonuçları, 5 yıla kadar TNF inhibitörü
kullanımının RA’lı hastalarda solid kanser gelişim
riskini arttırmadığına işaret etmektedir.
Anti-TNF tedavi alan RA hastalarında malign
melanom gelişme riski artmış mıdır?
İmmünosüpresif tedavinin hem melanom dışı hem de
malign melanom gelişim riskini arttırdığı son zamanlarda bildirilmektedir. Anti-TNF tedavisi alanlarda
da melanom riskinin artmış olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Bu bildiride İsveç hasta veri tabanına
2001–2009 yılları arasında kaydolmuş 56.336 RA
hastası ile yine İsveç biyolojik tedavi veri tabanına
kayıtlı ve anti-TNF tedavi alan 8453 hasta melanom
gelişme riski açısından incelenmiş ve sonuçlar genel
popülasyon verileri ile karşılaştırılmıştır.14 Biyolojik
ilaç kullanmayan RA hastalarında melanom sıklığı
genel popülasyondan farklı bulunmazken, anti-TNF
alanlarda melanom gelişme riski biyolojik ilaç kullanmayan RA hastalarına göre artmış olarak bulunmuştur (RR = 1.8; %95 CI: 1.2–2.7).
Bu yeni bildiriler ışığında erken RA tedavisinde
MTX ile tedaviye başlamanın tedavi kılavuzlarında da belirtildiği gibi uygun olduğu, bu tedaviye
yanıt vermeyen hastalarda ise bir anti TNF ilaç
eklenmesinin uygun olduğu görülmektedir. Kötü
prognostik verileri olan (çok eklem tutulumu,
erken erozif hastalık) bazı hastalarda ise baştan
MTX + anti TNF kombinasyonu düşünülebilir.
Böyle bir tedavi rejimi ile remisyon sağlanan bazı
hastalarda anti-TNF tedavinin sonlandırılması ve
tek başına MTX ile idame tedavisi mümkün görülmektedir. Güvenlik konularında ise şimdiye kadar
bilinenler dışında yeni bir uyarı göze çarpmamıştır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Van Dartel S, Fransen J, Kievit W ve ark. Discontinuation
of DMARDs in patients with rheumatoid arthritis treated
with tumor necrosis factor blocking agents: an analysis in the
Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry
(Abstract: 2596).
O’Dell JRO. Validation of methotrexate first strategy in
early rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, 2
year trial (Abstract No: 1696).
Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, et al.
Intensivetreatmentwithmethotrexate in rheumatoid arthritis:
aiming for remission. Computer assisted management in
early rheumatoid arthritis (CAMERA, an open label strategy trial). AnnRheumDis 2007; 66: 1443-1449.
Bakker M, Jacobs JWG, Welsing PMJ ve ark. Double-blind
randomized CAMERA-II trial: Better control of disease and
erosive joint damage with inclusion of low dose prednisone
into a MTX-based tight control strategy for early rheumatoid arthritis (Abstract No: 1695).
Villeneuve E, Nam JL, Hensor E ve ark. Preliminary results
of a multicentre randomised controlled trial of etanercept
and methotrexate to induce remission in patients with newly
diagnosed inflammatory arthritis (Abstract 2465).
Smolen J, Fleischmann RM, Emery P, ve ark. Treating rheumatoid arthritis to target: Outcomes and predictors in early
rheumatoid arthritis patients treated with ADA plus methotrexate, methotrexate alone, or methotrexate plus subsequent
ADA (Abstract 1698).
Kavanaugh A, Emery P, Fleischmann R ve ark. Withdrawal
of ADA in early rheumatoid arthritis patients who attained
stable low disease activity with ADA plus methotrexate:
Results of a phase 4, double-blind, placebo controlled trial
(Abstract 1699).
Detert J, Bastian H, Listing J ve ark. Efficacy of an induction therapy with ADA plus methotrexate versus methotrexate monotherapy in recent onset rheumatoid arthritis – an
investigator initiated randomized controlled trial (Abstract
1697).
Tanaka Y, Hirata S, Fukuyo S ve ark. Discontinuation of
ADA with out functional and structural progress after attaining remission in patients with rheumatoid arthritis
(Abstract 2468).
Van der Maas A, den Broeder A, van den Hoogen FHJ ve
ark. Successfuldose de-escalation of infliximab in rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity and treatment (Abstract 1700).
Daien C, Fesler P, Daien V ve ark. Etanerceptinduces a decrease in left ventricular mass in patients with rheumatoid
arthritis (Abstract 2528).
Galloway J, Low ASL, Mercer LK ve ark. Opportunistic
infections in patient sex posed to anti-tumour necrosis factor
therapy: Results from the British Society for Rheumatology
Biologics Register (Abstract 2524).
Mercer LK, Galloway JB, Low AS ve ark. The risk of solid
cancer in patients receiving anti-tumour necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis for up to 5 years: Results from
the British Society for Rheumatology Biologic Register
(Abstract 2525).
Raaschou P, Simard JF, Neovius M ve ark. RA, anti TNF
therapy, and risk of malignantmelanoma – a nation wide
population based study from Sweden (Abstract 2523).
9
Spondiloartit ve Biyolojikler
Kasım 2011 tarihinde Şikago’da yapılan ACR
kongresinde spondiloartit ve biyolojikler ile ilgili
ilgi çekici sonuçları olan sunumları sizinle paylaşmak istedim. Toplam 8 sunumu değerlendirmeye
aldım.
Bunlardan ilki ‘24 haftalık çok merkezli,
çift-kör, randomize plasebo kontrollü çalışmada
Anti-Interlökin 17A Monoklonal antikoru
Secukinumab Psöryatik artrit semptom ve bulgularını
azaltır’ başlıklı McInnes ve arkadaşlarının Hollanda,
Almanya ve Birleşik Krallık’tan merkezlerin katıldığı
Novartis Pharma sponsorluğunda yaptıkları
çalışmadır.
Bu çalışmada Psöryatik Artrit (PsA) hastalarında
IL-17A monoklonal antikoru olan Secukinumab’ın
güvenlik ve erken etkinlik özellikleri araştırılması
amaçlanmıştır.
CASPAR kriterlerini karşılayan 42 aktif PsA
hastası 2:1 oranında ayrılarak, hastalara 3 hafta
arayla 2 enjeksiyon secukinumab (10 mg/kg) veya
plasebo uygulanmıştır. Aktif hastalık için bir ve
daha fazla DMARD’ın maksimum tolere edilen
dozda 3 aydan uzun süreli kullanımı ve en az 3’er
şiş ve hassas eklem olması şartı kabul edilmiştir.
Primer sonlanım noktası olarak plaseboya göre 6.
hafta ACR20 yanıt oranları alınmıştır.
Secukinumab grubunda 25 hasta (%89), plasebo
grubunda 10 hasta (%71) çalışmayı tamamlamıştır.
Beş hastanın sonuçları (4’ü secukinumab, 1’i plasebo) protokol uyarınca değerlendirmeye alınmamıştır. Etkisizlik nedeniyle plasebo kullanan 4 hasta
(%29) ve ilaç grubundan 3 hasta (%11) çalışmaya
devam etmemiştir.
Bazal değerlendirmede yaş, cinsiyet, şiş ve hassas eklem sayısı, DAS 28 ve MASES skorları açısından gruplar benzer bulunmuştur. Secukinumab
grubunda eşlik eden psöriazis, önceden TNF inhibitörü kullanımı ve birlikte ilaç kullanımı plaseboya göre hafifçe yüksek sıklıkta bulunmuştur. ACR
20 yanıt oranları secukinumab grubunda 6. Hafta,
12. Hafta ve 28. Haftada %39-45 arasında iken,
plasebo grubunda başta %23 iken sonda %18
bulunmuş ve gruplar arasındaki fark istatistiksel
anlamlılığa ulaşmamıştır.
10
Alt grup analizinde TNF inhibitörü naif hastalarda ACR 20, 50 ve 70 oranları %62, %23, %15
iken TNF inhibitörü alanlarda %10, %10, %0
bulunmuştur.
Altıncı haftada ACR 50 ve 70 oranları secukinumab grubunda %17 ve %9 bulunmuştur. Akut
faz yanıtında kısmi düzelme görülmüş ve her iki
grupta büyük oranda yan etkiler gözlenmiştir
(secukinumab’da %94, plaseboda %79). Bir hastada araştırıcılar tarafından ilaç ile ilgili olduğu
düşünülmeyen ciddi sellülit görülmüştür.
Secukinumab alan 4 hastada 7 ciddi yan etki gözlenmiştir
(tendon
ruptürü/karpal
tünel
sendromu/sellülit, obezite, düşme, meme kanseri
(dozlama öncesi tanı)). Plasebo grubunda 1 hastada poliartrit gelişmiş ve her iki grubun yarısında
enfeksiyon rapor edilmiştir.
Her ne kadar primer sonlanım noktalarına ulaşılamasa da bir kısım hastada hızlı ve uzun süreli
düzelme ve akut fazda azalma saptanmıştır. Bu
sonuçlara göre secukinumabın klinik etkinliğinin
daha büyük çalışmalarda incelenmesi gerektiği
söylenebilir. Alt grup analizinde TNF inhibitörü
kullanan hastalarda ACR yanıtları oldukça düşük
olduğu için ilacın ilk aşamada TNF naif hastalarda
denenmesi daha uygun gözükmektedir.
İkinci sunum; ‘Ankilozan spondilitte Anti-TNF
tedavi altında Kemik Gelişiminin Belirteci olarak
Sklerostin: 12 Aylık Longitidünal Analiz’ başlıklı
çalışmadır.
AS (ankilozan spondilit) hastalarında sklerostin
düzeyinin düşük olduğu ve bu düşüklüğün osteoproliferasyon ile ilişkili olduğu bildirilmiş olmasına
rağmen literatürde anti-TNF tedavinin Wnt sinyali ve kemik kütlesi ile olası ilişkileri konusunda
bilgi bulunmamaktadır. Konuyu araştıran bu çalışmada TNF blokeri tedavisi altındaki AS hastalarında sklerostin düzeyleri ve lumbal vertebra
kemik mineral dansitesi (BMD) longitüdinal olarak izlenmiştir.
Bu amaçla 32 AS hastası anti-TNF tedavi başlangıcında, 6. ayda ve 12. ayda değerlendirilmiş ve
yaş-cinsiyet açısından benzer 30 kişilik kontrol
grubu ile karşılaştırılmıştır. Hasta grubunda klinik
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
parametreler, inflamatuvar belirteçler ve radyolojik hasar değerlendirilmiş, ve ayrıca hasta ve kontrol grubunda BMD ve sklerostin düzeyleri ile
LRP6’ya sklerostin bağlanması araştırılmıştır.
Çalışmanın başlangıcında AS hastalarında sklerostin düzeyi düşük, BMD değerleri ile LRP6’ya
sklerostin bağlanması kontrol grubuna benzer
bulunmuştur. İzlemde BASDAI, BASFI, BASMI
ve ASQoL’de anlamlı düzelmeler saptanmış ve
buna paralel olarak lumbal BMD’de anlamlı kademeli artış görülmüştür. Bazaldeki değerlendirmede
mSASSS ile lumbal BMD pozitif korelasyon gösterdiği için bu durumun kemik gelişimine işaret
edebileceği vurgulanmıştır.
ESR, CRP ve MMP3 düzeyleri tedavinin başlangıcında anlamlı şekilde azalıp, 6. ve 12. ay arasında stabil kalmıştır. Buna karşılık, sklerostin
düzeylerinde progresif artış belirlenmiştir.
Sklerostin düzeyi 12. ay sonunda artmasına rağmen kontrollere göre halen düşük düzeyde kalmış,
LRP6’ya sklerostin bağlanmasında farklılık bulunmamıştır.
Alt grup analizinde 12. ay sonunda CRP’si
düşük olan hastalarla kontroller arasında fark
bulunmamıştır.
İnflamasyonun azalmasından sonra sklerostin
düzeylerinde kademeli artışa rağmen kontrollere
göre sürekli düşük seviyede kalan sklerostin düzeyleri, bu molekülün AS hastalarında sindezmofitik
kemik oluşumuyla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu durum özellikle hastalık aktivitesi
devam eden hastalarda daha belirgin olabilir.
Üçüncü bildiri, 486A numaralı – ‘Non-radyografik
Aksiyal Spondilartritli hastalarda Adalimumab’ın
etkinlik ve güvenliği- Faz 3 Çalışmadan sonuçlar’
başlıklı çalışmadır.
Adalimumab AS tedavisinde endikasyonu olan ve
klinik uygulamada yaygın olarak kullandığımız bir
ilaçtır. Adalimumabın etkinliği non radyografik
aksiyal SpA’lı hastalarda yapılan bir pilot çalışmada gösterilmiştir. ABILITY 1 çalışması, ASAS
aksiyal SpA kriterlerinin kullanıldığı ilk pilot çalışmadır. Bu çalışmada aksiyal SpA’da radyografik
sakroiliit olmayan hastalarda ADA’nın etkinlik ve
güvenliği araştırılmıştır.
ABILITY 1, halen devam eden Faz 3 çalışmada
ASAS aksiyal SpA kriterlerini karşılayan, ancak
AS kriterlerini karşılamayan BASDAI ≥4 cm, total
bel ağrısı skoru VAS ≥40 mm, NSAI tedavisine
yanıtsız/intolerans veya yeterli yanıtı olmayan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar 1:1 randomize
edilmiş (ADA 40 mg/2 haftada bir veya plasebo 12
hafta süresince) ardından 92 hafta açık etiketli
uzatma yapılmıştır. On ikinci haftanın sonundaki
ASAS 40 primer sonlanım noktası olarak kabul
edilmiştir. Cinsiyet, kilo, yaş, CRP, HLA-B27,
manyetik rezonans (MR) incelemede sakroiliit,
inflamatuar hastalık veya üveit öyküsü, konkomitan DMARD veya NSAİİ kullanımına göre alt
grup analizi yapılmıştır. p <0.10 olarak tanımlanarak tedavi ve alt grup etkileşimi lojistik regresyon
modeli ile incelenmiştir.
ADA grubuna 91 hasta, plaseboya 94 hasta randomize edilmiştir. Yaş, cinsiyet, semptom süresi ve
tanıdan sonraki süre, BASDAI, CRP yüksekliği,
HLA B27 pozitifliği açısından gruplar benzerdir.
