İnterferonsuz Hepatit C Tedavisi

İnterferonsuz Hepatit C Tedavisi
Dr. Sabahattin Kaymakoğlu
Dünyada HCV Prevalansı
Total global prevalans:
%1.6
Gower, E., Estes C., Hindman, S., Razavi-Shearer, K., Razavi, H., Global
Total
infekte nüfus:
130-150.000.000
epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus, Journal of
Hepatology 2014;61:S45-S57
Gower, E., Estes C., Hindman, S., Razavi-Shearer, K., Razavi, H., Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus, Journal of Hepatology 2014;61:S45-S57
Türkiye’de HCV Prevalansı ve Genotip Dağılımı
Ülkemizdeki genotip dağılımı
Türkiye bir GT1b ülkesidir!
• Prevalans : % 0.9-0.5
(TKAD & VHSD)
• TKAD
•
GT1b
%81 -87
•
•
•
•
•
•
EuroStat Nuts bölgelerine uygun
seçilen yerleşim yerlerinde toplam
5465 kişide tarama
18-29 yaş %0.5
30-39
%0.8
40-49
%0.8
50-59
%1.3
60-69
%1.3
>70 yaş
%2.1
HCV genotipi-subtipi terapötik açıdan önemlidir:
•Tedavi rejimi ve tedavi süresi genotipe-subtipe göre değişir
AASLD 2010; A789, VHSD 2010
Altuglu I. Int J Infect Dis. 2008 May;12(3):239-44,
Bruggmann P. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 5–33
HBV ve HIV’in aksine HCV
infeksiyonu kür olur !
Tedavi
Tedavi
Tedavi
Viral replikasyonun
ömür boyu süpresyonu
Viral replikasyonun
ömür boyu süpresyonu
Viral klirens
Kalıcı virolojik cevap = KÜR
Soriano V. Antimicrob Chemother 2008, Locarnini S. Antiviral Therapy 2010, Sarrazin C. Gastroenterology 2010
4
SVR (Kür), hem tüm nedenlere hem de karaciğer hastalığına
bağlı mortalite oranlarında azalmaya sebep olur
10-yıllık Kümülatif Insidens Oranı
IFN bazlı tedavi uygulanmış 530 ileri evre fibrozisli hasta tedaviden sonra median 8.4 yıl takip edildi
Tüm sebeplere bağlı kortalitenin prediktörleri: ileri yaş, diabet, alkol almak, ileri evre, GT3
Van der Meer et al. JAMA 2012; 308:2584-2593
‡
NHS England EAP: SOF+ NS5A ± RBV, 12 hafta
Dekompanse sirozlu GT1 ve 3 hastalarda tedavi ile MELD
skorlarındaki iyileşmeler
MELD Skorundaki Değişiklikler
Non-transplanted
Transplanted on treatment
İlaçsız 4. haftada MELD skorunda > 2 puandan fazla iyileşme %41
%48’inde anlamlı değişiklik yok
Comparative MELD scores available for 217 patients
Foster, EASL, 2015, O002
6
Hepatit C Tedavisinin Gelişimi
100
80
KVY (%)
60
40
%16–28
20
%2–7
IFN
+
RBV
IFN
IFN: interferon RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon TLV: Telaprevir
BOC: Boceprevir SOF : Sofosbuvir KVY: Kalıcı Virolojik Yanıt
8
Yeni HCV infeksiyonlu hastaların sayısı azalırken,
HCV’ye bağlı ileri evre karaciğer hastalarının sayısı artıyor !
