HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİ DÖNEM «İnterferonsuz Tedavi

HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİ DÖNEM «İnterferonsuz Tedavi

HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİ DÖNEM
«İnterferonsuz Tedavi - Pangenotipik Etki»
Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu
Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul
[email protected]
1. Türkiye Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu
18 Eylül 2015 Radisson Blu Hotel, Şişli, Istanbul
Hepatitis
web study
HCV Enfeksiyonu: Dünyadaki Sıklığı
* %0.9
Dünyada 170-200 milyon HCV infeksiyonlu kişi var
Türkiye’de HCV infeksiyonlu sayısı 750.000 kişi
*Tozun N, Ozdogan O, Cakaloglu Y, et al. Clin Microbiol Infect
2015
Hepatitis
web study
Kronik Hepatit C - Uzun dönem Komplikasyonları
KRONİKLEŞME
SİROZA İLERLEME
1000
%50-80
%15-25
ALT
HCC
ALT (U/L)
800
2+
1+
600
4+
3+
Fibrozis  Siroz
Anti-HCV
400
HCV RNA
200
0
0
0,5
1
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Temas sonrası yıllar
Hoofnagle et al. Hepatology Hepatitis
2002
web study
HCV-KONAK
İLİŞKİSİ !
“Paranteral transmission has a downside: When there is no way
out, home can turn into the prison”
“HCV has little to gain, and much to lose, by causing liver injury”
Branch AD, Seef LB. Semin Liver Dis 2000
• Bulaşma parenteral , konakları karaciğer ve lenfatik sistem
– İmmunolojik tolerans ve çoğu kez zararsız kontrollü birliktelik
• Kc vücudun en büyük ve yenilenme gücü en yüksek organı
– Dekatlar boyu süren, karşılıklı menfaatlere dayanan ilişki
• Kadınlar ve çocuklarda daha selim seyirli – Centilmen bir virus
• Erkekleri sevmez (>50 yaş ve alkolik)- Alkolle arası iyi
Hepatitis
web study
Farklı Bölgelerde siroz / HSK Etiyolojisinde HBV ve HCV
Türkiye/Rusya
Siroz %57: HBV %30, HCV %27
HSK %78: HBV %53, HCV %25
WPRO-A (Japonya), AMRO-A (Amerika), EURO-A (Avrupa)
HCV
WPRO-B (Çin), EURO B/C (Rusya, Türkiye), AFRO-D/E(Afrika) HBV
Perz et al. J Hepatol 2006Hepatitis
web study
Karaciğer sirozu (KcS) ve hepatoselüler karsinomaya (HSK)
bağlı bütün yaş gruplarını içeren global ölüm oranları
1.030.800
752.100
777.800
463.000
Lozano et al Lancet 2012
Hepatitis
web study
Türkiye ve Batı Avrupa’da HCV
İnfeksiyonu Sorunun Boyutları
HCV inf. sıklığı (anti-HCV pozitif): Türkiye %1.0, Avrupa %1.0-3.3
Hastaların yaklaşık yarısı hastalığını bilmiyor (Fransa %40, Türkiye >%60)
Türkiye
70%
70%
Batı Avrupa
60%
60%
50%
40%
40%
30%
30%
30%
25%
20%
20%
10%
30%
10%
10%
0%
AH
KH
Siroz
HSK
Kc Nakli
EASL HCV consensus statement J Hepatol 1999-2012,
Mühlberger BMC Public Health 2009, Tözün et al. Clin Microbiol Infect 2015
Hepatitis
web study
Kantitatif HCV RNA Ölçümleri
Assay (Üretici)[1]
Metod
Dinamik aralık, IU/mL
(LLOQ-ULOQ)
LLOD,
IU/mL
FDA Onayı
Manual RT-PCR
600-500,000
N/A
Var
Semiautomated RT-PCR
600-500,000
600
Var
Semiautomated bDNA
signal amplification
615-7,700,000
615
Var
LCx HCV RNA-Quantitative Assay
(Abbott Diagnostics)
Semiautomated RT-PCR
25-2,630,000
23
Yok
SuperQuant
(National Genetics Institute)
Semiautomated RT-PCR
30-1,470,000
30
Yok
Cobas TaqMan HCV Test
(Roche Molecular Systems)
Semiautomated
RT-PCR
43-69,000,000
18
Var
COBAS TaqMan HCV Test v2.0
for use with High Pure System
(Roche Molecular Systems)
Semiautomated
RT-PCR
25-300,000,000
10
Var
Semiautomated RT-PCR
12-100,000,000
12
Var
Amplicor HCV Monitor
(Roche Molecular Systems)
Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0
(Roche Molecular Systems)
Versant HCV RNA 3.0 Assay
(bDNA) (Siemens Health Care
Diagnostics)
Abbott RealTime HCV Assay
(Abbott Diagnostics)
 1. Ghany
Hem BOC
hem
registration2009;49:1355-1374.
çalışmalarında COBAS 2.
TaqMan
HCV
Test
for Workshop
use with High
System
MG,
etde
al.TVR
Hepatology.
Naeger
LK,
et v2.0
al. Intl
onPure
Clinical
Hepatitis
[2]
kullanıldı.
1.3%
yalancı
pozitiflik
oranı
Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.
web study
Yaklaşık 500 hastanın sonuçları
HCV Genotipleri
Türkiye >%90 genotip 1 (1b)
G1 - %95
GENOTİP:
%33 fark
AŞI olmamasının
en önemli sebebi?
Hepatitis
web study
HCV tedavisinde köşe taşları
FDA Onayları
1991
1996
1997
IFN alfa-2b
IFN alfa-2a
“consensus” IFN
1998
2001
2002
IFN alfa-2b ve Ribavirin
PegIFN alfa-2b ve Ribavirin
PegIFN alfa-2a ve Ribavirin
2011
2013
2014
2014
2015
DAA I (Boceprevir ve Telaprevir)
DAA II (SOFOSBUVIR ve Simeprevir)
SOFOSBUVIR+Ledipasvir
PARITAPREVIR+ritonavir+OMBITASVIR ve DASABUVIR (PrOD)
SOFOSBUVIR+DACLATASVIR
2015+ IFN’suz TEDAVİLER;DAHA ETKİLİ, DAHA KISA SÜRELİ
Hepatitis
web study
HCV’li Hastalarda KVC Oranları
1986
1998 2001 2002 2011 2013
100
BOC
TPV
KVC Oranları (%)
80
63–79
>90*
81
54–56
60
40
42
39
IFN/RBV
12 ay
PEG-IFN
12 ay
34
16
20
6
0
IFN
6 ay
* NEUTRINO
IFN
12 ay
IFN/RBV
6 ay
PEG-IFN/
RBV
12 ay
PI/PEGIFN/RBV
6-12 ay
SMV/PEGIFN/RBV
6-12 ay
SOF/PEGIFN/RBV
3 ay
çalışması: GT1 hastalarda KVY 12 oranı %90 (12 hafta SOF+PEG-IFN+RBV)
Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71; INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals, 2013;
VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, 2014; Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam. Poster #1425; Hepatitis
Manns M,
web study
et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413; Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02.
KRONİK VİRAL HEPATİTLER
DEKOMPANSE SİROZ
NORMAL
KRONİK HEPATİT
5 – 50 yıl
SİROZ
Kc Kanseri
Hepatitis
web study
HCV eredikasyonu - KÜR
• KVC (+) 344 hastada 3.5 yıl izleme (0.5-18 yıl arası)
• 1300 serum, 126 kc biyopsisi, 156 PBMC
– Serumda HCV RNA negatif (TMA yöntemi)
– PBMC örneklerinde HCV RNA negatif
– Kc dokusunda HCV RNA %1.7 pozitif/anlamı?
• KVC gerçekten kalıcıdır-nüks yoktur
• Belirgin histolojik düzelme/stabilizasyon (%88)
ve sirozde gerileme (%64) söz konusudur.
• KVC; HCV infeksiyonunun eredikasyonudur.