MR pozitifliği ADA grubunda %51, plaseboda
%46 bulunmuştur. Tüm ASAS değerlendirmelerinde, sakroiliak ve vertebra SPARCC skor değişimlerinde ADA grubunda plaseboya göre belirgin
üstünlük saptanmıştır. Alt grup analizinde MR’da
sakroiliit varlığı veya HLA B27 pozitifliği açısından fark yokken 40 yaş ve anormal CRP alt gruplarında anlamlı etkileşim belirlenmiştir. Çift kör
devam eden sürede yan etkiler benzer bulunmuş ve
ciddi enfeksiyon, TBC, malignite veya demiyelinzan hastalık gözlenmemiştir.
Sonuç olarak ADA aktif non-radyografik aksiyal SpA’da semptom ve bulgularda anlamlı iyileşme sağlamış ve 40 yaş altı ve yüksek CRP’ye sahip
hastalarda daha önceki çalışmaya benzer şekilde
daha yüksek ASAS40 oranları saptanmıştır. ABILITY 1 sonuçlarına göre ADA nonradyografik
aksiyal SpA hastalarının tedavisinde uygun bir
etkinlik ve güvenlik profili göstermektedir.
Dördüncü sunum, 486-D ‘Ankilozan Spondilitli
hastalarda Interlökin 17A’nın Secukinumab ile
Blokajı MR ile değerlendirildiğinde Spinal
İnflamasyonu 6 hafta kadar erken sürede Azaltır’
başlıklı çalışmadır.
AS’de spinal inflamasyonunun gösterilmesinde
altın standart MR’dır. Buradaki inflamasyonda
anlamlı azalma TNF blokerleri ile gösterilmiştir.
AS tedavisinde etkinliği araştırılan yeni bir ilaç
olan secukinumab ile yapılan bu çalışmada 2 infüzyon Secukinumab (10 mg/kg IV) sonrası MR’da
gözlenen kemik iliği ödemindeki değişim araştırılmıştır.
1984 AS kriterlerini karşılayan 30 aktif hasta 28
haftalık çift kör plasebo kontrollü çalışmaya alınmış ve hastalar 4:1 oranında secukinumab (3 hafta
arayla 2x10 mg/IV) veya plasebo olarak randomize
11
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
edilmiştir. Altıncı hafta sonundaki ACR20 yanıtı
primer sonlanım noktası kabul edilerek 6. ve 28.
haftalarda sagittal MR T1 ve STIR sekansları
çekilmiştir. Görüntüler tedavi ve kronoloji açısından kör bir radyolog tarafından AS spinal MR
Berlin Modifikasyonuna göre skorlanmıştır. Bazal
ve takipte her iki kolun değişimleri Wilcoxon testi
ile değerlendirilmiştir.
Bazalde 27 hastanın (22 secukinumab ve 5 plasebo) MR’ı değerlendirilmiştir. MR skorunda iyileşme 6 hafta kadar erken sürede gözlenmiş ve 28
haftaya kadar devam etmiştir. Özellikle bazalde
yüksek skoru olan hastalarda erken iyileşmeler
görülmüş, plasebo grubunda minör değişiklikler
gözlenmiştir.
Bu çalışmada AS hastalarında sadece 2 secukinumab infüzyonundan sonra bile MR ile spinal
inflamasyonda azalma gözlenmiştir. Bu değişim
erken ortaya çıkmış ve altı ay kadar devam etmiştir. Önceki TNF blokerleri çalışmalarına benzer
olan bu sonuçlar secukinumabın aktif AS hastalarında yeni bir tedavi alternatifi olabileceğini düşündürmektedir.
48. hafta sonunda ETA grubunda remisyon
SSZ grubuna göre daha sık gözlenmiştir (13/40 =
%33 vs. 4/36 = %11, p = 0.03). Remisyon sağlanan
17 hastanın %70’i SpA, %30’u AS grubundandır.
ETA grubunda %23 hastada, SSZ grubunda ise %8
hastada alevlenme ortaya çıkmıştır. Alevlenmeye
kadar geçen ortalama süre ETA alan hastalarda 24
hafta, SSZ alan hastalarda 39.6 hafta olarak
bulunmuştur. Tekrar ETA başlandıktan sonra iyi
klinik yanıt gözlenmiştir. Çalışmanın sonunda hastaların %56’sı ASAS remisyon kriterlerini, %44’ü
ASDAS inaktif hastalık kriterleri karşılamışlardır.
ETA tedavisinden 1 yıl sonra %33 hasta remisyona girmiş ve bu hastaların %23’ü 24. haftada
alevlenirken %8’i ilaç ihtiyacı olmayacak şekilde
remisyona girmiştir. ETA tedavisine devam eden
hastaların alt grup analizinde 2 yıl sonunda devam
eden düşük hastalık aktivitesi sağlanmıştır. Bu
çalışmada SSZ grubunda ETA grubuna göre daha
düşük oranda da olsa remisyon gözlenmesi dikkate değerdir. Ancak plasebo kullanan bir kontrol
grubu olmadığı için bu konuda bir yorum yapmak
için ihtiyatlı olmak gerekir.
Beşinci sunum, 2534 numaralı daha önce
yayınlanan bir çalışmanın uzun dönem sonuçlarını
içeren -‘Erken Aksiyal SpA’da Etanercept’e karşı
Sulfasalazin tedavisinden 1 yıl sonra ilaç kullanımı
olmayan remisyon sıklığı ve süresi- ESTHER
çalışmasının 2 yıllık verileri’ başlıklı bildiridir.
ESTHER çalışmasında 5 yıldan kısa hastalık süresi olan ve MR’da vertebra ve/veya sakroiliak
eklemde aktif inflamasyonu olan erken aksiyal
SpA hastaları çalışmaya alınmıştı. Etanercept
(ETA) (n = 40) ve Sulfasalazin (SSZ) (n = 36) tedavisi alan hastalar 48 hafta süresince izlenmişti. Bu
çalışmada ilaç kullanımı olmayan remisyon süresi
ve sıklığı, alevlenme sonrası ETA etkinliği ve ETA
tedavisinin 1. -2. yıl uzun dönem yanıtlarının incelenmesi amaçlanmıştır.
Bu çalışmada 48 hafta sonunda ASAS remisyon kriterlerini sağlayan ve tüm vücut MR’da
aktif inflamasyonu olmayan hastalar tedavisiz olarak 6 haftada bir takip edilerek 48. haftaki BASDAI skorunda 2 birim artış olması alevlenme olarak değerlendirilmiştir. Bu durumda daha önce
SSZ veya ETA almasına bakılmadan tüm alevlenme görülen hastalara yeniden ETA başlanmış ve
hastalar 104. haftaya kadar izlenmiştir. Kırk sekizinci hafta sonunda remisyonda olan ve 2. yıl
sonunda alevlenme gelişmeyen hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.
Altıncı sunum, 2532 numaralı ‘Ankilozan spondilit
hastalarında TNF inhibitörü tedavisi seçimiBASDAI ve ASDAS’a göre hasta seçimlerinin
karşılaştırılması’ başlıklı bildiridir
BASDAI AS’de hastalık aktivitesi değerlendirmesinde ve TNF inhibitörü (TNFi) kullanımı için
hasta seçiminde yaygın kullanılan bir ölçümdür.
ASDAS, AS hastalarında geliştirilen kompozit bir
indekstir. ASDAS yüksek hastalık aktivitesi bulunan hastalarda TNF inhibitörü tedavisi gerektiği
belirtilmesine rağmen bu değerlendirmenin TNFi
tedavisi seçiminde BASDAI ≥ 4’ten daha iyi bir
değerlendirme olup olmadığı incelenmemiştir.
Bu çalışmada TNFi tedavisi alan hastaların 3
aylık yanıt oranlarının BASDAI ve ASDAS kullanılarak yalnız ve birlikte değerlendirilmesi amaçlanmıştır. İnflamatuvar artropatisi olup DMARD
tedavisi başlanan hastaların kayıt edildiği NORDMARD hasta kayıt sisteminden veriler alınarak
TNFi başlanan hastaların 3 ayda bir BASDAI ve
ASDAS skorları hesaplanmıştır. Klinik yanıt
ölçümleri, BASDAI 50, ASDAS ve ASAS yanıtları, BASFI’de değişim ve ASDAS inaktif hastalık
skoruna sahip hastaların %’si olarak belirlenmiştir.
465 hastanın sonuçları değerlendirilmiş ve
342’sinin her iki skoru hesaplanabilmiştir. BASDAI skoru 4’ün altında olan hastaların 70 tanesinde ASDAS skoru 2.1’in üzerinde bulunmuşken
12
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
ASDAS 2.1’in altında olan 7 hastada BASDAI
4.1’in üzerinde bulunmuştur.
BASDAI skoruna göre TNFi uygun olan hastaların çok az kısmı ASDAS’a göre uygun bulunmamış (5/290 hasta), ASDAS kriterlerinin kullanımı
ile daha fazla sayıda hasta TNFi tedavisine uygun
bulunmuştur. Her iki kriteri sağlayan hastalar en
iyi yanıt veren grubu oluşturmuşlardır.
Sonuç olarak bel ağrısı, sabah tutukluğu süresi,
periferik eklem ağrısı, hasta global skoru ve CRP
veya sedimantasyon hızı gibi kriterlere göre belirlenen ASDAS skoru kullanılarsa daha fazla hasta
TNFi almaya uygun olarak değerlendirilebilir.
Yedinci sunum 2636 nolu- ‘Spondilartritlerde Uzun
dönem İnfliksimab tedavisinin etkinliği üzerine
İmmünogenetiğin etkisi’dir.
Bu çalışmada uzun süre infliksimab (IFX) kullanan
SpA hastalarında anti-IFX antikoru gelişiminin klinik öneminin araştırılması amaçlanmıştır.Bu nedenle
1999-2010 arasında IFX tedavisi verilen 94 SpA hastası (50 As, 12 undiferansiye SpA, 22 PsA ve 10 İBH
ilişkili SpA) ortalama 4.45 (interval 0.4-10.2) yıl
boyunca klinik özellikler, serum IFX düzeyi ve antiIFX antikoru takip edilmiştir. Klinik aktivite 6 ay, 12
ay ve 4 yıl sonunda ASDAS kriterlerine göre değerlendirilerek ASDAS’ta 1.1 birim değişikliği klinik olarak
anlamlı düzelme olarak kabul edilmiştir. Tedavinin
devamı anti-IFX antikor varlığına göre incelenmiştir.
Anti-IFX antikoru 24 hastada (%25.5) tespit
edilmiştir. Antikoru olan hastalarda daha düşük
klinik iyileşme oranları elde edilmiştir. Antikoru
olan çoğu hastanın hastalığı yüksek veya çok yüksek aktivite gözlenmiştir (%83.0’e karşı %30.8, p =
001). İnfüzyon reaksiyonu gelişen 12 hastanın
8’inde antikor varlığı saptanırken bu hastalardaki
antikor titresi de belirgin şekilde yüksek bulunmuştur. Antikor pozitif hastalarda ilaca devam süresi
daha kısa bulunmuş ve IFX kesilen 27 hastanın
18’inde antikor saptanmıştır. Yetersiz yanıt nedeniyle 19 hastada doz aralığı azaltılmıştır.
IFX tedavisi altındaki SpA hastalarında antiIFX antikoru gelişimi zayıf klinik düzelme, infüzyon reaksiyonları ve tedavinin kesilmesiyle ilişkilidir. Anti-IFX antikorunun monitorizasyonu tedavi etkinliğinin takibinde kullanılabilir.
Sekizinci sunum 2637- 1630 nolu bildiri; SpA
hastasında AntiTNF İlaç devamında birlikte
DMARD tedavisinin etkisi’dir.
Birçok hekim tarafından anti-TNF ilaçlarla
DMARD tedavisi birlikte kullanılsa da, mevcut
önerilerde bu kombinasyonların sınırlı etkili olduğu vurgulanmaktadır. Sağlanacak faydanın hastalık bulguları ile ilişkisi net değildir. Bu çalışmada 3
prospektif SpA veri tabanında TNF inhibitörü
(TNFi) tedavilere konkomitan DMARD tedavisinin etkisi incelenmiştir.
İsviçre klinik kalite değerlendirme merkezince
aksiyal SpA, PsA ve andiferansiye SpA tanısıyla
TNFi başlanan hastalar değerlendirilmiş ve farklı
sınıflandırma kriterlerine göre sensitivite analizleri
yapılmıştır. Cox orantısal hazard regresyon analizi
ile yaş, cinsiyet, hastalık süresi, eğitim düzeyi, hastalık aktivitesi ve konkomitan tedavilerin etkisi
araştırılmıştır.
1630 hasta (1060 aSpA, 533 PsA ve 35 andiferansiye SpA) alınmış ve median 3.2 yıl (IQR: 1.74.5) takip süresi ve 2158 TNFi tedavi süreci değerlendirilmiştir. Hastaların %68.9’unun monoterapi, %31.1’inin ko-terapi aldığı ve kullanılan ilaçların oranlarının ADA: %37.3, ETN: %33.7 ve IFX:
%29.1 olduğu saptanmıştır. Ko-terapi kullanan
hastalarda HLA B27 sıklığının daha düşük ve
hastaların daha yaşlı olduğu, bu hastalarda aksiyal tutulumun daha az ve periferik tutulumun
daha fazla olduğu gözlenmiştir. TNFi devam
süresi açısından monoterapi ve ko-terapi arasında
fark bulunmamıştır (ortalama 2.8 yıl [IQR: 0.98.4]).
İlaca uzun süre devam etmede erkek cinsiyet ve
uzun hastalık süresi ilişkili bulunurken başlangıçtaki düşük BASDAI, önceki TNFi kullanımı daha
kısa süreli ilaç kullanımıyla ilişkili bulunmuştur.
İlacın türü veya klinik bulgunun (periferik, aksiyal
vb) etkisi saptanmamıştır.
Bu çalışma mevcut önerilerdeki ko-terapinin
TNFi kullanımına ek katkısı olmadığı fikrini desteklemektedir. Erkek ve uzun hastalık süresi olanlarda ilaca devam daha sıktır. İlaç türleri arası
farklılık bulunmamaktadır. Ancak yine de ko-terapi kullanımının yan etkileri arttırmadığının bulunması da ilgi çekicidir.
13
Romatoid Artrit Tedavisinde Yeni Moleküller (ACR 2011)
Son yıllarda romatoid artrit (RA) patogenezi
konusunda meydana gelen bilgi artışı yeni tedavi
hedeflerinin ortaya konmasını sağlamıştır. Bu
hedefler arasında pro-inflamatuar sitokinler, T ve
B hücreleri, adhezyon molekülleri, kemokinler ve
hücre içi/dışı sinyalizasyon yolları sayılabilir.