2030’da HCV’ye bağlı siroz
ve HCC, bugünkünden
%70 fazla olacak…
Razavi H. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 34–59
ABD’de son dekadda HCV’li hastaların
değişen karakteristikleri
University of Michigan Health System (UMHS)’de kayıtlı hastalar
Daha yaşlı
Daha ileri evre
GT1a daha fazla
HCC daha fazla
Talaat N. Journal of Viral Hepatitis, 2015, 22, 481–488
HCV Replikasyonu ve DAA
Ombitasvir
Daclatasvir
NS5A
inhibitörü
Pangenotipik
Düşük genetik
bariyerli
GT1
Düşük genetik
Bariyerli
Yeni kuşaklar
Pangenotipik
Proteaz inhibitörü
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Asunaprevir
Paritaprevir + Ritonavir
NS5B
Nonnükleozid
Nükleoz(t)id
GT1,4
polimeraz
inhibitörü
polimeraz inhibitörü
Düşük genetik
Pangenotipik, Yüksek
genetik bariyerli Sofosbuvir
bariyerli
Dasabuvir
Klinikte kullanılabilecek tüm oral
tedavi rejimleri
Rejimler
Etki Mekanizması
GT
Paritaprevir-ritonavir +
ombutasvir + dasabuvir ±
RBV
NS3A-B proteaz inh + NS5B
nonnükleotid pol inh +
NS5A inh
1, 4*
Sofosbuvir + Ledipasvir ±
RBV
NS5B nükleotid inh + NS5A
inh
1, 4, 5, 6
Sofosbuvir + RBV
NS5B nükleotid inh
1, 2, 3, 4, 5, 6
Sofosbuvir + daclatasvir ±
RBV
NS5B nükleotid inh + NS5B
inh
1, 2, 3, 4, 5, 6
Sofosbuvir + simeprevir ±
RBV
NS5B nükleotid inh + NS3AB proteaz inh
1
Daclatasvir + asunaprevir
NS5B inh + NS3A-B proteaz
inh
1b
*dasabuvirsiz
Plos Pathog 2015; 11(6):e1004854
11
12
HCV Tedavisine Başlamadan
Önce…
 www.hcvguidelines.org
 www.easl.eu
 www.tasl.org.tr
 www.vhsd.org
 İlaç etkileşimleri için
www.hep-druginteractions.org
 GFR için
nkdep.nih.gov/.../gfr-calculators/adults-conven..
AbbVie’nin 3D rejimi ile ilgili yan etkiler
 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV alan hastaların > 10% görülen
yan etkiler
• Halsizlik, bulantı, kaşıntı, diğer cilt reaksiyonları, uykusuzluk,
bitkinlik
 OMV/PTV/RTV + DSV alan hastaların ≥ 5% görülen yan
etkiler
• Bulantı, kaşıntı, uykusuzluk
 Laboratuvar anormallikleri:
• ALT > 5 x ULN artış, ~ 1% ‘inde
• Bilirubinde ≥ 2 x ULN artış, RBV alanların 15% ‘inde,
almayanların 2% ‘inde
• Hemoglobinde RBV alanlarda ort 2.4 g/dL, almayanlarda 0.5
g/dL düşme
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].
Ledipasvir-Sofosbuvir
Yan Etkiler
Ledipasvir-Sofosbuvir çalışmalarında hastaların ≥5% ‘inden fazlasında bildirilen yan
etkiler
Ledipasvir-Sofosbuvir
8 hft
12 hft
24 hft
N=215
N=539
N=326
Halsizlik
16%
13%
18%
Başağrısı
11%
14%
17%
Bulantı
6%
7%
9%
Diyare
4%
3%
7%
Uykusuzluk
3%
5%
6%
Harvoni Prescribing Information. Gilead Sciences
DAAs: Genetik Rezistansa Karşı Bariyer


Bir ilaca karşı gelişen RAVs ‘lar aynı grup içindeki diğerlerine karşı çapraz direnç
gösterir
RAVs ‘ların viral fitness’i tedaviden sonraki persistanslarını belirler
•

RAVs ‘ların viral fitness ‘i ilaç grubuna göre değişir
İlaç direnci DAA tedavi yetersizliğinden sonra yeniden tedavi yapılacak her hastada
düşünülmelidir.
Sofosbuvir – oral HCV tedavisinin temel taşı
Anlamlı rezistans şimdiye kadar yok, S282T çok seyrek
GT3 ‘e karşı etkinliği az
Schaefer EA, et al. Gastroenterology. 2012;142:1340-1350.