Maylin et al Gastroenterology 2008
Muir Aj, Naggie S. Clin Gastroenterol Hepatol 2015
Hepatitis
web study
İleri evre fibrozisi/sirozu olan kronik C hepatiti hastalarında
tedavi ile sağlanan kalıcı viral cevabın hastalığın seyrine etkileri
Karaciğer ilişkili mortalite
Genel mortalite
26%
27.4%
9%
%2
Hepatoselüler karsinoma
Karaciğer Yetersizliği
30%
22%
5%
2%
Van der meer et al. JAMAHepatitis
2012
web study
HCV Treatment Improves Health
•
30
Advanced fibrosis
– Multicenter
27.4
26
study[1]
21.8
– 530 pts with HCV
• IFN regimens 1990-2003
• Advanced fibrosis or cirrhosis
• Median follow-up: 8.4 yrs
•
Percent
• 5 hospitals (Europe, Canada)
20
10
8.9
5.1
Early-stage disease
– Extra-hepatic manifestations[2]
– Health-related quality of life[3]
1.9
0
All cause Liver-related
mortality mortality or
transplant
HCC
10-Yr Cumulative Incidence[1]
SVR
No SVR
1. van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584-2593. 2. van der Meer AJ. Expert Rev Gastroenterol
Hepatol.
Hepatitis
2015;9:559-566. 3. Younossi Z, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1349-1359.
web study
HCV Tedavisinde Yeni Dönem; IFN’suz Tedavilere Doğru
Hedefe Yönelik Oral Direk Antiviral Etkili İlaçlar
Mayıs 2011 FDA Onayı
Telaprevir
Boceprevir
Hepatitis
web study
An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic HCV
Infection: 2011 Practice Guideline by AASLD
• New standard of care for all genotype 1 HCV patients with
compensated liver disease is PI-based triple therapy
(boceprevir or telaprevir plus pegIFN/RBV)
– Both treatment-naïve and
Boceprevir
treatment-experienced patients
or
– PegIFN/RBV;
Telaprevir
standard of care
for other HCV genotypes
May 2011
FDA approval
PegIFN-α
Ghany et al. AASLD Practice Guidline . Hepatology 2011
Ribavirin
Hepatitis
web study
Kronik C Hepatiti Tedavisi
>%70-80
“Hepatolojinin en başarılı
tedavi öyküsüdür”
bugün
PegIFN/RBV
+ DAA
2011-
%56
PegIFN+RBV
dün
%45
sIFN+RBV
%6-19
sIFN
1986
1998-
2002-
Genotip/Viral yük
Tedavi uyumu
Yandaş faktörler
Histoloji/siroz
IL 28B genotipi
Kalıcı Viral Cevap (KVC);
Hepatitis
Klinik olarak HCV kürüdür.
web study
“CUPIC* Trial”
“French early accessProgramme” HCV-kompanse Siroz
674 G1 hasta; 497 hastanın 16 haftalık sonuçlarına göre:
• Ciddi yan etki
%40
• Mortalite
%6.4
• Ciddi anemi
– Eritropoietin alan hastalar
– Transfüzyon yapılan hastalar
%50.7
%12.1
Ciddi yan etkiler ve ölüm için risk faktörleri
• Trombositopeni (≤100.000/uL), albumin düzeyi (<3.5g/dl)
• Her ikisi varsa ciddi yan etkiler ve ölüm riski %44.1
• Bu iki risk faktörü olanlara üçlü tedavi verilmemelidir.
*CUPIC: Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosis.
Hepatitis
Hezode et al. J Hepatol 2013; 59: 434-41.
web study
Hepatit C’li hasta 2012-
INTERFERON
-standart
-pegile
-diğer
RİBAVİRİN +
DAA (ÜÇLÜ TEDAVİ)
ARAF
PERFECTovir
-Tek doz
-Yan etki yok
-Kısa süreli
-%100 KVC
-Ulaşılabilir lüks*
Hepatitis
*SGK web study
CENNET
PARADISO
HAVEN
Sofosbuvir +
daclatasvir
2015
DAA’lar
Ledipasvir/
sofosbuvir
Sofosbuvir +
ribavirin ±
pegIFN
Ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir +
dasabuvir
Simeprevir +
sofosbuvir
Hepatitis
web study
Direkt Etkili Antiviraller (DAA)
5’NTR
Kapsid
C
Yapısal Proteinler
Metalloproteaz
Serin
Serin Proteaz
RNA helikaz
helikaz
Zarf
Glikoproteinleri
E1
E2
Yapısal Olmayan Proteinler
NS1
NS2
NS3
NS5A İnhibitörleri
Proteaz İnhibitörleri
Paritaprevir
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Faldaprevir
Asunaprevir
MK-5172
Sovaprevir
ACH-2684
Ombitasvir
Daclatasvir
Ledipasvir
GS-5816
ACH-3102
PPI-668
GSK-2336805
Samatasvir
MK-8742
3’NTR
RNA
Polimeraz
Polimeraz
Kofakt örler
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
Polimeraz İnhibitörleri
Nucleot(s)ide
Nucleot(s)ide
NonNon-Nuc
Sofosbuvir
Dasabuvir
Deleobuvir
BMS-791325
PPI-383
VX-135
IDX-20963
ACH-3422
GS-9669
TMC-647055
Hepatitis
Schinazi et al. Liver International
2014
web study
Genotip 1 Hepatit C Tedavisi 2015
Protease
Inhibitors
Simeprevir
Paritaprevir/
ritonavir
Polymerase Inhibitors
Nucleotide
Nonnucleoside
Sofosbuvir
Dasabuvir
NS5A
Inhibitors
Other
Ledipasvir
Ribavirin
Ombitasvir
Daclatasvir
previr’ler
www.hcvguidelines.org
buvir’ler
asvir’ler
«unique»
Hepatitis
web study
Sofosbuvir (SOF, GS-7977)
HCV-spesifik üridin nükleotid NS5B polimeraz inhibitörü (zincir sonlandırıcı)
Pangenotipik etki (G 1-6 hepsinde etkili)
Günde tek doz, oral, gıda ile alınan 400 mg tablet
O
Dirence karşı yüksek bariyer
H 3C
CH3
O
O
NH
 Faz 3’te S282T gözlenmez
H 3C
O HN P O
N
 Uygun klinik farmakoloji profili
O
O
O
CH 3
 Renal yolla klirens
HO
F
 Hepatik CYP450 (P4503A4) metabolizması yok
 İlaç etkileşimleri için sınırlı potansiyel (intestinal gP ile etkileşim)
 Yan etki profili çok iyi, emniyetli
 Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda genel olarak iyi tolere edilmiştir
(>3.000 hasta)




Hepatitis
web study
Sofosbuvir
NS5B Polymerase Inhibitor
Ingestion of
Prodrug
Predominant
Circulating form
Intracellular
Active Triphosphate
Sofosbuvir
GS-331007
GS-461203
P P P
Hepatocyte
Hepatitis
web study
Sofosbuvir
Metabolik Konsantrasyonlar
2 saatlik pulse inkübasyonu takip eden süre içinde oratalama intraselüler metabolit konsantrasyonları in
vitro primer insan hepatositlerinde 1 µM sofosbuvir olan normale döndü
İntraselüler konsantrasyonlar
(pmol/milyon hücre)
60
Sofosbuvir ile
saatlik
inkübasyon
2
Metabolite X
Monophosphate Metabolite
50
Diphosphate Metabolite
40
Triphosphate Metabolite (GS-461203)
30
20
10
0
0
4
8
12
16
Zaman (saat)
20
24
 Primer insan hepatositlerinde in vitro olarak metabolit X’in yüksek düzeyleri
hızla oluşur ve etkin bir şekilde aktif trifosfat metaboliti GS-461203 ‘e dönüştürülür.
Murakami E, et al. HEP DART 2013. Big Island, HI. #105.