Artritle ilgili inflamasyonu inceleyen çalışmalar
100’den fazla sitokin ve kemokinin katkısı ile oluşmuş
bir
sistemi
ortaya
koymaktadır.
İnflamasyonun ortaya çıkmasında en önemli sitokinlerden birisi tümör nekroz faktörü (TNF)
olmakla birlikte diğer moleküllerin katkısı ile oluşmuş bir ağ yapısı söz konusudur. Günümüzde
TNF inhibisyonunu hedefleyen tedaviler RA’nın
biyolojik ilaçlarla tedavisinde ön plandadır.1
Bununla birlikte bu ilaçlara primer olarak yanıt
vermeyen veya ilk bir yılda tedavinin kesildiği hastaların oranı %42’ye kadar ulaşmaktadır.
Tedavinin kesilmesinde yanıt alınamaması, yanıtın
kaybolması, kısmi yanıt, intolerans ve istenmeyen
etkiler söz konusudur.1,2 Yanıttaki değişkenlikte
hastalardaki etkin patogenetik mekanizmalar arasındaki farkların rol oynadığı düşünülmektedir.3
RA patogenezinde başlangıçta T-hücre aktivasyonu ve daha sonra T-hücre ve antijen sunucu hücreler üzerindeki eş-uyarı (“co-stimulation”) yapan
moleküllerin devreye girmesi ile hedeflerin çeşitlenmesi söz konusudur. Patogenezde fibroblasta benzer sinoviositlerin önemi giderek daha iyi anlaşılmakta, bu hücrelerden kaynaklanan yüzey molekülleri ve çözünür medyatörlerin immün sistem ve
eklemdeki hücreler üzerindeki etkilerinin inflamasyonun sürekliliği ve eklem tahribatının gelişimini
sağladığı düşünülmektedir.1 Birçok sitokin (IL-6,
IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, IL-33 ve
interferon-g gibi) immünmodülatör tedaviler için
hedef olarak seçilmiştir.4 Son yıllarda diğer bir
gelişme ise B-hücrelerinin patogenezdeki öneminin
anlaşılmasıdır. B-hücreleri antijen sunucu fonksiyonları dışında, immunglobulin üretimi, dendritik
hücre/T-hücre regülasyonu ve proinflamatuar sitokinler yoluyla inflamasyona katkıda bulunmaktadır. Bu fonksiyonları azaltmaya yönelik olarak Bhücre azaltıcı tedavi (rituksimab) RA’da başarıyla
14
uygulanmaktadır. B-hücreler ile ilgili sinyal yolları
tedavide önemli araştırma alanlarıdır ve B-lenfosit
uyarıcı, APRIL gibi B-hücre sağkalımı proliferasyonu ve fonksiyonunu etkileyen moleküllerin baskılanmasını amaçlatan tedaviler üzerinde çalışmalar sürmektedir.1,5 RA tedavisinde araştırmacıların
yoğunlaştığı bir diğer alan yapısal hasarın (erozyonlar vb.) önlenmesidir. Bu konuda osteoklast
oluşumu, fonksiyonu ve sağkalımı için gerekli olan
nüklear faktör kappaB ligandı reseptör aktivatörüne (RANKL) karşı geliştirilen insan monoklonal
antikoru olan denosumabla yapılan çalışmalar
ümit vericidir.6
ACR 2011’de Tofasitinib
Son yıllarda RA tedavisindeki önemli gelişmelerden birisi de oral yoldan alınabilen biyolojik küçük
moleküllerin hücre içinde sinyal iletiminde yer alan
tirozin kinaz ailesinden enzimleri (kinazları) baskılayarak sitokin ekspresyonunu ve inflamasyonu
baskılayabileceğinin
ortaya
konmasıdır.7
Sitoplazmik tirozin kinazlardan Janus kinaz (JAK)
ailesinin (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) selektif
inhibitörü olan tofasitinib (CP-690,550), üzerinde
çalışılan küçük moleküllerden, RA tedavisinde en
yoğun olarak araştırılan moleküldür.8 Uygun sitokinin hücre yüzeyinde reseptörüne bağlanması sonrası JAK proteinleri reseptör kompleksinin sitoplazmik kısmına bağlanır ve fosforillenir.
Fosforillenen JAK proteinleri, monomerik STAT
proteinlerinin bağlanmasını kolaylaştırır ve fosforillenen (tirozin fosforilasyonu) STAT proteinleri
daha sonra ayrılarak sitoplazmada dimerler oluşturur, nükleusa taşınır ve burada genlerin “promoter” bölgelerine bağlanarak gen transkripsiyonuna
yol açarlar. Transkripsiyonun tamamlanmasından
sonra STAT proteinleri fosforlarını kaybeder ve
sitoplazmaya geri taşınırlar.8 JAK3 ve JAK1
gamma zinciri taşıyan reseptöre bağlanan sitokinler (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) sinyal iletiminde dolayısıyla lenfosit aktivasyon, proliferasyon ve fonksiyonunda etkilidirler. JAK3 ön planda
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
aktif olmayan T hücreleri hariç hematopoetik hücrelerde bulunur. JAK1 ise bazı sitokinlerin sinyal
iletiminde diğer JAK proteinleriyle birlikte fonksiyon yapar. Bu duruma IL-6 (JAK1/JAK2), interferon-gamma (JAK1/JAK2), interferon-alfa/beta
(JAK1/TYK2) örnek verilebilir. Sonuçta başta
JAK3 olmak üzere JAK proteinlerinin baskılanması T-hücreler, B-hücreler, makrofajlar ve doğal
katil (NK) hücrelerin fonksiyonunu etkileyerek
immün yanıtı değiştirebilir.8
Enzimatik deneylerde tofasitinibin bütün JAK
ailesini baskıladığı belirlenmiştir. Ancak hücre
sistemlerinde yapılan deneylerde molekülün
fonksiyonel bir özgüllük göstererek ön planda
JAK1/JAK3’e bağımlı gamma zincir sitokin aktivitesine karşı etkin olduğu gözlenmiştir.
Tofasitinib kinikte RA, psöryazis, transplantasyonda rejeksiyondan korunma, inflamatuar barsak hastalığı ve kuru göz sendromunda denenmektedir. Tofasitinibin RA ile ilgili çalışmalarından önce farede kollajen artritinde ve sıçanda
adjuvan artritinde deneysel çalışmaları yapılmış
ve bu modellerde doza bağımlı olarak inflamasyon ve kıkırdak hasarında azalma saptanmıştır.
İnsanda çeşitli dozlarda yapılan farmakokinetik
çalışmalar molekülün emilim ve eliminasyonunun hızlı olduğunu göstermektedir. Tofasitinib
maksimum konsantrasyona 1 saatte ulaşmaktadır ve yarı ömrü yaklaşık 3 saattir. Protein bağlanması %40 civarında olduğundan diğer ilaçlarla etkileşiminin göreceli olarak az olacağı düşünülmektedir. Molekülün klirensinin %70 böbrek
dışında (karaciğer) ve geri kalanın böbrek yoluyla olduğu belirlenmiştir.8 Farmakokinetik çalışmalar birlikte metotreksat verildiğinde her iki
molekülün klirenslerinde önemli değişiklik göstermemiş ve bir doz ayarlama gereği olmadığı
sonucuna varılmıştır.8
RA tedavisinde Tofasitinib ile Faz 2 düzeyinde
yapılan çalışmalarda 1-30 mg/gün arasındaki dozlar 6-24 haftalık sürelerde yaklaşık 1000 hastada
kullanılmıştır. Monoterapi olarak tofasitinibin (515-30 mg, günde iki kez) kullanıldığı çift-kör plasebo kontrollü 6 hafta ilaç, 6 hafta izleme şeklindeki
çalışmada 6. haftada ACR20 yanıtı (bütün belirtilen faz 2 çalışmalarda primer sonlanım noktası)
belirtilen dozlar için %70.5, 81.2 ve 76.8 bulunmuştur ve bu oranlar plasebo grubundan (%29.2)
anlamlı derecede yüksektir (P < 0.001).9 Bu çalışmada fırsatçı infeksiyon ve ölüm gözlenmemiş
ancak 15 ve 30 mg gruplarında infeksiyon görülme
sıklığında hafif artış olduğu saptanmıştır.
Tofasitinib gruplarında mutlak nötrofil sayılarında
ilaç kesildikten sonra düzelen azalmalar, serum
LDL, HDL ve kreatinin düzeylerinde artış gözlenmiştir. Altı ay süreli diğer bir çalışmada metotreksat tedavisini sürdüren ve buna yanıtı yetersiz olan
hastalarda günde iki kez 1, 3, 5, 10 ve 15 mg ve tek
doz 20 mg tofasitinib plasebo ile karşılaştırılmıştır.
Bu çalışmada 12. haftada ACR20 yanıtları 1 mg
grubu hariç (3 mg, günde iki kez ve üzeri) plasebodan (%33.3) anlamlı derecede yüksektir (%50.7%58.1 arasında) ve bu yanıt 24. haftada da sürmektedir.10 Faz 2 düzeyindeki üçüncü çalışmada ise
ikincisine benzer dozlar karşılaştırılmış ancak 20
mg dozu yerine standart dozda adalimumab kolu
eklenmiştir. Hastalar metotreksat tedavisine
devam etmemiş fakat anti-malaryal kullanabilmiştir. Bu çalışmada da 12. haftada 3 mg (günde 2 kez)
ve üstündeki dozlar plasebodan (ACR20 %22)
anlamlı derecede üstün olmakla birlikte 5 mg ve
üzerindeki dozlarda fark daha belirgindir (ACR20
%59.2, %70.5, %71.9). Adalimumab kolunda ise
12. haftada ACR20 yanıtı %35.9 bulunmuştur.11
Çalışmada tofasitinib grubunda ciddi advers olay
oranı %2.9’dur, ciddi nötropeni (1000/mm3’ün
altında) anemi ve kreatinin yüksekliği gelişen hastalar gözlenmiştir. Bu çalışmalar tofasitinibin aktif
RA’lı hastalarda plasebodan daha etkin olduğunu,
metotreksata yanıtı yetersiz olan hastalarda da
etkili olabildiğini ve metotreksat ile birlikte kullanımında ek güvenlik sorunu yaratmadığını göstermektedir.
Tofasitinibin Japonya’da yürütülen diğer Faz 2
çalışmasında metotreksata yanıtı yetersiz olup
metotreksat almayı sürdüren hastalarda 12. haftada primer sonlanma noktasının (ACR20) plasebo
grubuna göre (%14.3) 1 mg (günde iki kez) da dahil
olmak üzere 3, 5, ve 10 mg dozlarda anlamlı derecede yüksek olduğu (%64.3, %77.8, %96.3, %80.8)
gözlenmiştir.12 Monoterapi olarak plasebo ile tofasitinibin karşılaştırıldığı çalışmada 6. haftada
ağrı, fonksiyon (HAQ-DI) ve sağlık durumunun
(SF-36) plasebo grubuna göre önemli düzelmeler
gösterdiği de belirlenmiştir.13 Faz 2 çalışmalardan
ilk üç tanesinden 655 hasta (5 mg dozda, günde 2
kez alarak) açık etiketli uzatma çalışmasına dahil
edilmiş ve izlenmektedir.8 Bu çalışmada 6. ayı
tamamlayan 300’den fazla hastada ACR20 sağlama oranı %76.4’tür ve 12. ayda da etkinin sürdüğü
ve toleransın kabul edilebilir olduğu gözlenmektedir. Gözlenen advers etkiler arasında bazıları ciddi
olmak üzere infeksiyonlar, serum lipid düzeylerinde artış, anemi, nötropeni, transaminazlarda artış
15
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
ve metotreksat ile birlikte kullanıldığında kreatinin
düzeylerinde hafif artışlar göze çarpmaktadır.8
American College of Rheumatology (ACR) tarafından düzenlenen 2011 Romatoloji Kongresinde
tofasitinib ile ilgili faz 3 çok merkezli iki önemli
çalışma sunulmuştur. Aşağıda bu çalışmalar gözden
geçirilmiştir:
Bildiri özeti 2592
Tofacitinib (CP-690,550), an oral Janus kinase
inhibitor, in combination with methotrexate reduced
the progression of structural damage inpatients with
rheumatoid arthritis: a 24 month phase 3 study.
Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R ve
ark.
Bu çalışmanın amacı metotreksata yanıtı yetersiz
olan aktif RA’lı hastalarda tofasitinibin etkinliği ve
güvenliliği yanında yapısal hasarın ilerlemesini
azaltma konusundaki etkisini plasebo ile karşılaştırmaktır. Çalışmada değişmeyen dozlarda metotreksat alan hastalar 4:4:1:1 oranında tofasitinib 5
mg (günde iki kez), 10 mg (günde iki kez), plasebo
grubundan 5 mg ve 10 mg tofasitinib gruplarına
geçiş sıralamalarına randomize edilmişlerdir.
Hastalar eğer ağrılı ve şiş eklem sayımlarındaki
azalma %20’den düşükse 3. ayda veya 6. ayda plasebodan tofasitinibe geçmişlerdir. Yirmi dört ay
olarak planlanan çalışmanın bu bildiri özetinde 12
aylık analiz sonuçları verilmektedir. Bu çalışmaya
797 hasta alınmış ve grupların HAQ-DI, DAS28-4
(ESH), hastalık süresi, yapısal hasar ilerleme hızı,
erozyon skoru ve RF/anti-CCP pozitifliği oranları
başlangıçta anlamlı fark göstermemektedir.
Modifiye total Sharp skoru (mTSS) ile karşılaştırıldığında 6. ayda 10 mg (günde iki kez) tofasitinibin
(mTSS = 0.06) yapısal hasarı korumada plasebodan (mTSS = 0.47) daha etkin olduğu gözlenmiştir
(p < 0.05). Aynı etkinlik 5 mg dozda istatistik
anlamlılık sınırına ulaşmamıştır (mTSS = 0.12).