AbbVie’nin 3D Rejimi ve Rezistans
>700 hastada tedavi öncesi sekans analizi
456 Faz2, 2053 Faz3
hastasının toplu sonuçları
•74 hasta VF
• 67 GT1a, 7 GT1b
n=2509
Bazal RAVs ‘ların varlığı tedavi
sonucunu etkilemez
Krishnan P. AASLD 2014
16
17
Önemli Rezistanslar
 Tedaviden önce bulunmaları durumunda tedavi başarısı yarı yarıya
azalır
 Tedaviden önce direnç analizi yapılır
 Simeprevir’li kombinasyonlar
kullanılacak ise
• GT1a: Q80K mutasyonu
 Tedaviden önce bazal direnç analizi
 Daclatasvir + asunaprevir
kombinasyonu kullanılacak ise
• GT1b: (Y93, L31, Q30, M28) mutasyonları
Olysio [package insert]. Janssen Therapeutics, Titusville, NJ; 2013
McPhee P. APASL 2015. Hepatol Int (2015) 9 (Suppl 1):S1–S391
RAVs’ların persistansı ilaç sınıfına
göre değişir
 NS3/4 RAVs’lar kısa ömürlüdür
• Median 7 ay persiste ederler
• Hastaların tama yakını boceprevir / telaprevir tedavisinden
ortalama 4.23 yıl sonra sadece WT NS3 sahiptir[1]
 NS5A RAVs ‘lar viral fitness’a sahiptir ve persiste
eder; gelecek tedavilere zorluk çıkarabilirler
• Ledipasvir direnci ile RAV’lar, tedavi başarısızlıklı hastaların
86%’ında 96 hafta sonra da saptanır[2]
• Daclatasvir direnci ile ilgili RAV’lar tedavi başarısızlıklı
hastalarda 103-170 hafta boyunca persiste eder [3]
 Hastalardaki RAVs ’ların sayısı zamanla azalır
1. Susser S, et al. J Clin Virol. 2011;52:321-327. 2. Wyles D, et al. EASL 2015. Abstract O059. 3. Yoshimi S. J Med Virol. 2015
May 8. doi: 10.1002/jmv.24255.
DAA Deneyimli Hastalarda Yeniden
Tedavi
Güncel EASL Kılavuzunun Önerileri
Başarısız Kalan
Tedavi
Genotip
SOF + LDV
AbbVie 3D
SOF + SMV
SOF + DAC
PR + TLV/BOC
1
12 hafta + RBV
—
—
12 hafta + RBV
1
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
12 hafta + RBV
veya 24 hafta +
RBV –F3† veya
siroz-
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
1 veya 4
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
—
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
1 veya 4
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
—
—
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz—
SOF ± RBV/PR
AbbVie 3D
PR + SMV
PR + DAC
SOF + SMV
SOF + DAC/LDV
1
—
—
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
1 veya 4
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
—
—
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
—
12 hafta + RBV veya
24 hafta + RBV –F3†
veya siroz-
—
1 veya 4
* HIV ko-enfekte hastalar da bu sınıfladırmaya dahildir.
† METAVIR skoru
—
EASL Recommendations on Treatment
of Hepatitis C 2015 (Accessed April 2015).
20
IFN’suz tedavi seçenekleri
Opsiyon 1
Nükleotid analoğu bazlı strateji
Opsiyon 2
Opsiyon 3
Pawlotsky JM. Gastroenterology 2014;146:1176-92
Viekirax ve Exviera
•
•
25’den fazla ülkede gerçekleştirilmiş 6 randomize faz III çalışması
2600’den fazla hastanın katılımıyla geniş hasta yelpazesine yönelik klinik geliştirme
programı
Viekirax
Ombitasvir
NS5A İnhibitörü
Exviera
Viekirax
Dasabuvir
NS3/4A Proteaz İnhibitörü
Paritaprevir/r
NS5B Polimeraz İnhibitörü
SAPPHIRE-I: HCV GT1, Tedavi-naif, Non-Sirotik
Hastalar – GT1 Subtiplerine göre KVY12
Oranları
Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV 12 hafta GT1 tedavi- naif,
non-sirotik hastalar
Olay, n/N (%)
KVY12
3D + RBV
(N= 473)
455/473
(96.2)
KVY12
SVR12 (%)
(%)
Virolojik Başarısızlık
n
N
455
473
307
322
148
151
Alevlenme
1 (0.2)
Nüks
7 (1.5)
Yan etkiye bağlı çalışma
ilacına devamsızlık
Tedavi sonrası takipte kayıp
3 (0.6)
2 (0.4)
3D + RBV kolunda ;
Hata çizgisi: 95% CI.
Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr
24;370(17):1594-603.
SAPPHIRE-II: HCV GT1, Tedavi-deneyimli,
Non-Sirotik Hastalar – GT1 Subtipine ve önceki
P/R Yanıtına* göre KVY12 Oranları
KVY12(%)
(%)
SVR12
SVR12
KVY12(%)
(%)
Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV 12 hafta GT1, tedavideneyimli, non-sirotik hastalar
n
N
286
297
166
173
119
123
n
N
82
86
65
65
139
146
* Sadece viekirax TM + exvieraTM + RBV koluna ait data
† Bir hasta KVY12 a ulaşmıştır, fakat subgenotiplendirilemedi; GAi: 95% CI.
Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014
Apr 24;370(17):1604-14.
PEARL-II ve PEARL-III: Toplu Etkililik Analizi
Nonsirotik evredeki hastalarda GT1b’de 12 hafta AbbVie 3D
rejimi
SVR12 (%)
KVY12
(%)
Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir tab 1x2 ve Dasabuvir tab 2x1, 12 hafta süreyle
C
-C
C
on
N
00
00
,0
0
≥8
00
,0
0
IL28B
C
/m
L
IU
/m
L
IU
kg
/
≥3
0
kg
0
<3
Başlangıç viral
yük
m3
3
/m
n
ad
ı
K
ke
k
Er
li
en
ey
im
ai
f
N
VKİ
<8
Cinsiyet
Önceki tedavi
Te
da
vi
d
Genel
Maieron A, Puoti M, Enejosa JV, et al. Poster P0047 at 22nd United European Gastroenterology Week 2014 October 18-22, Vienna, Austria.
TURQUOISE-II: Önceki tedavi cevabına göre
kompanse sirotik GT1a hastalarda KVY12
oranları
100
92.2 92.9
93.3100.0
100.0100.0
92.9
80.0
KVY12 (%)
80
viekiraxTM +
exvieraTM +
RBV
60
12-hafta
24-hafta
40
20
n 59
N 64
52
56
14
15
13
13
11
11
10
10
40
50
39
42
0
Naif
PR nüks
PR kısmi
yanıtlı
PR tam
yanıtsız
Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014 May
22;370(21):1973-82.
TURQUOISE-II: Önceki tedavi cevabına göre
kompanse sirotik GT1b hastalarda KVY12
oranları
100
100.0100.0
100.0100.0
85.7 100.0
100.0100.0
KVY12
SVR12 (%)
(%)
80
viekiraxTM +
exvieraTM +
RBV
60
12-hafta
24-hafta
40
20
n 22
N 22
18
18
14
14
10
10
6
7
3
3
25
25
20
20
0
Naif
PR nüks
PR kısmi
yanıtlı
PR tam
yanıtsız
Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014
May 22;370(21):1973-82.
TURQUOISE-III: HCV GT1b, Tedavi-naif ve deneyimli,
kompanse sirotik hastalar – Etkinlik bonuçları
Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir + Dasabuvir 12 hafta, GT1b, tedavi-naif veya
deneyimli, kompanse sirotik hastalar
% (%)
SVR12
• Hastaların
tümünde
tedavinin
dördüncü
haftasında HCV RNA
değerleri negatifleşmiştir
(<LLOQ).
• Tüm hastalar
tamamlamıştır.
n
N
60
60
60
60
60
60
http://www.natap.org/2015/HCV/062615_03.htm
tedaviyi
• Tüm hastalar KVY12’ye
ulaşmıştır.