Hepatitis
web study
HCV RNA Replikasyonu:
Sofosbuvirin Rolü
Primer dizi
5’
G
C
C
A
SOF
3’
C
G
G
U
A
RNA zinciri
sonlandırılmış
G
C
G
C
5’
Şablon dizi
G
Hepatitis
SOF: sofosbuvir
web study
Sofosbuvir (Sovaldi)
• Approval Status: FDA approved December 6, 2013
• Indication for HCV Monoinfection and HCV-HIV Coinfection
- GT 1,4: Sofosbuvir + peginterferon + ribavirin (12 weeks)
- GT 2: Sofosbuvir + ribavirin (12 weeks)
- GT 3: Sofosbuvir + ribavirin (24 weeks)
• Additional Indication for HCV Monoinfection
- GT 1 (interferon ineligible): Sofosbuvir + ribavirin (24 weeks)
- HCC and awaiting transplant: Sofosbuvir + ribavirin (up to 48 weeks)
• Class & Mechanism
- Nucleotide analog inhibitor of NS5B polymerase enzyme
• Dosing: 400 mg PO once daily with or without food
• Adverse Effects (AE) attributable to Sofosbuvir
- Fatigue, headache
• Wholesaler Acquisition Cost in United States
- 28 tablet bottle = $28,000; estimated 12-week cost = $84,000
Hepatitis
web study
Sofosbuvir
«Drug-Drug Interactions»
Intestinal pGp (p-Glycoprotein)
Aşağıdaki ilaçlarla birlikte SOF kullanılması önerilmez*:
•Antikonvülzan ilaçlar
- Carbamazepine
- Oxcarbazepine
- Phenobarbital
- Phenytoin
Sofosbuvir
•Antimikobakteriyeller
cP450 3A4 (CYP 3A4)
- Rifabutin
enzim sistemi için
- Rifampin
- Rifapentine
substrat değildir…
•«Herbal» ürünler
- St. John’s wort
•HIV Proteaz İnhibitörleri
- Tipranavir/ritonavir
*Not recommended because of potential marked decrease in sofosbuvir levels
Source: Sofosbuvir Prescribing Information. Gilead Sciences.
Hepatitis
web study
Pangenotipik HCV Tedavisinin Omurgası: SOFOSBUVIR
Ledipasvir
Simeprevir
Telaprevir
GS 5816/
GS 9857
FDC
Sofosbuvir
GS 9669/
GS 9451
PegIFN+RBV
Ribavirin
Daclatasvir
Grazoprevir/
Elbasvir FDC
Hepatitis
web study
SOF+LDV
FDC
HARVONI tb
ledipasvir
sofosbuvir
Peki,
Perfectovir
bumu dur ?
Hepatitis
web study
Sofosbuvir: Summary of Key Studies
•• Treatment
Treatment Naïve
Naïve (Phase
(Phase 3)
3)
- NEUTRINO:
NEUTRINO: GT
GT 1,4,5,6
1,4,5,6 // SOF
SOF ++ PEG
PEG ++ RBV
RBV xx 12
12 weeks
weeks
- FISSION:
FISSION: GT
GT 2,3
2,3 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 12
12 weeks
weeks vs.
vs. PEG
PEG ++ RBV
RBV xx 24
24 weeks
weeks
•• Treatment
Treatment Naïve
Naïve (Phase
(Phase 2)
2)
- ATOMIC:
ATOMIC: GT
GT 1,4,5,6
1,4,5,6 // SOF
SOF ++ PEG
PEG ++ RBV
RBV xx 12
12 or
or 24
24 weeks
weeks
- NIH
NIH Spare:
Spare: GT-1
GT-1 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 24
24 weeks
weeks
- PROTON:
PROTON: GT
GT 1-3
1-3 // SOF
SOF xx 12
12 weeks
weeks ++ PEG
PEG ++ RBV
RBV xx 12,
12, 24,
24, or
or 48
48 weeks
weeks
- QUANTUM:
QUANTUM: GT
GT 1-4
1-4 // SOF,
SOF, RBV,
RBV, and
and GS-0938
GS-0938 xx 12
12 or
or 24
24 weeks
weeks
•• Treatment
Treatment Experienced
Experienced (Phase
(Phase 3)
3)
- FUSION:
FUSION: GT
GT 2,3
2,3 // SOF
SOF ++ RBV
RBV for
for 12
12 or
or 16
16 weeks
weeks
•• Treatment
Treatment Experienced
Experienced (Phase
(Phase 2)
2)
- LONESTAR-2:
LONESTAR-2: GT
GT 2,3
2,3 // SOF
SOF ++ PEG
PEG ++ RBV
RBV xx 12
12 weeks
weeks
Hepatitis
web study
Sofosbuvir: Summary of Key Studies
•• Treatment
Treatment Naïve
Naïve or
or Treatment
Treatment Experienced
Experienced (Phase
(Phase 3)
3)
- VALENCE:
VALENCE: GT
GT 2,3
2,3 // SOF
SOF ++ RBV
RBV for
for 12
12 or
or 16
16 weeks
weeks
- POSITRON:
POSITRON: GT
GT 22 or
or 33 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 12
12 weeks
weeks
•• Treatment
Treatment Naïve
Naïve or
or Treatment
Treatment Experienced
Experienced (Phase
(Phase 2)
2)
- ELECTRON:
ELECTRON: GT 1-3
1-3 // SOF
SOF ++ RBV
RBV +/+/- PEG
PEG xx 8-12
8-12 weeks
weeks
- Egyptian
Egyptian Ancestry:
Ancestry: GT
GT 44 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 88 or
or 12
12 weeks
weeks
•• Retreatment of Prior
Prior Sofosbuvir
Sofosbuvir Failure
Failure (Phase
(Phase 2)
2)
- Retreat:
Retreat: GT
GT 2,3
2,3 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 24
24 weeks
weeks vs.
vs. SOF,
SOF, RBV,
RBV, PEG
PEG xx 12
12
weeks
weeks
Hepatitis
web study
Sofosbuvir: Summary of Key Studies
•• HIV
HIV Coinfection:
Coinfection: Treatment
Treatment Naïve/Experienced
Naïve/Experienced (Phase
(Phase 3)
3)
- PHOTON-1:
PHOTON-1: GT
GT 1-3
1-3 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 12
12 or
or 24
24 weeks
weeks
- PHOTON-2:
PHOTON-2: GT
GT 1-4
1-4 // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 12
12 or
or 24
24 weeks
weeks
•• HIV
HIV Coinfection:
Coinfection: Treatment
Treatment Naïve
Naïve (Phase
(Phase 2)
2)
- GT
GT 1-4
1-4 // SOF
SOF ++ PEG
PEG ++ RBV
RBV xx 12
12 weeks
weeks
•• Renal Disease
- HCV
HCV Target:
Target: GT
GT 1-6
1-6 // Sofosbuvir-containing
Sofosbuvir-containing regimens
regimens
•• Liver
Liver Transplantation
Transplantation (Phase
(Phase 2)
2)
- Pre-Liver
Pre-Liver Transplantation:
Transplantation: Any
Any GT
GT // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 12-48
12-48 weeks
weeks
- Post-Liver
Post-Liver Transplantation:
Transplantation: Any
Any GT
GT // SOF
SOF ++ RBV
RBV xx 24
24 weeks
weeks
•• Sofosbuvir plus Simeprevir
Simeprevir (Phase
(Phase 2)
2)
- COSMOS:
COSMOS: GT
GT 11 // SOF
SOF ++ Simeprevir
Simeprevir +/+/- RBV
RBV xx 12
12 or
or 24
24 weeks
weeks
Hepatitis
web study
SOF+ PegIFN + RBV (12 hafta): Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6
hastalarda tedavi: “NEUTRINO Trial”
NEUTRINO: Genotipe göre KVC 12 (SVR12)
261/292
27/28
7/7
GT = genotip
Source: Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.
Hepatitis
web study
Sofosbuvir + PEG + RBV: Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6
hastalar: “NEUTRINO Trial”
NEUTRINO: Genotipe göre KVC 12 (“SVR12”)
261/292
206/225
54/66
34/35
GT = genotip
Hepatitis
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.
web study
Sofosbuvir + PEG + RBV: Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6
hastalar: “NEUTRINO Trial”
NEUTRINO: Siroz ve KVC 12 (SVR12)
252/273
43/54
Source: Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.