Her iki dozda da tofasitinibin 6. ay ACR20 değerlerine ulaşma oranı plasebodan üstündür (5 mg,
günde iki kez %51.5, 10 mg, günde iki kez %61.8;
plasebo %25.3, p < 0.001). Yapısal hasar açısından
gruplar arasında erozyon skoru ve eklem aralığı
daralması karşılaştırıldığında anlamlı fark gözlenmemiştir. Fonksiyonel açıdan HAQ-DI skorlarında azalma ve DAS28 ile 6. ayda 2.6’nın altında
skoru olanlar (remisyon) 10 mg grubunda (%18.3)
plasebodan (%1.6) anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. İkincil analizlerde radyolojik ilerlemesi
16
olmayanların ve yeni erozyon geliştirmeyenlerin
yüzdesi karşılaştırıldığında tofasitinib gruplarının
plasebodan daha üstün olduğu görülmüştür. Kötü
prognoz faktörü olan hastalar dikkate alındığında
da yapısal hasardan korumanın varlığı belirlenmiştir. Gruplar advers etki, ciddi advers etki ve ciddi
infeksiyonlar açısından karşılaştırıldığında; advers
etkiler ilk üç ayda/2. üç ayda plasebo grubunda
%45.6/%25.9, tofasitinib gruplarında %48.9/%45.2,
%54.1/%35.1; ciddi advers etkiler plasebo grubunda %3.1/ %6.2, tofasitinib gruplarında %3.7/%5.3,
%3.2/%2.2 ve plasebodan tofasitinibe geçen gruplarda %2.4/%2.7 (2. üç ayda) oranlarında saptanmıştır. Altı-12. aylar arasında ciddi advers etki
oranları tamamı tofasitinib alan gruplarda
%4/%2.8/%1.2/%5.1’dir. Gruplar ilk üç ayda ciddi
infeksiyon açısından karşılaştırıldığında plasebo
grubunda ciddi infeksiyon saptanmamış, buna karşın 5 mg tofasitinib grubunda %1.6 ve 10 mg tofasitinib grubunda %0.9 oranında ciddi infeksiyon
görülmüştür. İkinci üç ayda bu oranlar gruplarda
sırasıyla %2.5, %2.5 ve %0.6’dır, plasebodan tofasitinibe geçilen gruplarda ise ciddi infeksiyon gözlenmemiştir. Altı-on iki aylık takiplerde ise tamamı
tofasitinib alan gruplarda ciddi infeksiyon oranları
0-%2.5 arasındadır. İzleme süresi içinde belirlenen
6 ölüm vakasının dağılımı ise biri plasebo grubunda olmak üzere 5 mg tofasitinib alan grupta 4, 10
mg alan grupta 1’dir. Tofasitinib alan hastalarda
nötrofillerde azalma, LDL ve HDL kolesterol
değerlerinde artış ve serum kreatinin düzeylerinde
küçük artışlar olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak
bu faz 3 çalışmada tofasitinibin metotreksat alan
hastalarda plaseboya göre yapısal hasarın ilerlemesini anlamlı derecede azalttığı belirtilmiştir. Ayrıca
diğer çalışma sonuçlarına benzer olarak tofasitinib
alan gruplarda RA belirti ve bulgularında klinik
olarak anlamlı azalmalar gösterilmiştir. Tofasitinib
gruplarında infeksiyon daha sık olmasına karşın
güvenlilik açısından yeni bir sorun görülmediği
belirtilmiştir.
Bildiri özeti 2627
Tofacitinib (CP-690,550) in combination with
traditional disease modifying anti-rheumatic drugs:
phase 3 study patient –reported outcomes in
patients with active rheumatoid arthritis and an
inadequate response to disease modifying antirheumatic drugs. V.Strand, S. Hall, R.
Fleischmann ve ark.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
Bu çalışmada tofasitinibin en az bir hastalık modifiye edici tedaviye yanıt vermemiş ve tedavisini
sürdürmekte olan aktif RA’lı hastalarda plasebo
ile karşılaştırılması planlanmıştır. Çalışmanın primer etkinlik analizleri daha önce sunulduğundan
bu bildiride hasta tarafından bildirilen sonuçlar
sunulmuştur. Çalışma 12 ay süreli ve tofasitinib 5
mg (günde iki kez), 10 mg (günde iki kez), plasebo
ve üç ayın sonunda plasebo grubundaki aktif RA
hastalarının tofasitinib gruplarına randomize olacağı şekilde planlanmıştır (oran 4.4:1:1). Altıncı
ayda ise plasebo grubunda kalan bütün hastalar
tofasitinib gruplarına alınmıştır. Çalışmada ikincil
sonlanma noktası olan hasta tarafından bildirilen
sonuçlar (hastanın global değerlendirmesi, ağrı,
HAQ-DI, SF-36, yorgunluk-“functional assessment of chronic illness therapy” ve uyku-“medical
outcomes survey sleep scale”- ölçütleri) incelenmiştir. Çalışmaya hastalık süresi 8-10 yıl arasında,
yaşları 50-53 olan 792 hasta alınmıştır. Bütün
belirtilen ölçütlerin 3. ayda tofasitinib gruplarında
paseboya göre anlamlı derecede daha iyi olduğu
saptanmıştır. Hasta kaynaklı verilerden minimum
klinik önemi olan farklar dikkate alındığında
hesaplanan tedavi edilmesi gerekli hasta sayısının
(“number needed to treat”, NNT) üçüncü ayda 5
ve 10 mg dozlarda (günde iki kez) tofasitinib için
sırasıyla 4.6-6 ve 3.7-8.3 olduğu görülmüştür. Bu
çalışmanın sonuçları günde iki kez 5 veya 10 mg
tofasitinibin geleneksel uzun etkili ilaçlarla birlikte global hastalık değerlendirmesi, ağrı, uyku gibi
hasta tarafından bildirilen sonuçlarda klinik ve
istatistik olarak anlamlı düzelmelere yol açtığını
göstermektedir.
ACR 2011’de Fostamatinib
“Spleen tyrosine kinase” (Syk) Fc reseptörleri,
integrinler ve CD74 kaynaklı hücre içi sinyal iletiminde rol alan bir sitoplazmik tirozin kinazdır.
Bu enzimin lökositler, mast hücreleri, makrofajlar, eritrositler, trombositler ve doğal katil hücreler de dahil birçok hücrede Fc sinyal iletiminde
rol aldığı düşünülmektedir.14 Syk’nın T ve B
hücre aktifleşmesinde de rol oynadığı fakat
hematopoetik olmayan osteoklast, sinoviosit, fibroblast ve epitel hücresi gibi hücrelerdeki rolünün
daha geri planda olduğu kanısına varılmıştır. Bu
fonksiyonları Syk’nın RA ve sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün hastalıkların patogenezinde yer aldığı varsayımına yol açmıştır. Syk
hedefli tedavilerin RA tedavisinde en az iki yolu
etkileyerek yararlı olabileceği düşünülmektedir.
Syk inhibitörleri T hücre fonksiyonunu baskılayarak TNF ve IL-1 inhibisyonu yoluyla inflamatuvar yanıtı azaltabilir ve osteoklast fonksiyonunu etkileyerek kemik erozyonlarının gelişmesini
önleyebilir.14
Fostamatinib (R-788) oral yoldan alınabilen
bir küçük moleküldür ve barsaklarda enterositler
tarafından güçlü bir Syk inhibitörü olan R406’ya
dönüşerek etki eder.15 Bir deneysel artrit modeli
olan farede kollejen bağlı artritte yapılan denemelerde fostamatinib ya da R406’nın klinik artriti, erozyon gelişimini, pannus oluşumunu ve sinoviti azalttığı saptanmıştır.14,15 RA’da fostamatinib
faz 2 programıyla ilgili yayınlar 3 önemli çalışmayı kapsamaktadır. Bu çalışmalara toplam 875
hasta alınmış ve çalışmalar 12-26 hafta arasında
sürmüştür.15 Yayınlanan ilk çalışmaya metotreksat tedavisine rağmen aktif hastalığı olan 189 RA
hastası alınmış ve 50, 100 ve 150 mg (hepsi günde
iki kez) dozlarda fostamatinib plasebo kontrollü
olarak kullanılmış, primer sonlanma noktası olarak ise 12. haftada ACR20 oranları alınmıştır.
Çalışmanın sonucunda 100 ve 150 mg gruplarında ACR20 oranlarının (%65 ve %72) 50 mg ve
plasebo gruplarından (%38 ve %32) daha yüksek
olduğu görülmüştür. ACR50 (%49/57’ye karşı
%19/17) ve ACR70 (%33/40’a karşı %4/2) oranlarında da benzer sonuçlar vardır. Fostamatinibin
100 ve 150 mg dozlarında klinik etkinin 1 hafta
içinde başladığı ve bu etkiyle birlikte IL-6 ve
MMP-3 düzeylerinde düşme olduğu görülmüştür. Major advers etki olarak ishal ve nötropeni
bildirilmiş ve bu etkilerin dozla ilgili olduğu belirtilmiştir.16
İkinci faz 2 çalışmada metotreksat tedavisine
rağmen aktif RA’sı olan 457 hasta randomize
edilmiş ve çalışmada 100 mg (günde iki kez) ve
150 mg (günde bir kez) fostamatinib ile plasebo
karşılaştırılmıştır.17 Altıncı aydaki yanıtlar
ACR20 için sırasıyla %67, %57 ve %35 (her iki
doz için P < 0.001); ACR50 için %43, %32 ve %19
(P < 0.001 ve P = 0.007), ACR70 için %28, %14 ve
%10 (P < 0.001 ve P < 0.05) bulunmuştur. Bu çok
merkezli çalışmaya alınan hastaların başlangıçta
metotreksat tedavisine yanıt açısından farklı dozlarda yanıtsız kabul edilmeleri eleştirilmiş ve alınan hastaların hastalık şiddetinin düşük olabileceği tartışılmıştır.7 Advers etkiler arasında (100
mg doz’a karşı plasebo için oranlar verilmiştir)
ishal (%19-%3), üst solunum yolu infeksiyonu
17
BioExPERT
(%14-%7), nötropeni (%6-%1) bildirilmiştir.
Ayrıca fostamatinib alan hastaların %23’ünde,
plasebo alanların ise %7’sinde antihipertansif
tedavi başlanması gerektiği belirtilmiştir. Üçüncü
çalışmada ise biyolojik tedavi almasına karşın
hastalığı aktif 219 RA’lı hasta çalışmaya dahil
edilmiş ve önceki çalışmalara benzer klinik primer
sonlanım noktalarına ek olarak sekonder sonlanım noktalarında MRI ile inflamasyon ve hasarın
karşılaştırılması amaçlanmıştır.18 Bu çalışmada
fostamatinib 100 mg (günde iki kez) ve plasebo
grupları arasında üçüncü ayda ACR20, ACR50
ve ACR70 oranlarında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Sekonder sonlanım noktalarında gruplar arasında farklar tespit edilmekle birlikte gruplar arasında bu parametrelerde başlangıçta farklar olması ve randomizasyona rağmen fostamatinib grubunda hastalık şiddetinin daha yüksek
olduğu tartışması bu sonuçların değerlendirilmesini güçleştirmiştir.7 Ayrıca araştırmacılar bu
çalışmada oldukça yüksek olan plasebo yanıtını
(ACR20 %37) açıklamakta güçlük çekmişler ve
bu durumu normal C reaktif protein (CRP)
düzeyleri ile çalışmaya alınan (eritrosit sedimantasyon hızları yüksek olan) bir grubun varlığına
bağlamışlardır. Bu verilere karşın başlangıçta
yüksek CRP ve MRI ile sinovit aktivitesi olanlarda ACR20 yanıtı plasebodan yüksektir (%42’ye
karşı %26). Weinblatt ve arkadaşlarının daha
önce yayınladığı çalışmada ise biyolojik ilaçlar
kullanmış olan hastaların analizi, kullanmamış
olanlara göre daha düşük düzeyde bir etkiden söz
edilebileceğini göstermiştir (ACR20 fostamatinib
100 mg günde iki kez grubunda %46 plasebo grubunda %14.17
Bildiri Özeti 2594
Longer-term safety of fostamatinib (R788) in
patients with rheumatoid arthritis-analysis of
clinical trial data from up to 2 years of exposure.
A. Kavanaugh, M.E. Weinblatt, M.C. Genovese, ve
ark.
Bu çalışmada fostamatinib ile yapılan faz 2 randomize, plasebo kontrollü çalışmaların uzatma ve açık
etiketli dönemlerinin verileri uzun dönem tolerans
ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir.
Çalışmaların başlangıcından sonraki 24 aylık süre
ve son dozun alımından 28 gün sonrasına kadar
geçen süredeki advers olaylar, ciddi advers olaylar,
ciddi infeksiyonlar ve ölümler bildirilmektedir.
18
Cilt 2, Sayı 2
Analize giren hasta sayısı 803’tür ve bu hastalar
ortalama 1.3 yıl fostamatinib (1038 hasta-yıl) kullanmışlardır. Bu hasta-yıl sayılarının içinde başlangıçta plasebo kullanan hasta sayısı 211’dir (265
hasta-yıl). İlaç kesme oranları karşılaştırıldığında
metotreksat tedavisine yanıtsız hastaların olduğu
TASKi1 ve TASKi2 çalışmalarında 6. ayda bu
oranlar %13.8 ve %15.3, daha önce biyolojik ilaç da
kullanmış olanların olduğu TASKi3 çalışmasında
%34.6, plasebo alanlarda ise %26.6’dır. Yirmi dördüncü ayda ilaç kesme oranları TASKi1 ve
TASKi2 için %35.6 ve %35.1, TASKi3 için
%59.2’dir. Ciddi advers olayların insidans hızı (100
hasta-yıl için) TASKi1 ve TASKi2 için 7.7 ve 9.3,
TASKi3 için 17.5, plasebo alanlarda 6.4’tür. Ciddi
infeksiyonların insidans hızı bu gruplarda sırasıyla
3.1, 3.0, 6.3 ve 4.6; ölümlerin insidans hızı ise 0.6,
0.5, 0.4 ve 0.9’dur. TASKi3 grubunda ölümler
dışında bütün advers olayların daha fazla olduğu
dikkat çekmektedir. En sık gözlenen advers olaylar
ishal (%27.4), hipertansiyon (%22.5) ve üriner sistem infeksiyonlarıdır (%12.7). Sıklığı en yüksek
olan ciddi advers olaylar infeksiyonlar (3.4/100
hasta-yıl) ve gastrointestinal sistem kaynaklı sorunlardır (1.8/100 hasta-yıl). Pnömoni (1/100 hasta-yıl),
üriner sistem infeksiyonları (0.4/100 hasta-yıl), sellülit (0.3/100 hasta-yıl) en sık saptanan ciddi infeksiyonlardır. Tedavinin kesilmesi en çok ilk 6 ayda
gözlenmiş, TASKi3’de bu durum daha çok ilacın
etkili olmamasına, ve genelde advers olaylara (ishal,
nötropeni, transaminazların yükselmesi) bağlanmıştır. Kan basıncının 160/100 mm Hg üzerinde
olması için insidans hızı (100 hasta-yıl için) fostamatinib için 22.9, plasebo için 24.8; 180/110 mm Hg
üzerinde değerler için sırasıyla 4.9 ve 2.8;
1500/mm3’ün altında nötrofil değerleri için 9.9 ve
3.7 ve 1000/mm3’ün altındaki nötrofil değerleri için
2.2 ve 0 olarak bildirilmektedir. Bu çalışmada
tüberküloz veya mantar infesiyonu saptanmamıştır.