EVY … Erken Virolojik Yanıt
KVY … Kalıcı Virolojik Yanıt
Bu çalışma 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Berlin – Almanya, kongresinde sunulmuştur
(26.06.2015).
Yayın beklenmektedir.
Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ± RBV
GT1 hastalarda SVR’yi etkileyen negatif prediktörler
28
Faz 3 çalışmalarına katılan 1083 hastanın toplu sonuçları
22 değişkenin dahil edildiği multivariate stepwise
regression analizinde bulunan 2 negatif prediktör
Reau N. EASL 2015; Abstract
HCV GT1 Naif Hastalarda Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin
ION-1 Study: Sonuçlar
ION-1: SVR12 Tedavi Rejimine ve Karaciğer Hastalığının Evresine Göre
179/179
32/33
178/178
33/33
12-Week Treatment
181/182
31/32
24-Week Treatment
Note: subgroup results do not include patients who withdrew consent or were lost to follow-up
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-98.
179/179
36/36
Naif HCV GT1 Hastalarda 8 ve 12 Haftalık Ledipasvir-Sofosbuvir
ION-3 Study: Sonuçlar
ION-3: SVR 12* Nonsirotik hastalarda tedavi rejimi ve süresine göre
201/216
202/215
8-Haftalık Rejim
LDV-SOF= ledipasvir-sofosbuvir; RBV = ribavirin
*Primary end-point by intention-to-treat analysis
Kowdley, K, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-88.
206/216
12-Haftalık Rejim
Naif GT1 hastalarda 8 ve 12 haftalık Ledipasvir-Sofosbuvir
ION-3 Study: Sonuçlar
Nonsirotik, HCVRNA <6 milyon ıu/ml olan hastalarda 8 haftalık Ledipasvir-Sofosbuvir
tedavisi ile yüksek SVR
8 Hafta
12 Hafta
N=215
N=216
Tedavi sonu cevaplı
100% (215/215)
100% (216/216)
SVR
94% (202/215)
96% (202/216)
5% (11/215)
1% (3/216)
2% (2/123)
2% (2/131)
Relaps
Bazal HCV RNA titresine göre relaps
HCV RNA ≤6 milyon IU/mL
SVR HCV RNA ≤6 milyon IU/mL
HCV RNA ≥6 milyon IU/mL
Harvoni Prescribing Information. Gilead Sciences
98% (121/123)
10% (9/92)
1% (1/85)
Tedavi deneyimli (PR ve PI) HCV GT1 hastalarda LedipasvirSofosbuvir +/- Ribavirin
ION-2 Study: Sonuçlar
ION-2: Tedavi rejimi ve karaciğer hastalığının evresine göre SVR12
83/87
19/22
89/89
18/22
12-Hafta Tedavi
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
86/87
22/22
88/89
24-Hafta Tedavi
22/22
GT1b’de Daclatasvir + Asunaprevir
HALLMARK-DUAL: Çalışma Dizaynı
Haftalar
0
12
24
n = 205
Daclatasvir
Daclatasvir ++ Asunaprevir
Asunaprevir
n = 102
Plasebo
Plasebo
%16
%16 siroz
siroz
36
SVR12
Tedavi Naïv
n = 307
%16
%16 siroz
siroz
Ayrı
daclatasvir çalışması
Nonresponder
n = 205
Daclatasvir
Daclatasvir ++ Asunaprevir
Asunaprevir
%31
%31 siroz
siroz
SVR12
IFN Intoleran
+/Ineligible
n = 235
Daclatasvir
Daclatasvir ++ Asunaprevir
Asunaprevir
%47
%47 siroz
siroz
SVR12
İlaç dozları
Daclatasvir: 60 mg tab 1x1
Asunaprevir: 100 mg tab 2x1
Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605.
18 ülkede yürütülen Faz 3 çalışma
Presirotik + Kompanse sirotikler
GT1b’de Daclatasvir + Asunaprevir
HALLMARK-DUAL Study
HALLMARK-DUAL: SVR12
547/643
184/203
Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605.