Hepatitis
web study
Değişik Faz Çalışmalarında G2 ve G3 kronik hepatit C
Hastalarında Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi Sonuçları
G2
G3-naif
G2
G3-tedavi almış
Hepatitis
Pawlotsky J-M. Gastroenterology 2014
web study
Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3
Hastalarda SOF-İçeren Rejimlerle YenidenTedavi - Dizayn
*Toplam 107 kronik C Hepatiti (33 siroz) hastası ( 11 GT2, 96 GT3 )
Haftalar
N = 34
GT2
0
12
Sofosbuvir +
PEG + RBV
24
36
KVC 12
veya
GT3
N = 73
Sofosbuvir + RBV
KVC 12
İlaç Dozları
Sofosbuvir: 400 mg/gün
Peginterferon alfa-2a: 180 µg/hafta
Kiloya Bağlı RBV dozu: <75kg ise 1000 mg/gün, ≥ 75 kg ise 1200mg/gün
*FISSION, POSITRON ve FUSION çalışmalarında cevapsız-nükseden hastalar
Esteban R, et al. 49th EASL; April 2014. Abstract 08.
Hepatitis
web study
Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3
Hastalarda Yeniden Sofosbuvir-İçeren Rejimlerle Tedavi
Genotip ve Tedavi Rejimlerine Göre KVC 12
?
24/26
25/40
4/4
1/2
20/22
24/38
Esteban R, et al. 49th EASL; April 2014. Abstract Hepatitis
08.
web study
Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3
Hastalarda Yeniden Sofosbuvir-İçeren Rejimlerle Tedavi
Siroz olan ve olmayan hastalarda KVC12 sonuçları
7/8
7/15
13/14
17/23
Esteban R, et al. 49th EASL; April 2014. Abstract Hepatitis
08.
web study
HCV GT 2 veya 3 Hastalarda “Sofosbuvir + Ribavirin +/Peginterferon” Tedavisi Sonuçları
“BOSON Trial”
Tedavi Rejimleri ve Genotiplere Göre SVR12
141/
196
170/
199
183/
197
13/
15
17/
17
Source: Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
15/
16
128/
181
153/
182
166/
181
Hepatitis
web study
Karaciğer Nakli Sonrası HCV Nüksü Gelişen
Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi
Haftalar
N = 40
0
24
Sofosbuvir + Ribavirin
24 hafta tedavi
36
KVC 12
Drug Dosing
Sofosbuvir: 400 mg/gün once daily
Ribavirin: Günlük doz 2 kerede verilmiştir. 400mg/gün ile başlanıp (kilo, hemoglobin, GFR
değerlerine göre) 1200mg/gün dozuna kadar arttırılmıştır.
Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:108-17.
Hepatitis
web study
Karaciğer Nakli Sonrası HCV Nüksü Gelişen
Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi
SONUÇLAR
SOF+RBV 24 hafta tedavisi, posttransplant nüks HCV
tedavisinde etkilidir ve iyi tolere edilmektedir.
Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:108-17.
Hepatitis
web study
Faz 2a Çalışma (Naif ve tedavi almış hastalar)
“Treatment Naïve and Treatment Experienced”
GT 1 HCV Tedavisinde
Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin
COSMOS Trial
Hepatitis
Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.
web study
Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1
COSMOS Trial: Design for Cohort 1
Cohort 1: Prior Nonresponders; Metavir Scores F0-F2
Week
0
12
24
36
N = 24
SOF
SOF ++ SMV
SMV ++ RBV
RBV
SVR12
N = 15
SOF
SOF ++ SMV
SMV
SVR12
N = 27
SOF
SOF ++ SMV
SMV ++ RBV
RBV
SVR12
N = 14
SOF
SOF ++ SMV
SMV
SVR12
Drug Dosing
SOF= Sofosbuvir: 400 mg once daily
SMP =Simeprevir: 150 mg once daily
RBV = Ribavirin (weight-based and divided bid): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if ≥ 75 kg
Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.
Hepatitis
web study
GT 1 HCV Tedavisinde “Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin”
COSMOS Trial: Cohort 1 ve 2 Sonuçları
Cohort 1(F0-2) ve 2 (F3-4) : KVC 12 Oranları
19/24
28/30
14/15
24-Hafta Tedavi
16/16
26/27 25/27
13/14
12-Hafta Tedavi
13/14
72/80
82/87
Bütün grup
Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.
Hepatitis
web study
Faz 2a çalışma
“Treatment Naïve and Treatment Experienced”
GT 1-3 HCV Hastalarında
Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin Tedavisi
Ally 3 ve A1444-040 Trial
Hepatitis
web study
Genotip 3 Naif veya Tedavi almış HCV Hastalarında 12 hafta
Daclatasvir + Sofosbuvir Tedavisi Sonuçları
“ALLY-3 Trial”
ALLY-3: SVR12, Siroz durumuna göre
105/109
73/75
20/32
32/34
73/75
11/19
11/19
32/34
9/13
9/13
Note: Sirozlu 11 hastada takip olmaması veya eksik bilgiler söz konusu idi.
Source: Nelson DR, et al. Hepatology 2015;61:1127-35.
Hepatitis
web study
GT 1-3 HCV: Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin Tedavisi
A1444-040 Trial: 24 Hafta Tedavi Sonuçları
14/16
13/14
12/14
15/15
14/14
15/15
Tedavi Almamış (Naif): GT 2 or 3 (44 hasta) Tedavi Almamış (Naif): GT 1a ve 1b (44 hasta)
DCV = daclatasvir; SOF = sofosbuvir; RBV = ribavirin
Hepatitis
Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.
web study
GT1 Naif veya Tedavi Almış Hastalarda Tedavi
12 Hafta DCV+SOF ±RBV - A1444-040 Trial
Haftalar
0
12
24
“Rx Naïve”
GT 1a, 1b
n = 41
DCV
DCV ++ SOF
SOF
KVC 12
n = 82
n = 41
DCV
DCV ++ SOF
SOF ++ RBV
RBV
KVC 12
“Rx Experienced”
GT 1a, 1b
n = 21
DCV
DCV ++ SOF
SOF
KVC 12
n = 20
DCV
DCV ++ SOF
SOF ++ RBV
RBV
KVC 12
Boceprevir- veya
Telaprevir Cevapsız
n = 41
Daclatasvir (DCV): 60 mg/gün
N =14 (SOF): 400 mg/gün,
Sofosbuvir
Ribavirin (RBV): GT 2,3 (800 mg/gün)
Ribavirin (RBV): GT1, kiloya bağlı doz (<75 kg ise 1000 mg/gün, ≥ 75 kg ise 1200 mg/gün)
Hepatitis
Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.
web study
GT1 Naif veya Tedavi Almış 123 Hastada Tedavi
12 Hafta DCV+SOF ±RBV - A1444-040 Trial
41/41
41/41
Tedavi Almamış (Naif): GT 1a veya 1b
19/21
19/20
Tedavi Deneyimli: GT 1a veya 1b
DCV = daclatasvir; SOF = sofosbuvir; RBV = ribavirin
Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.
Hepatitis
web study
Genotip 1 HCV için Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin
“COSMOS Trial: Results for Cohort 1 & 2”
“Cohort 1 & 2: SVR12 (Non-VR excluded analysis*)”
Cohort 1
KVC 12 sağlanan hastalar (%)
100
95
100
100
100
96
93
93
93
13/14
13/14
Cohort 2
96
96
71/74
81/84
80
60
40
20
19/20
0
28/28
SOF + SMV + RBV
13/13
15/15
SOF + SMV
24-Hafta Tedavi
26/27 25/27
SOF + SMV + RBV
SOF + SMV
12-Hafta Tedavi
SOF + SMV +/- RBV
Bütün hastalar
*Non-VR excluded analysis = SVR12 excludes early discontinuation due to non-virologic reasons or missing data at SVR12 time point
Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;July 28
Hepatitis
web study
VIEKIRAX (Ombitasvir/Prataprevir/Ritonavir
Figure 3) + EXVIERA (Dasabuvir)
± RBV ile IFN’suz Kronik C Hepatiti Tedavisi Sonuçları
SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV, ve TURQUOISE-II
faz III çalışmalarda sağlanan SVR12 oranları… Naif veya Tedavi Almış HCV genotip 1
hastalarda 12 – 24 hafta süreler ile «ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ve
dasabuvir» ± weight-based ribavirin tedavisi.
Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003)
Copyright © 2014 AGA Institute Terms and Conditions
Hepatitis
web study
BİR
SONRAKİ
AŞAMADA
DAHA
ETKİLİ
İLÇLARLA
DAHA KISA
SÜRELİ
TEDAVİ….
Hepatitis
web study
HARVONI tb (Sofosbuvir 400mg
Figure +
2 Ledipasvir 90mg)
± RBV ile G1 Kronik C Hepatiti Tedavisi
ION-1, ION-2, ve ION-3 faz 3 çalışmalarında sağlanan SVR12 oranları.
HCV genotip 1 hastalarda 8-12 hafta sofosbuvir (400 mg/gün) ve ledipasvir
(90 mg/gün) FDC (tek tablet/gün) ± ribavirin tedavisi sonuçları….
Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003)
Copyright © 2014 AGA Institute Terms and Conditions
Hepatitis
web study
Türkiye’de ruhsatlı ancak SGK geri ödeme kapsamı dışında olan
HARVONI (Gilead) ve VIEKIRA PAK (Abbvie) kombine oral
hepatit C tedavisi ilaçlarının indikasyonları ve KVC oranları…
HARVONI* (sofosbuvir 400mg/ledipasvir 90mg) tb
Genotip 1 hastalar
Naif ninsirotik-sirotik
Tedavi almış nonsirotik
Tedavi almış sirotik
Tedavi Süresi
12 hafta
12 hafta
24 hafta
KVC
%99
%95
%100
*Tedavi öncesi HCV RNA <6.000.000 IU/ml olan naif-nonsirotik hastalarda 8 haftalık tedavi yeterli olabilir.
VIEKIRA PAK** (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir ve Dasabuvir ) tb
Genotip 1 hastalar
Genotip 1a nonsirotik
Genotip 1a sirotik
Süre
Ek ilaç
12 hafta Ribavirin
24 hafta Ribavirin
KVC
%96
%95
Genotip 1b nonsirotik
Genotip 1b sirotik
12 hafta
12 hafta Ribavirin
%100
%99
*Türkiye’deki hastalarda >%90 genotip 1b HCV vardır.
**Türkiye’det VIEKIRAX tb (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir) ve EXVIERA tb (Dasabuvir)
KÜR
>%95
Hepatitis
FDA
2015
web study
HANGİ HASTALAR TEDAVİ EDİLMELİ?
ZENGİN ÜLKELERDE
• Hepatit C’li her hasta
(Kc hastalığı dışı sebeplerle yaşam beklentisi 12 aydan az olan
hastalar hariç)
GELİR DÜZEYİ ORTA-DÜŞÜK ÜLKELERDE
• Öncelikle tedavisi gereken hastalar
Kendi Parası ile Tedavi Olacak Hastalar
• Uzman doktor kararı ile (YÇ görüşü)
Hepatitis C Guidance (AASLD/IDSA) 29/05/2015
Hepatitis
web study
İleri derecede öncelikli hasta grupları
•İleri fibrozis (Metavir F3) veya kompanse siroz (Metavir F4)
•Organ Transplantasyonu Hastaları (Karaciğer Nakli Sonrası)
•Ekstrahepatik Ciddi Hastalık
1)Mikst Kriyoglobulinemi Tip2 ve Tip 3 – Vaskülitik sendrom
2)Nefrotik sendrom, Membranoproliferatif Glomerulonefrit
Diğer öncelikli hasta grupları
•Belirgin, ilerleyici fibrozisli (Metavir ≥F2)
•HIV-1 koinfeksiyonu
•HBV koinfeksiyonu
•Diğer eşlik eden karaciğer patolojileri (NASH vb)
•İleri derecede halsizlik (“Debilitating Fatique”)
•Tip 2 Diabetes Mellitus (insüline dirençli)
•Profiria Cutanea Tarda
Bulaşma için yüksek risk oluşturan hasta grupları
•Erkeklerle seks yapam erkekler-riskli seks
•Aktif damar içi uyuşturucu bağımlıları
•Uzun süreli hemodiyaliz hastaları
“AASLD&IDSA”
HCV Kılavuzu:
Yeni İlaçlar ile
HCV Tedavisi
İndikasyonları –
Hangi Hastada,
Ne Zaman ? 2014
Hepatitis
web study
AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)
NAİF HASTALAR
Genotip 1a
• SOF+LDV
• PrOD+RBV
– Nonsirotik
– Sirotik hasta
•
12 hafta
12 hafta
24 hafta
12 hafta
24 hafta
12 hafta
– Nonsirotik
12 hafta
– Sirotik hasta(+RBV) 12 hafta
•
SOF+SMV±RBV*
– Nonsirotik
– Sirotik
Genotip 1b
• SOF+LDV
• PrOD ± RBV
SOF+SMV±RBV
– Nonsirotik
– Sirotik
12 hafta
24 hafta
*SOF+SMV kombinasyonu Q80K mutasyonu olan genotip 1a hastalarda önerilmez (by
direct sequence analysis).
SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin
PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)
Hepatitis
web study
AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)
NAİF HASTALAR
Genotip 2
• SOF+RBV
– Siroz varsa
Genotip 4
• SOF+LDV
• PrO+RBV
• SOF+RBV
• SOF+SMP ±RBV
12 hafta
16 hafta
Genotip 3
• SOF+PegIFN+ RBV 12 hafta
• SOF+RBV
24 hafta
•
12 hafta
12 hafta
24 hafta
12 hafta
SOF+DAC±RBV*
12 hafta
Genotip 5/6
• SOF+LDV
12 hafta
• SOF+PegIFN+RBV 12 hafta
*24 Temmuz 2015’de FDA onayı aldı…
SOF: Sofosbuvir, RBV: Ribavirin (kiloya dayalı doz),PegIFN: Pegile İnterferon,
DAC: Daclatasvir, PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)
Hepatitis
web study
AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)
Tedavi Almış Hastalar; PegIFN+RBV Tedavisine Cevapsız
Genotip 1a
• SOF+LDV
-Nonsirotik
-Sirotik
veya +RBV
• PrOD+RBV
– Nonsirotik
– Sirotik hasta
•
12 hafta
24 hafta
12 hafta
12 hafta
24 hafta
– Nonsirotik
– Sirotik hasta*
•
SOF+SMV±RBV
– Nonsirotik
– Sirotik
Genotip 1b
• SOF+LDV
-Nonsirotik
-Sirotik
veya +RBV
• PrOD ± RBV*
12 hafta
24 hafta
12 hafta
24 hafta
12 hafta
12 hafta
12 hafta
SOF+SMV±RBV
– Nonsirotik
– Sirotik
SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin
PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)
12 hafta
24 hafta
Hepatitis
web study
AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)
PegIFN+RBV+ PI (+BOC/TPV) Tedavisine Cevapsız
G1a veya 1b
nonsirotik
SOF+LDV
12 hafta
sirotik
SOF+LDV
SOF+LDV+RBV
24 hafta
12 hafta
SOF’lu tedaviye cevapsız
SOF+LDV+RBV
sirotik
12 hafta
24 hafta
SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin
PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)
Hepatitis
web study
AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)
Tedavi Deneyimli Hastalar
PegIFN+RBV cevapsız
Genotip 2
• SOF+RBV
Sirotiklerde
Genotip 4
• SOF+LDV
-Sirotiklerde
• PrOD+RBV
• SOF+PegIFN+RBV
• SOF+RBV
12 hafta
16 hafta
12 hafta
24 hafta
12 hafta
12 hafta
24 hafta
Genotip 3
• SOF+PegIFN+RBV
• SOF+RBV
12 hafta
24 hafta
Genotip 5, 6
• SOF+LDV
• SOF+PegIFN+RBV
12 hafta
12 hafta
SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin, PegIFN: Pegile interferon
PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)
Hepatitis
web study
Türkiye’de mevcut ilaçlar ve Sofosbuvir (SOF) ile hepatit
C tedavisi konusundaki öneriler
Genotip 1 Hastalar
IFN’lu tedavi
Naif hastalar-kompanse
Kronik hepatit / siroz
(Metavir ≥F3, Ishak ≥F4 fibrozis) SOF+PegIFN+RBV
IFN’suz tedavi
SOF+RBV
Kronik hepatit
-IL28B CC ve/veya HVC pozitif
PegIFN+RBV+TPV/BOC PegIFN+RBV
PegIFN+RBV veya TPV/BOC ile
üçlü tedaviye yanıtsız hastalar
SOF+PegIFN+RBV
SOF+RBV
Genotip 2 ve 3 Hastalar
Naif hastalar - kompanse
Tedaviye yanıtsız hastalar
PegIFN+RBV
SOF+PegIFN+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+PegIFN+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
(Metavir F0-2, Ishak F0-3 fibrozis)
Genotipten bağımsız
Dekompanse siroz ve/veya HSK
için karaciğer nakli adayı hastalar
Postransplant hepatit C hastaları
Hepatitis
web study
MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİ
SOFOSBUVİR İÇEREN İLAÇLARLA HCV TEDAVİSİ
Mayıs 2014 - Eylül 2015
•
•
•
Toplam 45 hastaya SOF içeren tedavi kararı
2 hastada SOF+SMV
2 hastada SOF+RBV (genotip 2)
• 33 hastada SOF+PegIFN+RBV
– 22 hasta genotip 1b (+ 1 hasta 1a, 1 hasta 1)
– 1 hasta genotip 3a (Yeni tedavi başlandı)
– 1 hasta genotip 4a; HVC; PegIFN+RBV ile devam
• 7 hastada SOF+LDV (Harvoni)
– Posttransplant HCV (1)
– IFN “ineligible” ya da IFN istemiyor (6 hasta)…
• «Harvoni Early Access Program»
– 10 hasta için başvuru / 8 hasta için onay
Hepatitis
web study
Bulgular-Sonuçlar
FIBROZ Gen/
- kPa
IL28B
Vir al Yük
(IU/ml)
Tedavi
HCV
RNA (-) KVC4
İlk Ted.