Dördü serebrovasküler olay kaynaklı altı ölüm
olgusu rapor edilmiştir. Diğer iki ölüm infeksiyona
bağlı kabul edilmiş olup birisi fostamatinib diğeri
plasebo grubundadır. Sonuç olarak yazarlar güvenlilik açısından bu uzun dönem izleme çalışmasında
yeni bir sorun gözlemediklerini belirtmiş fakat daha
önce biyolojik almış olan ya da birden çok
DMARD kullanmış hastalarda sadece metotreksat
kullanmakta olanlara göre advers olay, ciddi advers
olay ve ciddi infeksiyonların daha sık gözlendiğine
dikkat çekmişlerdir. Bu durumun ek karıştırıcı faktörlere bağlı olabileceği ve süren faz 3 çalışmalarda
araştırılacağı eklenmiştir.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
ACR 2011’de Sfingozin-1-fosfat (S1P) ve RA
Tedavisinde Oral S1P Liyaz İnhibitörü
Kullanımı
S1P, sfingozin kinazın (SFK) aktivasyonu ile sfingozinin fosforilasyonu sonucunda oluşan biyolojik mekanizmalarda rolü olan sfingomiyelin metaboliti bir lipiddir.19 S1P; SFK, S1P fosfataz ve S1P
liyaz (S1PL) gibi çeşitli enzimler yoluyla kontrol
edilir. S1P hücre dışında özgül reseptörlere (“Gprotein-coupled receptors”, GPRC) bağlanarak
ve hücre içi mekanizmalarla fonksiyon gösterebilir. S1P’nin hücre gelişimi, farklılaşması, migrasyon, sağkalım ve anjiyogenez mekanizmalarında
yer aldığı düşünülmektedir. S1P/S1P reseptörü
inflamasyonda pro-inflamatuvar prostaglandin
üretimini tetikleyerek önemli rol oynayabilir,
ayrıca COX-2 ekspresyonunu artırabilir. Buna ek
olarak SFK insanda TNF-alfa yoluyla uyarılan
IL-1β ve IL-6 salınımını kontrol eder. S1P üretiminde azalma periferik kan hücrelerinde in vitro
monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1), TNF-α,
IL-6, IL-1β ve MMP-9 düzeylerinde azalmaya yol
açmaktadır.19 Kollajen bağlı artrit modelinde
SFK siRNA ile tedavi eklemde inflamasyonun ve
tahribatın azalmasına yol açmış ve S1P, IL-6,
TNF-α, interferon-g ve IgG2a anti-kollajen antikor düzeylerinde azalma gözlenmiştir.20 S1P ile
inflamasyon arasındaki önemli ilişkileri gösteren
bu veriler S1P baskılanmasının RA tedavisinde
yeri olabileceğini göstermektedir. SFK’nın farklı
fizyolojik rolleri olduğu anlaşılan iki izoenzimi
bulunmaktadır (SFK 1 ve 2). SFK-1 hücre büyümesi ve sağkalımı yönünde eki gösterirken SPK-2
hücre çekirdeğinde yerleşerek birçok hücrede
DNA sentezini inhibe etmektedir.19 Serumda S1P
konsantrasyonu 600-1000 nM bulunmuştur.
Çeşitli hücre tipleri S1P ve reseptörlerini sentezler.
RA’da sinovyal hücreler ve periferik B lenfoblastoid hücre dizinlerinin yüksek düzeylerde S1P
aktivitesi gösterdiği saptanmıştır. RA’da ayrıca
sinovyal sıvıda S1P düzeyleri osteoartrittten daha
yüksek bulunmuştur.
S1P doku düzeylerini kontrol eden enzimlerden
birisi olan S1PL, S1P’nin yıkımını katalize etmektedir. S1PL aktivitesini kısmen baskılayan oral bir
küçük molekül olan LX3305 (LX2931) hayvan
modelleri ve RA araştırmalarında denenmektedir.
Hayvan modellerindeki çalışmalar, LX3305 uygulanan fare, sıçan ve maymunlarda lenfosit sayılarında azalma göstermiştir. LX3305 tedavisi altında
S1P düzeylerinde en fazla artış timus, dalak ve jeju© 2012 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
numda görülmekte ve RA’da immün yanıtı tamamen etkilemeden koruyucu rolü olabileceği düşünülmektedir.21
Bildiri Özeti 2593
The oral S1P lyase inhibitor LX3305 (LX2931)
demonstrates favorable safety and potential clinial
benefit at 12 weeks in a phase 2 proff-of-concept
trial in patients with active rheumatoid arthritis on
stable methotrexate therapy. Fleischmann RM,
Poiley JE, Stoilov R, ve ark.
Bu faz 2 çalışmada S1PL inhibitörü bir küçük
molekül olan ve klinik öncesi çalışmalarda deneysel RA modellerinde inflamasyonu azalttığı gösterilen LX3305’in metotreksat tedavisine yetersiz
yanıt veren ve metotreksat almayı sürdüren (10-25
mg/hafta) hastalarda güvenlilik, tolerans ve etkinliği çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo
kontrollü tasarımla araştırılmaktadır. Çalışmaya
alınan 208 hastaya 12 hafta süre ile değişmeyen
dozlarda almakta oldukları metotreksat yanında
70 mg, 110 mg, 150 mg LX3305 veya plasebo verilmiştir. Hastaların 177’si doğu Avrupa, geri kalanı
Amerika Birleşik Devletleri’nden çalışmaya alınmıştır. Etkinlik için primer sonlanım ölçütü 12.
haftada ACR20 yanıtıdır. Çalışmada hastalık
aktivitesi ve fonksiyon ölçütleri yanında kan lenfosit sayımları, kemik ve kıkırdak metabolizma
ürünleri de değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 150
mg LX3305 ile plasebo arasında 12. haftada
ACR20 (%60’a karşı %49) sonuçları arasında
anlamlı fark saptanmamıştır. Hastaların çalışma
ilacına toleransı iyi bulunmuş, çalışmada sadece 2
ciddi advers olay raporlanmış ve bu olaylar araştırmacılar tarafından çalışma ilacı ile ilgili bulunmamıştır. Araştırmacılar yaptıkları “post hoc”
analizlere dayanarak toleransı iyi olan çalışma ilacının RA’da tedavi potansiyeli taşıdığı sonucuna
varmışlardır.
ACR 2011’de RA Tedavisinde Yeni
Moleküller: Özet ve Sonuç
Bu derlemede ACR 2011’de RA tedavisinde faz 2
düzeyinde çalışılan yeni moleküllerle ilgili bilgiler
ve bildiri özetleri bir araya getirilmiştir. Son yıllarda RA tedavisinde sitokin (TNF-α) inhibitörü
monoklonal antikorlar ve füzyon proteinleri ön
plana çıkmış, bunlarla ilgili kontrollü çalışmalar ve
19
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
kayıt sistemleri ile önemli tecrübeler elde edilmiştir.
RA tedavisinde seçenekler artmaya devam etmektedir, IL-6 inhibitörü, B-hücre hedefli tedavi (antiCD20) ve T-hücre kostimülasyon inhibitörü (abatacept) biyolojik tedavilere eklenmiş ve başarıyla
kullanılmaktadır. Bu gelişmelere rağmen kullanılmakta olan biyolojik tedavilere primer ve sekonder
yanıtsızlık, tolerans ve güvenlilik sorunları sürmektedir. Kullanılan biyolojik tedavilerin parenteral
olmasının getirdiği maliyet ve komorbidite de dikkate alınmalıdır. Belirtilen sorunlar RA tedavisinde yeni bir alan açmakta ve küçük oral moleküllerin de tedavide yeri olabileceğini göstermektedir.
ACR 2011’de yer alan çalışmalarda sunulan ilaçlar
tofasitinib (JAK inhibitörü), fostamatinib (Syk
inhibitörü) ve LX3305(S1PL inhibitörü)’dir. Bu
moleküller hücre içi sinyal iletimi ya da metabolizmasını etkileyerek inflamasyonu baskılayıcı etki
gösterdikleri deneysel modellerde gösterilmiş,
insanlarda tolerans ve güvenlilik açısından denenmiş, şu anda faz 2 çalışma sonuçları bildirilen
moleküllerdir. Tofasitinib çalışmalarında, ilacın
radyolojik hasarı engelleyici etkisi ve hasta tarafından bildirilen sonlanma noktalarına (ağrı, fonksiyon, uyku vb.) olumlu etkileri sunulmaktadır.
Fostamatinib çalışması uzun süre güvenlilik verilerini içermektedir. LX3305 ile ilgili bildiri ise kısa
dönem (12 hafta) etkinlik ve tolerans ağırlıklıdır.
Tofasitinibin seçilmiş hasta gruplarında önemli bir
etkinliğinin olduğu ve belli dozda (10 mg, günde iki
kez) yapısal hasar yönünden de avantaj gösterdiği
anlaşılmaktadır. Yapısal hasardan koruyucu etkinin uzun dönem için klinik anlamı bilinmemektedir. Düşük oranda da olsa ciddi infeksiyon riski ve
nötrofillerde azalma, kolesterol değerlerinde ve
kreatinin düzeylerinde artış gibi plasebo kontrollü
çalışma dışında kullanıldığında dikkatle izlenmesi
gereken advers etkiler rapor edilmektedir.
Fostamatinible ilgili daha önce yayınlan faz 2 çalışmalar, özellikle biyolojik ilaçların kullanımı sonrası fostamatinib kullanılan çalışmada etkinliğin gösterilememesi tasarım yönünden çeşitli eleştiriler
almıştır.18,22 Bu eleştiriler arasında primer sonlanma
noktası dışı sonuçların vurgulanması, randomizasyona rağmen gruplar arasında hastalık şiddeti ile
ilgili farklar ve biyolojik tedavi sonrası yapılan
çalışmada hastaların biyolojik tedavilerin sadece 3
ay kullanılması sonrası çalışmaya dahil edilmesi
sayılabilir. Fostamatinible ilgili toksisite verilerinin
yüksek oranlar nedeniyle dikkatle değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmıştır.22 Yeni bir molekül olan
LX3305 ile olan çalışmada 12 haftalık dönemde
20
etkinliğin plasebo grubundan anlamlı derecede
yüksek olduğu kanıtlanmamıştır. Bu çalışmada da
plasebo kolunda yanıt oranı yüksektir. RA’da
küçük moleküllerle yapılan çalışmalarda çok sayıda ülkeden hasta alındığı görülmektedir (Bildiri
özeti 2592, 2593, 2594, 2627). Bütün standardizasyon çabalarına karşın farklı ülkelerdeki araştırmacılar arasında hasta değerlendirmesi konusunda
uyumsuzluklar ve değişik toplumlar arasında tolerans/toksisite bakımından farklar olabileceği bilinmektedir. Çalışmaların sunulması ve değerlendirilmesinde bu faktörlerin dikkate alınması yerinde
olacaktır.
Kaynaklar
1.
Tak PP, Kalden JR. Advances in rheumatology: new targeted therapeutics. Arthritis Research and Therapy
2011,13(Suppl 1):S5.
2. Blom M, Kievit V, Fransen J, ve ark. The reason for discontinuation of the first TNF blocking agent does not
influence the effect of a second TNF blocking agent in
patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2009;36:2171-7.
3. Klaasen R, Thurlings RM, Wijbrandts CA, ve ark. The
relationship between synovial lymphocyte aggregates
and the clinical response to infliximab: a prospective
study. Arthritis Rheum 2009;60:3217-24.
4. McInnes IB, SchettG. Cytokines in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007;7:429-42.
5. Youinnou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target
for treatment of rheumatoid arthritis. Clin exp
Rheumatol 2007;25:318-28.
6. Lewiecki EM. Denosumab update. Curr Opin
Rheumatol 2009; 21:369-73.
7. Yazıcı Y, Regens AL. Promising new treatments for
rheumatoid arthritis. Bull NYU HospJt Dis 2011;
69:233-7.
8. Riese RJ, Krishnaswami S, Kremer J. Inhibition of JAK
kinases in patients with rheumatoid arthritis: scientific
rationale and clinical outcomes. Best Practice and
Research Clinical Rheumatology 2010;24:513-26.
9. Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC ve ark. The safety
and efficacy of a JAK inhibitor in patients active rheumatoid arthritis: results of a double blind, placebo-controlled phase Iıa trial of three dose levels of CP-690,550
versus placebo. Arthritis Rheum 2009;60:1895-905.
10. Kremer JM, CohenS, Wilkinson BE ve ark. A phase 2B
dose ranging study of oral JAK inhibitor tofasitinib(CP690,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active rheumatoid
arthritis and inadequate response to methotrexate.
Arthritis Rheum 2011 (e-pub, doi: 10.1002/art.33419)
11. Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, ve ark. Phase
2B dose-ranging study of oral JAK inhibitor tofacitinib
(CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthrts with an inadequate response to DMARDs. Arthritis Rheum 2011
(e-pub, doi:10.1002/art.33383).
12. Tanaka K, Suzuki M, Nakamura H, ve ark. Phase II
study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheuatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2011;63:1150-8.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
13. Coombs JH, Bloom BJ, Bredveld FC, ve ark. Improved
pain , physical functioning and healt status in patients
with rheumatoid arthritis treated wth CP-690,550, an
orally active Janus knase (JAK) inhibitor: results from a
randomised, double-blind, placebo-controled trial. Ann
Rheum Dis 2010;69:413-6.
14. Gomez-Puerta JA, Bosch X. Spleen tyrosine kinase inhibitors-novel therapies for RA? Nat Rev Rheumatol
2011;7:134-6.
15. Scott DL. Role of spleen tyrosine kinase inhibitors in the
management of rheumatoid arthritis. Drugs
2011;71:1121-32.