169/205
194/235
Genotip 1b’de Daclatasvir + Asunaprevir
HALLMARK-DUAL Study
HALLMARK-DUAL: Siroz durumuna göre SVR12
172/206
370/437
29/32
Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605.
153/171
55/63
113/142
88/111
104/124
36
Daclatasvir + asunaprevir kombinasyonu
 GT1b’li hastalarda kullanılabilir
• Presirotik-sirotik, naiv-tedavi deneyimli hastalarda
24 hafta süreyle
• Bazal NS5A direnci olmayan hastalarda
kullanılabilir (bazal direnç sıklığı %4.4-18.3)
McPhee P. APASL 2015.
Hepatol Int (2015) 9 (Suppl 1):S1–S391
GT1 Tedavi Naif veya PR Deneyimli Hastalar*:
Güncel EASL Kılavuzunun Önerileri
Non-sirotik:
Hasta
SOF + RBV
Genotip 1a
—
Genotip 1b
—
SOF + LDV
AbbVie 3D
12 hafta
+ RBV
8-12 hafta
RBV’siz
12 hafta
RBV’siz
SOF + SMV
SOF + DAC
12 hafta
RBV’siz
12 hafta
RBV’siz
SOF + SMV
SOF + DAC
12 hafta
+ RBV veya 24
hafta RBV’siz
12 hafta
+ RBV veya 24
hafta RBV’siz
Kompanse sirotik (Child-Pugh A):
Hasta
SOF + RBV
Genotip 1a
—
Genotip 1b
—
* HIV ko-enfekte hastalar da bu sınıfladırmaya dahildir.
SOF + LDV
AbbVie 3D
12 hafta
+ RBV veya 24
hafta RBV’siz;
yada 24 hafta
+ RBV eğer
negatif
prediktörler
varsa**
24 hafta
+ RBV
12 hafta
+ RBV
**Trombosit <75.000 /mm3 olan hastalarda 24 hafta
EASL Recommendations on Treatment
of Hepatitis C 2015 (Accessed April 2015).
GT1’de Öncelikli Tedavi
Önerileri
Hepsi Oral Tedaviler
SOF + RBV + PegIFN
TVR / BOC + RBV + PegIFN
SOF + RBV
PegIFN + RBV
IL28B CC ± <400.000 ıu
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve
Tedavi Rehberi 2015).
39
GT4’de Ledipasvir / sofosbuvir
12 hafta süreyle ledipasvir + sofosbuvir 1x1
Abergel A. EASL 2015, Abstract
PEARL-I: HCV GT4, Tedavi-naif veya
deneyimli, Non-Sirotik Hastalar – Çalışma
Dizaynı
Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir ± RBV, 12 hafta, GT4, tedavi-naif veya deneyimli, nonsirotik hastalar
48 hafta takip
TM
viekirax + RBV
(N= 42)
Tedavi naif
viekiraxTM
(N= 44)
viekiraxTM + RBV
(N= 49)
Peg-IFN/RBV
tedavi deneyimli
0
12. Hafta
KVY12
24. Hafta
60. Haftaya Kadar
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir, 150 mg/100 mg/25 mg QD
RBV dozlaması araştırmacının insiyatifine göre ayarlanmış olup, protokol tarafından
yakından denetlenmiştir.
Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and
treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): A randomised, open-label trial. Lancet.
2015 Mar 30. pii: S0140-6736(15)60159-3.
PEARL-I: HCV GT4, Tedavi-naif veya
deneyimli, Non-Sirotik Hastalar – Etkililik
Sonuçları
Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir ± RBV, 12 hafta, GT4, tedavi-naif veya deneyimli,
non-sirotik hastalar
100.0
100.0
KVY12 (%)
90.9
n
N
40
44
42
42
49
49
viekiraxTM
viekiraxTM + RBV
viekiraxTM + RBV
Tedavi Deneyimli
Tedavi-naif
Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and
treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): A randomised, open-label trial. Lancet.