KVC12
GM 44/K KS
F4- 23
1b/CT
2.243.328
TPV+PR
SOF+PR
2h
Evet
Evet
HA 80/E
KS
F4- 21
1b/CT
13.483.100
PR
SOF+PR
2h
Evet
Evet
IM 52/K
KS
F4- 41
1b/CT
118.508
PR-R
SOF+PR
2h
Evet
Evet
HH 37/E
DKS
F4- 61
1b/TT
850.005
Naif
SOF-PR
2h
Evet
Evet
VH 50/E
KS
F4- 35
1b/CT
358.000
PR-R
SOF+PR
2h
Evet
Evet
TA 54/E
KS
F4- 33
1b/CT
691.654
Naif
SOF+PR
4h
Evet
AG 64/E
KS*
F4 -
1b/CT
220.900
Naif
SOF+PR
4h
Evet
TM 39/E DKS†
F4- 17
1b/
411.000
Naif
SOF+PR
2h
Evet
ZH 37/E
KH
F3- 11
1a/CT
2.126.118
Naif
SOF+PR
2h
Evet
NS 53/K
KH
F2-7.9
2/CC
80.001
Naif
SOF+R
2h (1h)
Evet
Evet
AA 38/E
KH
F1-2
2/TT
22.284.250
Naif
SOF+R
2h
Evet
Evet
İP 82/E
DKS
F4- 21
1b/CT
38.000.000
Naif
SOF+SMV 2h (1h)
Evet
Evet
SK 67/E
KH‡
F2-
1b/TT
11.780.000
Naif
SOF+SMV ?
Ad Y/C
Tanı
*HSK, †Eltrombopag alıyor,
‡Karaciğer transplant alıcıs-hemodiyaliz hastası
NÜKS
Hepatitis
web study
Bulgular-Sonuçlar 2
Ad Y/C
Tanı
FIBROZ Gen/
- kPa
IL28B
Vir al Yük
(IU/ml)
İlk Ted.
Tedavi
HCV
RNA (-) KVC4
GG 60/E
KS*
F4-
1b/TT
3.000.000
Naif
SOF+PR
2h
Evet
FB 35/E
KS
F4- ÖV
1b/CT
2.940.000
BOC+PR
SOF+PR
4h
Evet
HN 53/K
KS
F4- 21
1b/CT
311.000
Naif
SOF+PR
6h
Evet
IM 53/K
KH
F4- 51
1b/CT
850.005
PR-Rel
SOF-PR
2h
Evet
JB 33/E
KS
F4- 13
1b/CT
358.000
PR-Rel
SOF+PR
2h
Evet
RM 26/E KH
F1- 6.2
1b/CT
2.925.928
Naif
SOF+PR
4h
Evet
MD34/K
KS
F4-33.3 1b/CC
2.404.078
PR-NR
SOF+PR
4h
Evet
TH 36/E
KS
F4- 21
1b/TT
133.900
Naif
SOF+PR
4h
Evet
Dİ 58/K
KH
F3-10.2 1b/CT
1.190.000
Naif
SOF+PR
2h
SA 63/K
KS**
F4-29.4 1b/CT
2.850.280
PR-NR
SOF+PR
2h
Evet
SG 64/K
KS
F4-
PR-NR
SOF+PR
TA 34/E
KS
F4-16.8 1b/CT
PR-Rel
SOF+PR
4h
Evet
3a/
824.000
KVC12
Evet
21/25 hasta Gt 1b %84 , 2 hasta G2 %5, 1’er hasta G 1a ve G 3a %4
*inaktif HBV inf (+), **Eltrombopag ve GCSF kullanıldı…
Hepatitis
web study
MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİ
SOFOSBUVİR İÇEREN HEPATİT C TEDAVİSİ DENEYİMİ
• 45 hastanın 25’i SOF içeren tedaviye başladı
(+7 hasta SOF+Ledipasvir tedavisi aldı)
• 13 hastaya ne oldu?
–
–
–
–
1 hasta (Gt 4a) PegIFN+RBV ile HVC - devam
1 hasta ilaç temin etme aşamasında 1
Gt 1
7 hasta (ulaşılamadı-maddi sorunlar) 1
Gt 4a
11
Gt 1b
4 hasta IFN kullanmak istemiyor
• «Harvoni Early Access Program»
– 10 hasta için başvuru yapıldı, 8 hasta için onay alındı.
– Bu hafta içinde tedaviler başlandı…
Hepatitis
web study
MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİ
SOFOSBUVİR İÇEREN İLAÇLARLA HEPATİT C
TEDAVİSİ DENEYİMİ
36 hastanın 30’unda IL28B Gt (rs 12969860) çalışılmıştır.
IL28 B Gt
60%
54%
50%
40%
30%
27%
20%
13%
10%
0%
CC
CT
TT
Hepatitis
web study
MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİ
SOF içeren rejimlerle tedavi 1/1
•
•
•
GM, 49 yaş, bayan hasta
2012: Anti-HCV pozitif. HCV RNA 2.800.000 IU/ml, HCV Gt 1b, IL28B
Genotip C/T, ANA (+). Hb 11.9 g/dl, Lök 6940/uL, Plt 143.000/uL.
ALT/AST 45/80 U/L, T bil 1.53 mg/dl. CA 19-9 60 U/L. AFP 5.6 ng/ml.
US: Splenomegali, kc sirotik, assit yok. Gastroskopi: özofagus varisleri .
TANI: HCV -Kompanse Siroz
•
Hastaya “Lead-in” PegIFN+RBV tedavisi başlandı;
4. hafta sonunda HCV RNA pozitif (39.8 IU/ml)-HVC (“RVR”) negatif
Tedaviye (8. haftada) Telaprevir (TPV) 3x2 tb eklendi.