16. Weinblatt ME, Kavanaugh A, Burgos-Vargas R ve ark.
Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk kinase
inhibitor: a twelve week, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2008;58:3309-18.
17. Weinblatt ME, avanugh A, Genovese MC, Musser TK,
Grossbard EB, Magilavy DB. An oral tyrosine kinase
(Syk) inhibitor for rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2010; 363:1303-12.
18. Genovese MC, Kavanaugh A, Weinblatt ME ve ark. An
oral Syk kinase inhibitor in the treatment of rheumatoid
arthritis: a three month randomized placebo controlled,
phase II study in patients with active rheumatoid arthritis that did not respond to biologic agents. Arthritis
Rheum 2011;63:337-45.
19. Peng-fei H, Chen Y, Peng-fei C, Li-feng J, Li-dong W.
Sphingosine-1-phosphate: a potential therapeutic target
for rheumatoid arthritis. Mol Biol rep 2011;38:4225-30.
20. Lai WQ, Irwan AW, Goh HH, Melendez AJ, McInnes
IB, Leıng BP. Distinct roles of sphingosine kinase 1 and
2 in murine collagen induced arthritis. J Immunol
2009;181:8010-7.
21. Donoviel MS, Hansen GM, Kramer JA, ve ark.
Sphingosine-1-phosphate lyase is a potential therapeutic
target for autoimmune disease. Keystone Toplantısı
2009 (poster).
22. Boers M. Syk kinase inhibitors for rheumatoid arthritis: trials and tribulations. Arthritis Rheum 2011;63:
329-30.
21
T Hücresini Hedef Alan Tedaviler
Bildiri Özeti 2595
Daha Önce anti-TNF ajan kullanmış romatoid
artritli hastalarda daha sonra abatasept ve başka
anti-TNF ajan kullanılmasının karşılaştırmalı
etkinliği (Harrold LR, Reed G, Curtis JR, et al.)
Bir veya daha fazla anti-TNF başarısızlığı olan
romatoid artritli (RA) hastalarda nasıl bir yol
izleneceği/hangi biyolojik ajanın seçileceğine dair
veriler oldukça sınırlıdır. Bunların yanı sıra, biyolojikler içinde başa baş karşılaştırma yapan çalışma sayısı da oldukça azdır. Bu çalışmanın amacı
öncesinde bir veya daha fazla anti-TNF kullanmış ve hastalık kontrolü başarısız olmuş RA’lı
hastalarda, daha sonra abatasept (ABA) ve antiTNF ajan kullanımının etkinliklerini karşılaştırmaktır. Çalışma, Amerika Birleşik Devletleri’nde
yapılan çok merkezli ve gözlemsel bir çalışma
olup Kuzey Amerika Romatoloji Araştırmacıları
Ortaklığı kayıt (CORRONA) verileri kullanılarak yapılmıştır. Bu çalışmanın orijinal yanı TNF
yanıtsız hastalarda ABA ile ilgili ilk karşılaştırma
çalışması olması ve başa baş tasarımıdır.
Bu çalışma 28.000 RA hastası arasından klinik hastalık aktivite indeksine (KHAİ)* göre
remisyonda olmayan ve en az bir anti-TNF kullanmış olan RA’lı hastalar üzerinde yapılmıştır.
Çalışmaya, 42 eyaletten, %80’i özel olarak çalışan 310 romatolog katılmış ve 1/2/2002’den
14/12/2009 tarihine kadar süre içinde görülen
hastalar alınmıştır. Hastalar iki kola ayrılmıştır;
daha öncekinden başka bir anti-TNF başlanan
(n = 2.108) ve ABA (n = 968) başlanan hastalar.
Hastalar 6-12 ay boyunca izlenmişlerdir. Tedavi
ilişkili yanlılığı kontrol etmek için eğilim skoru
(ES) kullanılmıştır. ES, yaş, RA süresi, şiş eklem
sayısı, hasta global değerlendirmesi, hekim global değerlendirmesi ve sigorta tipi kullanılarak
her iki gruptaki hastalar eşleştirilmiştir. Tedavi
yanıtı ACR20, 50 ve KHAİ kullanılarak, tedavi
başlangıcından 6 ay ve 1 yıl sonra elde edilmiş-
tir. Tedavisi kesilen hastalar son gözlemin ileri
taşınması modeline göre değerlendirilmiştir.
ABA kolunda 6 aylık izlemi 431 hasta, 12 aylık
izlemi 327 hasta, anti-TNF grubunda 6 aylık izlemi 958 hasta, 12 aylık izlemi ise 637 hasta tamamlamıştır. Bu hastaların çoğu kadındır (ABA grubunda %77, anti-TNF grubunda %81). Her iki
grupta ortalama yaş (sırasıyla, 56 ve 57 yıl), ortalama hastalık süresi (sırasıyla, 12 ve 14 yıl) ve ortalama KHAİ (sırasıyla, 21 ve 23) oldukça benzerdir. Altıncı ay değerlendirmesinde iki tedavi grubu
arasında küçük dengesizlikler gözlenmiştir: ABA
kullananlar; hasta global değerlendirmesi (51’e
47), bireysel ağrı raporu (52’ye 48) ve modifiye
Sağlık Değerlendirme Anketi Skoru (0.66’ya 0.58)
göre daha aktif hastalığa sahip olarak gözükmektedir. Öte yandan anti-TNF alan grupta ABA
grubuna göre romatoid faktör seropozitifliği daha
yüksek bulunmuştur (p = 0.01). On iki aylık
dönemde ise tüm bazal ölçütlere göre anlamlı bir
fark görülmemiştir. Gruplar arasında ACR20 ve
ACR50 yanıtları 6. ve 12. aylarda benzerdir ve
fark yoktur. Düzeltilmiş ve düzeltilmemiş analizlere göre ABA başlananlarla anti-TNF başlananlar 6. ve 12. aylardaki KHAİ’ne göre karşılaştırılmış ve anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. ES
analizlerinde göre sonuçlar benzerdir.
Çalışma süresinin 12 ay olarak kısa tutulmuş
olması bu çalışmanın sınırlayıcı noktasıdır. Bir
diğer sınırlayıcı nokta; anti-TNF grubundaki
hastaların çalışma öncesi kullandıkları antiTNF ajana karşı primer mi, yoksa sekonder bir
yanıtsızlığa mı sahip olduklarının tayin edilemeyişidir. Sonuç olarak, öncesinde en az bir antiTNF kullanmış ve sonrasında tedavisi ABA
veya başka bir anti-TNF’ye değiştirilmiş bu
kohortta 12 aylık dönem açısından etkinlik açısından herhangi bir farklığa rastlanmamıştır.
RA hastalarında anti-TNF ajan başarısızlığında
ABA ya da diğer bir anti-TNF ajan kullanımı
makul bir tedavi gibi görünmektedir.
*-KHAİ: 28 şiş eklem sayısı + 28 duyarlı eklem sayısı + hasta global değerlendirmesi + hekim ya da sağlık çalışanı global değerlendirmesi (Aletaha D, Smolen J. Best Prac & Res Clin Rheum 2007;21:663-675).
22
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
IL-6’yı hedef alan tedaviler
Romatoid artritli hastalarda tocilizumab tedavisi
sırasında major kardiyovasküler olay gelişimini
sağlayan risk faktörleri (Rao V, Pavlov A,
Klearman M, et al.)
Romatoid artrit’li (RA) hastalarda meydana
gelen tüm ölümlerin yaklaşık %50’sinde kardiyovasküler (KV) hastalık katkısı olduğu tahmin
edilmektedir. Bu artmış ölüm sıklığını sadece
hiperkolesterolemi, diabetes mellitus, hipertansiyon ve sigara gibi geleneksel KV risk faktörleri ile açıklamak zordur. Olasıdır ki, altta yatan
hastalıktaki inflamatuar değişiklikler de olumsuz bir şekilde de bu sıklığa katkıda bulunmaktadır*. RA patogenezinde IL-6’nın önemli rol
oynadığı göstertilmiştir. Bu çalışmada, IL-6’ya
karşı geliştirilmiş insan monoklonal antikoru
tocilizumab (TCZ) tedavisi sırasında ortaya
çıkabilen KV olaylar ile lipid değerleri, hastalık
aktivitesi ve inflamasyon ölçütleriyle ilişkisi
değerlendirilmiştir. Beş faz III TCZ çalışması
(AMBITION, OPTION, TOWARD, LITHE ve
RADIATE) ve onların uzun dönem izlemi ile
elde edilen veriler birleştirilerek bu çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışmadaki bütün hastalar en
azından bir doz 4 mg/kg veya 8 mg/kg TCZ
tedavileri almıştır. TCZ tedavisi sırasında ölümcül olmayan miyokard enfaktüsü, ölümcül olmayan inme ve kardiyovasküler nedenden dolayı
ölüm major kardiyovasküler ters etki (MKVTE)
olarak alınmıştır. MKVTE’ye sahip olan (n =
50) ve olmayan (n = 3936) hastaların demografik, laboratuar, hastalık özellikleri bağımsız ve
kör olarak tayin edilmiş ve bu iki hasta grubu
karşılaştırılmıştır. Tedavi öncesi ve tedaviden 24
hafta sonra olası risk faktörlerini değerlendirmek için MKVTE’ye kadarki zaman, zaman
değişkeni olarak alınarak tek değişkenli cox
orantısal zarar/tehlike modeli gerçekleştirilmiştir. P < 0.05 değerler istatistiksel olarak anlamlı
değerler olarak alınmıştır. TCZ tedavisi sonrası
ortanca MKVTE oluşma zamanı 680 (minimum
29, maksimum 1792) gündür. TCZ maruziyet
sırasında oluşan tüm MKVTE’ler için, yaş,
koroner arter hastalık (KAH) öyküsü, DAS28,
total kolesterol/HDL oranı ve serum albumin
düzeyi tahmin ettirici özellikler olarak bulunmuştur. Çok değişkenli hassasiyet analizi sonu-
cu bu özellikler içinde yalnızca yaş ve KAH
öyküsü tahmin ettirici özellikler olarak belirlenmiştir. Tedavinin 24. haftasında eritrosit sedimentasyon hızı gibi inflamasyon belirleyicilerinde, tedavi öncesi ve sonrası oluşan lipid değişiklikleri ile MKVTE riski arasında ilişki gözlenmemiştir. Hastalık aktivitesi ile MKVTE arasındaki ilişkiye bakılacak olursa; 28 şiş eklem sayısı, 28 duyarlı eklem sayısı, DAS28 skoru ve tedavi sonrası DAS28’deki düşme ve EULAR yanıtı
ile MKVTE arasında ilişki saptanmış, buna karşılık kan basıncı, sigara içimi, trigliserid, HDL
ve LDL düzeyleriyle MKVTE arasında ilişki
belirlenmemiştir. Plasebo grubunun olmaması,
çalışma tasarımı açısından en yüksek hasta sayısıyla yapılan çalışma olmasına rağmen
MKVTE’ye sahip hasta sayısının azlığı, 5 çalışmada tedavi bırakılmasının %31 gibi azımsanmayacak bir oranda olması, zamanla değişebilen hipertansiyon ve kortikosteroid kullanımı
gibi karıştırıcı faktörlerin varlığı bu çalışmanın
sınırlayıcı noktalarıdır. Sonuç olarak; TCZ
tedavisi sırasında, geleneksel KV risk faktörleri
(koroner arter hastalığı varlığı, total kolesterol/HDL oranı ve albümin) varlığı kadar, hastalık ölçütleri MKVTE ile ilişkili olarak bulunmuştur. Bazal özellikler göz önünde bulundurulduğunda, çok değişkenli analizde sadece yaş ve
KAH öyküsü varlığı ile MKVTE arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmıştır. Hastalık
aktivitesinin etkin kontrolü dahil, RA’lı hastanın çok yönlü değerlendirilmesinin KV riskin
azalmasına yol açabileceği düşünülmüştür.
Bildiri Özeti 2628
Öncesinde metotreksat kullanan aktif romatoid
artritli hastalarda tocilizumab + metotreksat ve
tocilizumab + plasebo, çift kör çalışması: 24 haftalık yapısal hasar, yaşam kalitesi ve fiziksel
fonksiyon değerlendirilmesi (Dougados M,
Kissel K, Amital H, et al.)
Romatoid artrit (RA) patogenezinde artmış T
ve B hücresi aktivitesi, tümör nekroz faktör alfa,
IL-6 gibi sitokinlerin artışı ve bu immun anormallikler sonucunda eklem hasarı gelişebildiği
gösterilmiştir. Son yıllarda, patogenezde etkin
olan IL-6’ya karşı insan monoklonal antikorları
*-Farragher TM, Goodson NJ, Naseem H, et al.Arthritis Rheum. 2008;58:359-69.
23
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
(tocilizumab; TCZ) geliştirilmiş ve RA tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Bu çalışmada,
metotreksat (MTX) almakta olan hastalık aktivitesi (DAS) 4.4’ün üzerinde olan ve en azından
1 ekleminde radyolojik erozif değişikliği olan
aktif RA’lı hastalarda tek başına TCZ veya
MTX ile birlikte TCZ tedavisinin klinik etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek amaçlanmıştır. Bu çalışmaya 864 RA hastası tarandıktan
sonra koşullara uygun 556 olgu randomize edilmiş ve TCZ + MTX grubuna 279 hasta, TCZ +
plasebo grubuna 277 hasta alınmıştır. MTX grubundaki hastalara oral olarak ve stabil dozlarda
MTX verilmiştir. TCZ her iki gruba da 8 mg/kg
dozunda ve 4 haftada bir olarak verilmiştir.
Primer sonlanım noktası 24. haftadaki
DAS28’deki remisyon oranıdır. Bazal ve 24.
hafta el ve ayak grafileri alınmış ve tedavi körlüğü olan bağımsız bir okuyucu tarafından radyografiler ve klinik yanıt değerlendirilmiştir.
Randomize edilen hastaların %92’si (n = 512,
TCZ + MTX = 260, TCZ + PBO = 252) çalışmayı tamamlamıştır. Genel olarak hasta özellikleri radyolojik skorlar hariç her iki grupta da
benzerdir (%80.3 kadın; yaş: 53.3 yıl; RA süresi,
8.2 yıl; DAS28, 6.35). Genant modifiye Sharp
skoru (GSS) TCZ + plasebo grubunda TCZ +
MTX grubuna göre daha yüksek bulunmuştur.
DAS28 remisyon oranı TCZ + MTX grubunda
%40.4, TCZ + PBO grubunda ise %34.8 olarak
gerçekleşmiştir ve bu istatistiksel açıdan anlamlı
değildir (p = 0.19). ACR20/50/70/90 yanıt oranları her iki grupta da benzer sıklıklarda görülmüştür. Yapısal hasar açısından da gruplar arasında GSS’deki değişim bakımından anlamlı bir
fark saptanmadı. Fakat bazale göre 24. haftadaki erozyon skoru TCZ + MTX grubunda daha
iyiydi fakat anlamlı bir bulgu görülmemiştir (p =
0.09). Yaşam kalitesi belirteçlerinde HAQ-DI ve
RAQoL bazal değerlerine göre anlamlı olarak
iyileşmiş olarak bulunmuş, fakat gruplar arasında fark gözlenmemiştir. En sık ortaya çıkan ters
etki (TE) ve ciddi TE enfeksiyondur; fakat
enfeksiyon açısından gruplar arasında anlamlı
bir fark görülmemiştir. TE nedeniyle ilaç bırakılması ve doz değişikliği yapılması TCZ +
MTX grubunda daha sık olmuşsa da gruplar
arasında anlamlı bir fark yoktur. ALT yüksekliği (>60 U/ml) TCZ + MTX grubunda (%16),
TCZ + PBO grubuna göre (%6) daha sık gözlense de istatiksel bir fark saptanmamıştır. Yirmi
24
dört haftalık bir çalışma olması ve uzun dönem
verilerinin olmayışı bu çalışmanın en önemli
sınırlayıcı noktasıdır. Sonuçlar TCZ+MTX
kombinasyonunun DAS28 remisyon oranları,
ACR yanıtları, yapısal hasar belirteçleri ve
yaşam kalite ölçekleri kullanıldığında 24. hafta
sonunda TCZ monoterapisine klinik üstünlüğünün olmadığını göstermektedir. Enfeksiyon,
karaciğer enzim anormallikleri gibi ters etkiler
açısından gruplar arasında bir farklılık saptanmamıştır. Bu sonuçlar TCZ monoterapisi ile klinik anlamlı yanıtlar elde edilebileceğini, güvenlik sorunu olmayacağını ve bu nedenle eş
zamanlı MTX verilmesinin gerekli olmayacağını
düşündürmektedir.
Bildiri Özeti 2629
Tocilizumab kullanan 7.901 Japon Romatoid
artrit hastasının etkinlik ve güvenlik verileri
(Yamanaka H, Masayoshi H, Inokuma S, et
al.)
Tocilizumab (TCZ) IL-6 inhibisyonu yapan ve
romatoid artrit (RA) tedavisinde başarıyla kullanılan biyolojik bir ajandır. Japonya’da RA tedavisinde infliksimab, etanercept, adalimumab,
tocilizumab ve abatasept ruhsatlı olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada, Japonya’da 2008 yılından sonra ruhsatlandırılmış olan ve bu süre zarfında TCZ kullanan bütün RA’lı hastaların
etkinlik ve güvenlik verileri araştırılmıştır. Bu
amaçla toplam 7901 TCZ kullanan RA’lı hastanın
tam verileri elde edilmiştir. Tüm hastalar güvenlik açısından ilk 6 ay boyunca aktif olarak izlenmiştir. Bütün hastalar 8 mg/kg TCZ aldıktan
sonra her 4 haftada bir bu tedavi tekrarlanmış ve
28. haftaya kadar hastalar gözlenmiştir.
Hastaların ortalama yaş 58.7 yıl (hastaların
%20.7 ≥70 yıl); ortalama RA hastalık süresi 10.4
yıl; solunumsal hastalıklar %17.0 ve kardiyak
hastalıklar %5.1’dir. Daha önce anti-TNF ajan
kullanımı %62.8, eş zamanlı DMARD kullanımı
%72.4, eş zamanlı metotreksat (MTX) kullanımı
%55.8 ve eş zamanlı kortikosteroid kullanımı
%74 olguda saptanmıştır. Hastalık aktivitesi için
DAS28-ESR, remisyon kriterleri için DAS28
remisyon ve Boolean remisyon kriterleri (duyarlı
eklem sayısı ≤1, şiş eklem sayısı ≤1, hasta global
değerlendirme [0–10 scale] ≤1 ve serum C-reaktif
protein düzeyleri [mg/dL] ≤1) kullanılmıştır.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
Başlangıçtaki ortalama DAS28-ESR 5.5 iken
28. haftada bu değer istatistiksel açıdan anlamlı
olarak 2.9’a düşmüş ve %47.6 olguda DAS28
remisyonuna (DAS28-ESR <2.6), %15.1 olguda
ise Boolean remisyonuna ulaşılmıştır. DAS 28’in
elemanlarında da anlamlı azalmalar olmuş; 28.
haftada şiş eklem sayısı ortalama 7.1’den 2.8’e,
duyarlı eklem sayısı ortalama 7.6’dan 3.1’e, ortalama görsel anolog skala 56.3’den 31.5’a, saatlik
ortalama eritrosit sedimentasyon hızı 54.4’den
13.0 mm’ye düşmüştür. Erken hastalığa sahip
olanlar, yerleşik (eski) hastalığa sahip olanlara
göre anlamlı olarak daha yüksek oranlarda remisyona girmiştir. Bir diğer deyişle DAS28 remisyonu
ve Boolean remisyonuna ulaşma sıklığı hastalık
süresi 2 yıldan az olanlarda, hastalık süresi 10 yıldan fazla olanlara göre (p < 0.0001) daha sık gözlenmiştir. TCZ tedavisi öncesi TNF inhibitörü
kullanmayan hastalar, tedavi öncesi TNF inhibitörü kullananlara göre anlamlı olarak daha yüksek oranlarda remisyona girmiştir (p < 0.0001).
Güvenlik verilerine bakılacak olursa; en sık
görülen ters etkiler laboratuar testlerindeki anormallikler, enfeksiyonlar ve paraziter hastalıklardır. Ciddi ters etki sıklığı %9.6 olarak saptanmıştır. En sık görülen ciddi ters etkiler %3.8 ile
enfeksiyon ve paraziter hastalıklardır. Ciddi
pnömoni %1.1, ciddi sellülit %0.4 sıklığında gözlenmiştir. Japonya’daki diğer biyolojikler (infliksimab, etanercept ve adalimumab) ile TCZ
karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyon sıklığında
anlamlı bir farklılık belirlenmemiştir. Yerleşik
hastalığı olanlarda ciddi ters etki daha sık ortaya çıkmıştır. Hastalık süresi 10 yılın üzerinde
olanlarda, hastalık süresi 2 yıldan az olanlara
göre daha fazla ciddi ters etki geliştiği gözlenmiştir (p < 0.001). Akciğer dışı tüberküloz (TB)
olguları da dahil olduğunda TB sadece 5 (%0.06)
hastada saptanmıştır. Japonya’da TCZ kullananlarda, TB sıklığı diğer biyolojiklere göre daha
sık görülmüş ve çok az bir farkla istatistiksel
anlamlılığa
ulaşmamıştır
(p
=
0.06).
Gastrointestinal bozukluklar 373 hastada
(%4.7) görülmüş ve 13 (%0.16) hastada intestinal perforasyon bildirilmiştir. Ters etkiler içinde
39 olguda malinite bildirilmiştir; ancak özgün
bir malinite tipinde artışa rastlanmamamıştır.
Bu çalışma TCZ ile ilgili şimdiye kadar yapılmış en yüksek hasta sayısına sahip verileri sunmaktadır. TCZ, özellikle anti-TNF kullanmamış ve hastalık süresi 2 yıldan az olan Japon
RA’lı hastalarda en etkin tedavi olarak öne çıkmaktadır. TCZ tedavisi sırasında en sık görülen
ters etkiler laboratuar test anormallikleri ve
enfeksiyonlardır. TCZ tedavisi sırasında görülen
ciddi ters etkiler uzun hastalık süresine sahip
RA’lı hastalarda ve ilginç olarak MTX tedavisi
almayan olgularda daha sık görülmektedir.
Sonuç olarak bu çalışma günlük romatoloji pratiğinde Japon RA’lı hastalarda TCZ’nin etkin
olduğunu ve iyi tolere edildiğini göstermektedir.
Yeni Biyolojikler
Bildiri Özeti 2631
Metotreksat tedavisi alan aktif romatoid artritli
hastalarda, doz aralıklı, Faz 2, çift kör, plasebo
kontrollü, anti-interlökin 6 monoklonal antikoru
olan sirukumab çalışması (Hsu B, Sheng S,
Smolen J, et al.)
RA patogenezinde IL-6’ın aktif rol oynayan
sitokinlerden biri olduğu ve IL-6 inhibisyonu
yapan ajanların RA tedavisinde etkili olduğu
gösterilmiştir. Eski adıyla CNTO 136 olan sirukumab IL-6’ya yüksek oranda bağlanan diğer
bir insan monoklonal antikorudur. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 2
çalışmasının birinci kısmında, plaseboya göre 2
haftada bir 100 mg sirukumab’ın derialtı (DA)
uygulamasının etkili olduğu ve genel olarak iyi
tolere edildiği gösterilmiştir**. Bu çalışmada ise,
aktif RA’lı hastalarda DA sirukumab tedavisinin etkinlik, güvenlik dozunu tayin etmek ve
sirukumab’ın farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini saptayabilmek için doz aralıklı
sirukumab faz 2 çalışmasının ikinci kısmının
yapılması amaçlanmıştır. Faz 2’nin ikinci kısmında, ortanca 15 mg MTX tedavisi almakta
olan 151 aktif RA’lı hastalar 5 gruba randomize
edilmiştir:
1. 0.-10. hafta arasında 2 haftada bir plasebo, 12.24. hafta arası sirukumab 100 mg 2 haftada bir
*-Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Postmarketing surveillance of tocilizumab for rheumatoid arthritis in Japan: interim analysis of 3881 patients. Ann Rheum Dis. 2011;70:2148-51.
**-Hsu B, Zhou B, Smolen JS, Weinblatt ME. Abstract FRI0345, EULAR 2011.
25
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
2. 0.-24. hafta arasında 2 haftada bir 100 mg
sirukumab (DA)
3. 0.-24. hafta arası 4 haftada bir 100 mg
sirukumab (DA)
4. 0-24. hafta arası haftada bir 50 mg sirukumab (DA)
5. 0-24. hafta arası 4 haftada bir 25 mg sirukumab (DA).
Bütün gruplarda son dozlar 24. haftada
yapılmış ve hastalar 38. haftaya kadar aktif
olarak izlenmiştir. 12. haftada, her grup plasebo
ile, ACR50 yanıtı açısından karşılaştırılmış ve bu
birincil sonlanım noktası olarak alınmıştır.
İkincil sonlanım noktası olarak 12. haftadaki
bazale göre DAS28(CRP) düzeyindeki değişim
alınmıştır. Randomize edilen 151 hastanın %85’i
kadın, %60’ı Beyaz, %21’i Japon’dur. Ortanca
yaş 53 ± 11 yıl, ortanca hastalık süreleri 5.3 yıl
ortanca ağırlık 69 ± 15 kg, ortanca serum CRP:
1.7 mg/dL, ortanca DAS28 (CRP): 5.9 ± 0.9 ve
ortanca klinik hastalık aktivite indeksi 38.4’dür.
Sirukumab 12. haftada ACR50 yanıtında (p =
0.010) ve DAS28 (p < 0.001) skorlarında anlamlı
olarak azalmaya yol açmıştır. Sirukumab 25-100
mg DA dozlarında lineer bir farmakokinetiğe
sahip olduğu gözlenmiştir. Sirukumab’ın bütün
dozlarında ortalama yarılanma ömrü (T1/2) 14.919.1 gün olarak ölçülmüştür. Farmakokinetik
parametreler Beyazlar ve Japonlar arasında
anlamlı bir farklılık saptamamıştır. Serum CRP
seviyeleri %80 hastada ortalama 2. haftada düşmüş ve 24. haftaya kadar baskılanmış olarak kalmıştır. Sirukumab grubunda plasebo grubuna
göre 38. haftada daha sık ters etki görülmüştür
(%81’e karşı %67). Ters etkiler arasında en sık
görülenler minör enfeksiyonlar ve parazitozlar
(%30.6) olmuştur. Sirukumab kullanımı ile lökopeni %9.13, nötropeni %5.3, trombositopeni
%3.2, lenfopeni %2.1 hastada ortaya çıkmış, ayrıca %3.7 hastada ALT ve %1 hastada AST yüksekliği gözlenmiştir. Bu laboratuar anormalliklerinden başka sirukumab grubunda 2. haftadan
başlayan ve süreklilik arz eden total kolesterol ve
LDL kolesterol yükseklikleri de saptanmıştır.
Tüm laboratuar anormallikleri sirukumab
dozundan bağımsız ortaya çıkmıştır. Bir hasta
sirukumab tedavisiyle ilişkisiz serebral anevrizmadan ölmüştür. Sirukumab kullanan %2.8
olguda sirukumab’a karşı antikor gelişmiştir.
Sonuç olarak Sirukumab aktif RA’lı hastalarda,
26
MTX ile kombine kullanılabilen, etkili ve genel
olarak iyi tolere edilen bir ajan olarak gözükmektedir. Sirukumab, DA yolla uygulandığında 2
haftada bir 25-100 mg dozunda kullanılabilir.
Bildiri Özeti 2632
MTX tedavisi alan aktif Romatoid artritli hastalarda, Faz 2, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, insan anti-IL-6
monoklonal antikoru sirukumab çalışması (Hsu
B, Sheng S, Smolen J, et al. )
IL-6 monoklonal antikoru sirukumab’ın uluslararası ve çok merkezli olarak tasarlanan bu faz 2
çalışmasının ana amacı aktif romatoid artritli
hastalarda 2011 ACR/EULAR remisyon kriterleri kullanılarak, sirukumab tedavisinin hastaları
remisyona sokmada ne kadar etkisi olacağının
tayin edilmesidir. Bu araştırmada bir önceki çalışmada tarif edilen 5 hasta grubu kullanılmıştır.