12. ve 24. haftalarda HCV RNA PCR negatif (TPV 12 hafta tamamlandı)
36. haftada bakılan HCV RNA 2.243.378 IU/ml (“Breakthrough”)
Hepatitis
web study
AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)
PegIFN+RBV+ PI (+BOC/TPV) Tedavisine Cevapsız
G1a veya 1b
nonsirotik
SOF+LDV
12 hafta
sirotik
SOF+LDV
SOF+LDV+RBV
24 hafta
12 hafta
SOF+LDV+RBV
12 hafta
24 hafta
SOF’lu tedaviye cevapsız
sirotik
EASL 2015: SOF+LDV+RBV veya SOF+DAC+RBV
12 hafta
AASLD 2014
“Nonresponder to PEG/RBV (with or without an HCV protease inhibitor);
HCV genotype 1 (1a or 1b) pts who are eligible to receive IFN;
SOF+RBV+PegIFN therapy for 12 weeks.”
SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin
PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)
Hepatitis
web study
MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİ
Sofosbuvir içeren rejimlerle tedavi 1/2
•
•
Kasım 2013: Fibroscan F4 fibrozis (22.8 kPa), Klinik tablo stabil.
Mayıs 2014; HCV RNA 2.935.813 IU/ml. ALT/AST 33/37 U/L.
SOFOSBUVIR+PEG+RBV tedavisi başlandı.
2. PegIFN inj.-5 gün sonra: HCV RNA PCR <15 IU/ml, ALT/AST 15/16,
Hb 12.3 g/dl, Plt138.000/uL. TSH 1.05.
4., 8. ve 12. hafta HCV RNA PCR negatif (“undetectable)
Tedavi sonrası 4., 12. ve 24. hafta HCV RNA PCR negatif
(“undetectable”). ALT/AST 18/25, ALP/GGT 41/28, T bil 0.6mg.
SONUÇ:
PegIFN+TPV+RBV tedavisine cevapsız hastada
SOF+PegIFN+RBV tedavisi ile KVC…
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
Kronik C Hepatiti Tedavisi
Siroz olana kadar bekledik!..
Dr. Yılmaz Çakaloğlu
Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul
1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu
18-19 Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul
Hepatitis
web study
SA, 64/K
•
•
•
•
•
2/1
1972 appendektomi, 1991 HBsAg (+), ailede HBV inf. hikayesi var.
1996 menengioma tanısı ile beyin ameliyatı
İlk kez 1998/2000 anti-HCV pozitif, HCV RNA pozitif.
Ocak 2003
– ALT/AST 128/78, Hemogram N, anti-HCV ve HCV RNA (+).
– Anti-HAV IgG, anti-HBs ve anti-HBc IgG pozitif. HBsAg (-).
– Kc biyopsisi: F0-1, aktivite belirgin, yağlanma %10
– HCV RNA 200.000 IU/ml, ve HCV serotipi 1
Nisan 2003 Tedavi; PegIFN / Ribavirin 1200mg/gün
12. haftada; ALT/AST 42/32, HCV RNA PCR (+)
Lök 1900-3000/uL, Hb 9.9g/dl ve Plt 117.000 (RBV dozu 1000mg/g)
24/36 haftada: ALT/AST 40/23, HCV RNA PCR (+);
TEDAVİYE CEVAPSIZ.
Hepatitis
web study
SA 64/K
2/2
• Aralık 2008
– Obes (96kg), Hipertansiyon, Tip 2 DM
– ALT/AST 140/95 U/L, HCV RNA 5.170.000 IU/ml
Kc İğne biyopsisi (2)
– Fibrozis 5/6, HAI 12/18 ve Yağlanma %20…
• Aralık 2011
–
–
–
–
HCV genotipi 1b, IL28 B genotipi C/T
Child Pugh skoru A, MELD skoru 10
AFP 1.6 IU/ml, ALT/AST 61/55 U/L, Plt 96.000/uL
Hasta tekrar pegIFN ve RBV tedavisi istemedi.
Hepatitis
web study
SA 64/K
Karaciğer İğne Biyopsisi
Aralık 2008
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
PegIFN+RBV tedavisine yanıtsız
genotip 1b kompanse sirotik kronik C hepatiti
Obesite, DM, IL28B genotipi C/T
Mayıs 2015 AASLD/IDSA ve EASL kılavuzlarına göre;
• SOF+LDV
24 hafta
• SOF+LDV+RBV
12 hafta
•
Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir ve Dasabuvir
±RBV (PrOD±RBV)
• DAC+SOF±
• SOF+SMV±RBV
MART 2014 AASLD/IDSA
• SOF+PegIFN+RBV
• SOF+SMV±RBV
• SOF+RBV
12 hafta
24 hafta
24 hafta
12 hafta
12 hafta
24 hafta
Hepatitis
web study
SA 64/K
2/3
5 Ocak 2015
• HCV-Kompanse siroz, Obes, Tip II DM, Hipertansiyon,
Depresyon, Osteoporoz , Eritema nodozum, vb.
Lök 2560, Hb 12.5 ve Plt 94.000…. ALT 63 U/L.
• “SOVALDI (SOF) + PEG IFN + RBV” tedavisi kararı
– HCV RNA 2.850.280 IU/ml; 15. günde <25 IU/ml…
– ALT/AST 42/31 U/L, Lök 1300 (PNL 520), Hb 11.0 g/dl
– Plt 46.000, T bil 1.6, dir bil 0.75mg/dl. Glikoz 228mg/dl.
• Revolade tb 25mg 1x1 ve NEUPOGEN fl her hafta
• 4.hafta sonunda HCV RNA negatif (“undetectable”)
– RBV dozu azaltıldı (1200mg/gün’den 800mg/gün’e)
Hepatitis
web study
SA 64/K
2/4
SOVALDI + PegIFN + RBV tedavisi (12 hafta)
Eltrombopag ve Neupogen (GCSF) yardımcı tedavi ile
• Tedavinin 8. ve 12. haftası sonu HCV RNA PCR negatif.
• Tedavi bittikten 4 ve 12 hafta sonra HCV RNA negatif.
Eylül 2015/Tedavi sonrası 24. hafta;Genel durum iyi.
Lök 3000/uL, Hb 10.9 (98/35), Plt 121.000
ALT/AST 31/32, TSH 2.4 uIU/ml. HCV RNA PCR (-).
Tedavi ile HCV kürü sağlanan sirozlu hastada HSK için
düzenli izleme ve tarama ihmal edilmemelidir.
Hepatitis
web study
Kronik C Hepatiti Tedavisi
«IFN İstemeyen Hasta»
Dr. Yılmaz Çakaloğlu
Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul
1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu
18-19 Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul
Hepatitis
web study
NS, 52/K
3/1
Nisan 2014
• Dispeptik yakınmalar, ALT, AST yüksek (44 ve 38 U/L)
• Anti-HCV (+) ve HCV RNA 71.945 IU/ml. Anti-HAV IgG,
anti-HBc Igg ve anti-HBs pozitif, anti-HIV negatif.
• Genotip 2, IL28 B genotipi C/C. Biyokimya, Hemogram N.
• Fibroscan/CAP: F2 (7.6 kPa), Yağlanma orta derecede
(270 dB/m). US: Hepatosteatoz (I).
Kasım 2011; Tedavi Kararı
• Hasta kesinlikle IFN tedavisi istemiyor.
• Aile ilaç sanayii ile ilgili. Maddi durum iyi.
• Bakalım kılavuzlar ne diyor.