RA remisyon oranları DAS28 (CRP), 2011
ACR/EULAR kriterleri ve KHAİ kriterlerine
göre değerlendirilmiştir. RA remisyon oranları
12., 14. ve 38. haftalarda prospektif olarak
DAS28 (CRP) remisyon kriterleri ile ve retrospektif olarak 2011 ACR/EULAR remisyon
kriterleri kullanılarak (Booelan ve KHAİ temelli)
tayin edilmiştir (Boolean temelli: duyarlı eklem
sayısı ≤1 (68 ekleme göre), şiş eklem sayısı ≤1 (66
ekleme göre), CRP ≤1 mg/dL, hasta global değerlendirme ≤1. KHAİ skoru ≤3.3: [KHAİ skoru =
duyarlı eklem sayısı (28 ekleme göre) + şiş eklem
sayısı (28 ekleme göre) + hasta global değerlendirme (VAS) + hekim global değerlendirme
(VAS) + CRP mg/dL]). Sirukumab tedavisi alan
hastalarda plaseboya göre daha çok remisyon
gözlenmiştir. Sirukumab 100 mg 2 haftada bir
veya 4 haftada bir alan grupta, 3 remisyon kriterine göre remisyona giren hastaların oranı 24. haftada zirve yaparak bu durum sirukumabın son
dozundan 14 hafta sonrasına kadar (38. hafta)
devam etmiştir. Kullanılan 3 remisyon kriter
setine göre 100 mg sirukumab’ın 2 haftada bir
yapıldığı hasta grubunda, plaseboya göre 12. haftada remisyona girme oranları istatistiksel açıdan
anlamlı farklılık göstermiştir (p = 0.024). 2011
ACR/EULAR remisyon kriterleri (Boolean ve
KHAİ) kullanıldığında DAS 28 remisyon kriterlerine göre hemen bütün gruplarda daha düşük
remisyon oranları görülmüştür. Sonuç olarak
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
sirukumab 25-100 mg DA tedavisi ile RA’li
hastalarda plaseboya göre 3 remisyon setine göre
de yüksek oranlarda remisyon gözlenmektedir.
Bütün çalışma boyunca en yüksek remisyon
oranlarına en yüksek sirukumab doz rejimi ile (2
haftada bir S.C.) ulaşılmıştır. Bu çalışma ile
sirukumabın, plaseboya göre, aktif RA’li hastaları başarı ile remisyona soktuğu görülmüştür.
Bildiri Özeti 2591
Tümör nekrozis faktör alfa inhibitörlerine yetersiz yanıtlı veya biyolojik tedavi almamış romatoid artritli hastalarda anti-IL-17 monoklonal
antikoru (LY2439821) ile faz 2 çalışması
(Genovese MC, Greenwald MW, Cho CS, et al)
Romatoid artrit gibi otoimmun hastalıkların
inflamasyon basamaklarında Th17 hücrelerinin
etkili olduğu, özellikle IL-17 gibi sitokinlerin
üretimine yol açarak inflamasyonun artmasına
yol açtığı gösterilmiştir*. Bu çalışmada IL-17’yi
nötralize eden, insan monoklonal antikoru
LY2439821’in (LY), biyolojik tedavi almamış
veya tümör nekrozis faktör inhibitörlerine yetersiz yanıt (TNFİ-YY) vermiş romatoid artritli
hasta gruplarında hastalık bulgularının iyileştirilmesinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Bu randomize, çift kör, plasebo çalışmada, eş
zamanlı DMARD tedavi devam ederken,
TNFİ-YY (n = 188) veya biyolojik almamış
hastalara (n = 260) 0., 1., 2., 4., 6., 8., 10. haftalarda LY (3, 10, 30, 80, 180 mg) veya plasebo
S.C. olarak uygulanmıştır. Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası LY’i biyolojik almamış hastalarda 12. haftada ACR20 yanıt oranını saptamaktır. İkincil sonlanım noktası ise 12. haftada
ACR50/70, DAS28, EULAR yanıtlarını ve
güvenlik verilerini elde etmektir.
Biyolojik kullanmayanlarda 12. haftada
anlamlı doz-ilişkisi saptandı (p = 0.031). ACR20
yanıtları açısından biyolojik kullanmayanlarda
LY 30, 80 ve 180 mg alan hastalarda ve TNFİYY grubunda LY 80 ve 180 kullanan hastalarda
12. haftada plaseboya göre anlamlı farklılıklar
bulundu (p < 0.05). Bütün ilaç doz gruplarında
klinik etkinin 1. haftada ortaya çıktığı gözlendi.
CRP düzeyleri de, klinik yanıta paralel olarak,
1. haftadaki ilk dozdan sonra hızlı bir düşüş gös-
terdi. 12. haftada DAS28 (CRP), ACR50 gibi
diğer klinik parametrelerde ve bunları oluşturan
elemanlarda hem TNFİ-YY grubunda hem
biyolojik kullanmayanlarda, plaseboya göre
istatistiksel farklılıklar gözlendi.
Ters etkilerin sıklığı her iki grup ve kollarında da benzer sıklıktaydı. Enfeksiyonların,
anlamlı bir farklılık olmasa da, LY kolunda,
biyolojik kullanmayan gruba ve plaseboya göre
daha sık görüldüğü saptandı. Ciddi ters etki olarak biyolojik kullanmayan grupta 1 hastada
(%1.9), LY kolunda ise 7 olguda (%3.4) ciddi
enfeksiyon gelişti. Her iki grupta da mikobakteriyel veya fungal enfeksiyonlar gözlenmedi.
Bu çalışmada biyolojik kullanmamış RA’lı
hastalarda LY’de anlamlı doz yanıt ilişkisi
bulunmuştur. LY’nin klinik etkisi hızlı başlamakta, CRP değerlerinde hızlı düşmeler görülmektedir. Ters etkiler plasebo grubu ile bir farklılık……….????
Bildiri Özeti 2630
Metotreksat kullanan romatoid artritli hastalarda, birden fazla, artan dozlarda ATN-103 (ozoralizumab) çalışması (Fleischmann R, Nayiager
S, Louw I, et al. )
Ön bilgi ve Amaç
Bütün dünya ülkelerinde, 10 yaşı aşkın bir süredir, RA patogenezinde tümör nekroz faktör alfa
(TNF-α) inhibisyonu yapan ilaçlar başarıyla
kullanılmaktadır. Anti-TNFα ilaçlar da denilen
bu gruba girmeye aday ilaçlardan biri de ATN103 (ozoralizumab)’dür. ATN-103, 38 kDa ağırlıklı, 3 değerlikli, 2 özelleşmiş nano parçacığı içeren ve 2 TNF bağlayıcı bölgesi olan yeni bir
TNF inhibitör (TNFi) ajandır. Bu çalışmada
aktif RA’li hastalarda çift kör, birden fazla ve
artan dozlarda ATN-103’ün etkinlik ve güvenliği plasebo ile karşılaştırılmıştır.
Öncesinde MTX ve TNFi kullanımı olan,
%80’i kadın olan ve ortalama yaşları 52 olan 253
aktif RA’li hasta çalışmaya alınmıştır. Daha
sonra paralel çalışma tasarımına göre randomize, ardışık olarak artan ve multipl dozlarda
ATN-103 tedavisine geçilen bu çalışmada tüm
dozlar Veri İzleme Komitesi değerlendirilmiştir.
*-Sarkar S, Fox DA. Targeting IL-17 and Th17 cells in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2010;36: 345-366.
27
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 2
Hastalar 3 gruba ayrılmıştır:
1. Grup; 1.gün, 4., 8., ve 12. haftalarda 10, 30, 80
mg dozlarında ATN-103 SC olarak almıştır.
2. Grup: 1. ve 8. haftada 10 ve 80 mg ATN-103
SC olarak verilmiştir.
3. Grup: Plasebo grubu olup 1. gün, 4., 8. ve 12.
haftalarda SC tedavilerini almışlardır. Primer
sonlanım noktası 16. haftada ACR20 yanıtı
olarak alınmıştır. Tedavi grupları arasında
TNFi sayısı ve eş zamanlı DMARD kullanımı açısından fark yoktur.
Sonuçlar
İlaç grupları ile plasebo karşılaştırıldığında, 16.
haftada ACR20’ye sadece 4 haftada bir 80 mg
ATN-103 verilen grupta ulaşıldı (p = 0.006). Dört
haftada bir 80 mg doz rejiminde plaseboya göre
ikincil sonlanım noktasına ulaşımda; DAS28’de,
ACR50’de, sağlık değerlendirme anketinde,
duyarlı ve şiş eklem sayısında, ağrı ve genel sağlık
görsel anolog skalasında, hekim ve hasta global
değerlendirmelerinde, CRP ve EULAR yanıtlarında istatiksel olarak anlamlı iyileşmeler saptandı (p
< 0.05). ATN-103’in farmakokinetiğinde ortalama
yarılanma ömrü 9.5-13.5 gün, ortalama temizlenme zamanı 0.3-0.5 L/gün’dü. Toplam ters etki sıklığı %53’dü. En sık görülen ters etkiler enfeksiyonlar olup %25.3 olguda, çoğunlukla üst solunum
yolu enfeksiyonları ve idrar yolu enfeksiyonlarıydı. Ciddi ters etki 13 olguda bildirildi (%5.1) ve en
yüksek doz grubu olan 4 haftada bir 80 mg ATN103 grubunda hiç ciddi yan etki görülmedi.
Enjeksiyon yeri reaksiyonu 3 olguda gözlendi.
16. haftada 4 haftada bir 80 mg ATN-103 SC
grubunda ACR20, ACR50, DAS28 ve diğer
sekonder sonlanım noktalarına plaseboya göre
anlamlı olarak daha iyi ulaşmıştır. Doz artımı ile
ters/ciddi ters etki gözlenmemiş ve doz sınırlamasını gerektiren toksisitelerle karşılaşılmamıştır. Sonuç olarak ATN-103, diğer TNFi ajanlara benzer olarak genel olarak güvenli ve ters
etkileri iyi tolere edilebilen bir ajandır.
Bildiri Özeti 1643
Rituksimab ile tedavi edilen inflamatuar romatizmal hastalıklarda PCR ve antikor taranması ile
John Cunnigham virus (JC virüs) taraması
yapılması gerekli ve yararlı mıdır? (Verheyen J,
Feist E, Maizus K, et al.)
John Cunnigham virüs veya kısaca JC virus denilen virüs bir polyoma virüsü olup, HIV enfeksiyonunda olduğu gibi immun sistemin ciddi oranda baskılandığı durumlarda reaktive olup klinik
enfeksiyona yol açabilmektedir. Bu virüs enfeksiyonu yavaş virüs enfeksiyonuna yol açarak progresif multifokal lökoansefalopati (PML) de denilen beynin ağır demiyelinizasyonuyla karekterli
hastalığa yol açabilir. JC virüs reaktivasyonu
(PML) SLE gibi romatizmal hastalıklarda da ve
rituksimab (RTX) kullanımı sonrasında da (sıklık 1/30.000) bildirilmiştir. Bu çalışma ile romatizmal hastalığı olup RTX ile tedavi edilen hastalarda JC virüs sıklığını tayin etmek amaçlanmıştır.
59’u RA, 4’ü Wegener granulomatozu, 2’si
diğer hastalıklardan olan romatizmal hastalığı
olan toplam 65 hastanın kan ve idrar örnekleri
alınmıştır. 21 hastada tedavi öncesi, 44 hastada
tedavi sonrası örnekler alınmıştır. Bütün hastalar en azından 1 kür RTX tedavisi almışlardır.
Çalışma sırasında hiçbir hastada herhangi bir
nörolojik semptom gelişmemiştir. Anti-JC virus
antikorları floresan teknolojili capture ELISA
yöntemiyle tayin edilmiştir.
Tedavi öncesi alınan örneklerde (n=21) 7 hastada anti-JC antikoru pozitif çıktı (%33). RTX
tedavisi sonrasında (n = 44) alınan idrar örneklerinin 19’unda anti-JC antikoru pozitif bulundu
(%43). İki hastada test, RTX tedavi öncesi pozitifken RTX tedavisi sonrası negatifleşti. İki hastada (%3, 2/65) hem kanda hem idrarda JC
DNA’sı saptandı ve bu hastalardan birisinin JC
DNA’sı 1 ay sonra negatifleşti.
Sağlıklı kişilerde kanda JC DNA sıklığı %1 sıklığında görülebilmekte iken, idrardaki JC DNA sıklık oranı özellikle 50 yaşın üzerinde %40’lara kadar
ulaşmaktadır.* Bu çalışmayla romatizmal hastalığı
olanlarda RTX tedavisinin JC antikor düzeylerini
etkilemediği gözlenmiştir. Ayrıca bu hasta populasyonunda az miktarda hastada kanda JC DNA
bulunduğu (viremi) saptanmıştır. Eldeki sonuçlara
göre romatizmal hastalığı olanlarda JC virüs taramasının yapılması avantajlı görünmemektedir,
fakat ileride hastaların risk durumuna göre sınıflandırılmasıyla tarama yapılması yararlı olabilir.
* -Iacobaeus E, Ryschkewitsch C, Gravell M, et al. Mult Scler. 2009;15:28-35.
-Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. J Infect Dis. 2000;199:837-46.
28
ISSN: 1309-2596
Cilt: 2, Sayı: 2, 2012
BioExPERT
Romatoid artrit tedavisinde biyolojik ilaçlardan sonra yeni bir sınıf ajan
olarak tirozin kinaz inhibitörleri, yakın bir gelecekte romatoloji pratiğinde
günlük uygulamaya girecek gibi gözükmektedir. Dr. Murat İnanç küçük
moleküller başlığı altında ACR toplantısında sunulan bu konudaki yeni
çalışmaları gözden geçirirken, öncesinde yapılan çalışmaları da özetledi.
Romatoid artrit tedavisinde anti -TNF ajanlarla ilgili çalışmalar Dr. Vedat
Hamuryudan tarafından, T hücresi ve IL-6’yı hedef alan biyolojik tedaviler
ve diğer yeni biyolojik ajanlar Dr. Kenan Aksu tarafından, B hücresini hedef
alan biyolojik tedaviler Dr. Salih Pay tarafından, spondiloartritlerde biyolojik
kullanımı Dr. Sedat Kiraz tarafından gözden geçirildi.
“
“

Bio ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu

Smolen JS ve ark. Lancet 2014

Aort Diseksiyonu

antihiperlipidemik ilaçların ödenme koşulları fibratlar için

KISA ÜRÜN BİLGİSİ XALFU XL 10 mg uzatılmış salımlı

Bio ExPERT

Hastalık Modifiye Edici Anti

19 ekim 2009 tarihinde yürülüğe girecek olan sut değişiklikleridir.