Hepatitis
web study
NS, 52/K
3/2
Kronik C Hepatiti, Naif, Genotip 2
F2, Obesite/hepatosteatoz ve “IFN ineligible”
Mayıs 2015 AASLD/IDSA ve EASL kılavuzları
1) SOF+RBV
12 hafta – hastaya başlandı…
SOF+RBV sirotik hasta
24 hafta
2) SOF+DAC
12 hafta
SOF+DAC sirotik hasta
24 hafta
Tedavi deneyimlilerde
IFN+RBV tedavisine cevapsızlar
1) SOF+RBV
16-24 hafta
SOF+RBV tedavisine cevapsızlar
1) SOF+DAC+RBV
24 hafta
Her iki grupta da IFN alabilenlerde
1) SOF+PegIFN+RBV
12 hafta (alternatif)
Hepatitis
web study
NS, 52/K
SOF+RBV Tedavisi
HCV RNA
08.gün
<15 IU/ml
15.gün
Negatif
29.gün
Negatif
85.Gün
Negatif
Tedavi sonrası
12. ve 24. haftada Negatif
KVC ve HCV’siz hayat…
3/3
ALT (U/L)
?
19
17
16
Normal.
Hepatitis
web study
Kronik C Hepatiti Tedavisi
Siroz olana kadar beklemişler!..
Dr. Yılmaz Çakaloğlu
Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul
1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu
18-19 Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul
Hepatitis
web study
İP, 84/E
5/1
Şubat 2013
• ALT yüksekliği, Kronik HBV İnf. hikayesi (HBV DNA PCR negatif)
(Hipertansiyon, Opere mesane Ca-15 yıl önce)
• Plt 102.000-76.000/uL, ALT/AST 243/116 U/L, GGT 175 U/L
T bil 1.8, dir bil 0.7mg/dl. Albumin 3.5g/dl. INR 1.1
Hasta Endokrinoloji uzmanı tarafından Hematoloji’ye gönderiliyor: Hematolog
hemokromatozis düşünüyor. Fe 196, TDBK 343 ug/dl, Ferritin 575 ng/ml.
•
MR ve MRCP: Kc normal. Kolesistolityaz ve splenomegali var. Safra
yolları normal. Demir birikmesi bulgusu yok. YKL yok.
Hasta bir şekilde YÇ’ye ulaşıyor;
• Genel durum iyi, hepatomegali 2cm, Traube kapalı.
• HBsAg, anti-HBs, HBV DNA PCR, anti-HDV negatif
• Anti-HCV (+), HCV RNA PCR 12.400.000 IU/ml, Genotip 1b
IL28 B genotipi C/T… Protein elektroforezi N. AFP 6.3ng/ml.
FIBROSCAN/CAP: F4 (20.9 kPa), Yağlanma hafif (220 dB/m).
Hepatitis
web study
İP, 84/E
5/2
Kronik C Hepatiti, Kompanse Siroz, Naif
Genotip 1b, IL28 B genotipi C/T, GFR 47ml/dk
AASLD/IDSA ve EASL kılavuzlarına göre
• SOF+LDV
12 hafta
• *PrOD±RBV
12-24 hafta
• SOF+SMV±RBV
12-24 hafta ***
• DAC+SOF±RBV
24 hafta
MART 2014 AASLD/IDSA
• SOF+PegIFN+RBV
12 hafta
• SOF+SMV±RBV
12 hafta
• SOF+RBV
24 hafta
*PrOD: Peritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir
Hepatitis
web study
HCV Gt 1 Hastalarda “Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin”
“COSMOS Trial”: Sonuçlar
COSMOS (Kohort 2; F3-F4 Fibrozis): SVR12 Oranları
28/30
16/16
24-Hafta Tedavi
25/27
13/14
12-Hafta Tedavi
SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; RBV = ribavirin
Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.
Hepatitis
web study
İP, 84/E
5/3
KARAR: Sofosbuvir + Simeprevir 12 hafta
Tedavi öncesi
08.gün
15.gün
28.gün
57.gün
85.gün
Tedavi sonrası
12. Ve 24. hafta
HCV RNA(IU/ml)
ALT (U/L)
12.400.000
109
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
213
73
41
37
32
38
Negatif
25
KVC; Normal yaşama devam ediyor.
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
KRONİK C HEPATİTİ
Ekstrahepatik Yolculuk!..
Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu
Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul
1.Türkiye Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu
18-19 Eylül 2015 Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul
Hepatitis
web study
CY, 66/E
6/1
• 1996 anti-HCV, HCV RNA (+)
Biyopsi: Evre 1 fibrozis, hafif aktiviteli KH
6 ay sIFN alfa monoterapi-CEVAPSIZ.
• 1999 (YÇ) sIFN-alfa + RBV tedavisi kararı
Ağır halsizlik, bulantı, belağrısı, depresyon
Tedavi 6. haftada kesildi (“IFN ineligible”)
• 2001 HCV genotipi 1b. HCV RNA PCR 288.000 IU/ml,
ALT/AST 1-2 kat yüksek. Diğerleri normal.
Hipertansiyon, GÖRH, İrritabl Barsak Sendromu,
Hiperlipidemi, Depresyon vb.
• 2004 2. karaciğer biyopsisi: Karaciğer hastalığında
histolojik ilerleme ?
Hepatitis
web study
2004 karaciğer biopsisi
Evre 1, Aktivite 1
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
CY, 66/E
6/2
• Kronik C Hepatiti, Genotip 1b, Histoloji Hafif (F1)
• sIFN monoterapi cevapsız, IFN+RBV intolerant…
• Stabil histoloji-progresyon yok.
Karar: IFN’suz Tedavi Seçenekleri Beklenecek…
Ocak 2015
• Ciddi epigastrik ağrı, ishal atakları, kilo kaybı.
• Gastroskopi:
Mide büyük kurvaturada ülserler
Duodenumda 0.3-3.0 cm kütleler
• Torakoabdominal BT: Karaciğer sol lobunda ekzofitik kütlemide duvarına infiltre?
• HCV RNA 3.379.056 IU/ml, Genotip 1b, IL28 B T/T.
Hepatitis
web study
CY, 66/E
Endoskopik Görüntüler
Hepatitis
web study
CY, 66/E
Radyoloji BT Görüntüleri
Hepatitis
web study
Endoskopik Biyopsiler: Lenfoma
duodenum 1
duodenum 2
duodenum
antrum
antrum
korpus
Hepatitis
web study
CD20
Hepatitis
web study
Bcl-6
Ki-67
Hepatitis
web study
CY, 66/E
6/3
HCV G 1 KRONİK C HEPATİTİ
F 1-2, HCV RNA 1.488.658 IU/ml, ALT/AST 43/35 U/L
-IFN ve IFN+RBV tedavilerine yanıtsız
+
NON-HODGKIN LENFOMA (BURKITT L.)
• EPOCH-R kemoterapi protokolü
–
–
–
–
–
Etoposide
Prednizone
Vincristine
Cyclophosphamid
Doxorubicin
+
Rituximab Toplam 7 seans
Hepatitis
web study
Kronik C Hepatiti + NH Lenfoma
• HCV tedavisi lenfomayı etkiler mi?
– Marjinal zon (splenik) lenfomalarında etkili olabilir.
– Ciddi diffüz büyük hücreli lenfomada ?
• Lenfoma tedavisi (PRD ve rituximab içeren) HCV
alevlenmesine yol açar mı?
– Evet olabilir. %20-30 ihtimalle alevlenme olabilir.
• EPOCH-R hepatotoksisitesi sorun olur mu?
– Evet olur. HCV alevlenmesinden ayırıcı tanı…
• Önce kemoterapi, sonra HCV tedavisi
– Yararlı olabilen, daha az komplike bir yaklaşım.
– Hafif karaciğer hastalığı olanlarda daha uygun.
Pavelin-Oberhag J et al. J hepatol 2013
Sagnelli et al. WJG 2014
Hepatitis
web study
CY, 66/E
Radyoloji BT Görüntüleri
Hepatitis
web study
CY, 66/E
KEMOTERAPİ
1. ay
2. ay
3. ay
6. ay
6/4
HCV RNA (IU/ml)
8.749.962
33.461.826
27.609.582
62.293.388
ALT U/L
64
89
64
50
Kemoterapi bitiminden 1 ay sonra Tedavi başandı.
Tedavi: SOF+LDV (HARVONI tb) 1x1 12 hafta
15. gün HCV RNA PCR negatif (<31.6 IU/ml), ALT 15 U/L
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study