2015 Mar 30. pii: S0140-6736(15)60159-3.
GT4 Tedavi Naif veya PR Deneyimli Hastalar*:
Güncel EASL Kılavuzunun Önerileri
Hasta
SOF + RBV
SOF + LDV
AbbVie 2D
SOF + SMV
SOF + DAC
Non-sirotik
—
12 hafta
RBV’siz
12 hafta + RBV
12 hafta
RBV’siz
12 hafta
RBV’siz
—
12 hafta + RBV
veya 24 hafta
RBV’siz eğer
negatif
prediktörler
varsa
24 hafta + RBV
12 hafta + RBV
veya 24 hafta
RBV’siz
12 hafta + RBV
veya 24 hafta
RBV’siz
Sirotik
(Child-Pugh A)
Dekompanse sirotik hastalar; transplantasyon bekleme listesinde olmayan ve sağkalımı
etkileyecek komorbiditeleri olmayan Child-Pugh B ve Child-Pugh C (12 puana kadar)
GT1, 4, 5 veya 6 hastalar RBV ile birlikte SOF + LDV veya SOF + DAC kombinasyon
tedavisi alabilirler (B1).
* HIV ko-enfekte hastalar da bu sınıfladırmaya dahildir.
EASL Recommendations on Treatment
of Hepatitis C 2015 (Accessed April 2015).
EASL 2015 HCV*: Tx-Naiv & PRDeneyimli, GT2 veya 3
Nonsirotik
Kompanse sirotik
(Child-Pugh A)
Rejim
GT2
GT3
GT2
GT3
SOF + PR
12 Hft
12 Hft
12 Hft
12 Hft
SOF + RBV†
12 hft
24 hft
16-20 hft
Önerilmez
SOF + DCV
12 hft,
no RBV
12 hft,
no RBV
12 hft,
no RBV
24 hft
+ RBV
*HCV-monoinfekte ve HCV/HIV-koinfekte hastalarda aynı.
2 HCV için en iyisi; diğer opsiyonlar sofosbuvir + ribavirin tedavisine cevapsız GT 2 HCV’li
hastalarda faydalı olabilir. Genotip 3 HCV için suboptimal, özellikle sirozlu ve PR ‘ye cevapsız kalmış
hastalarda.
†Genotip
EASL HCV Guidelines. April 2015.
Dekompanse Karaciğer Sirozu
GT1/3 HCV DKS’li hastalarda SOF + NS5A
İnhibitörleri ± RBV


Observational cohort study of National Health Service of England (N = 467)
Hastalar hekimin tercihine göre 12 hft SOF + LDV veya DCV ± RBV aldılar
12-wk SOF + LDV + RBV
12-wk SOF + LDV
12-wk SOF + DCV + RBV
12-wk SOF + DCV
SVR12, % (ITT)
100
80
86
80
71
74
81
P < .05
82
73
60
60
70
71
114
7
59
43
40
20
0
n = 252
28 172
15
Total
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract O002.
164
21
45
GT1
5
61
7
GT3
HCV GT1, 4 DKS’de Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin
SOLAR-1 (Cohort A= Pre-transplantasyon): Sonuçlar
SOLAR-1 Cohort A (Pre-Transplantasyon): SVR12
45/52
CTP=Child-Turcotte-Pugh
44/50
26/30
24/27
19/22
20/23
MELD Skoru <20, Tot Bil <10 mg/dl Trombosit >30.000
6 subjects excluded because received transplant while on study: (2 CTP B/24 week; 1 CTP 2/12 week; 3 CTP C/24 week
Charlton M, al. Gastroenterology. 2015; [Epub ahead of print]
Karaciğer Transplant Hastaları
HCV GT1,4 hastalarda Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin
SOLAR-1 (Cohort B = Post-transplantasyon): Sonuçlar
SOLAR-1 Cohort B (Post-Transplantasyon): SVR12
53/55 55/56
25/26 24/25
22/26 23/26
3/5
3/4
CTP = Child-Turcotte-Pugh; FCH = fibrosing cholestatic hepatitis; 8 subjects CPT B 24 weeks
Charlton M, al. Gastroenterology. 2015;
4/4
2/2
Posttransplant nüks HCV GT1 hastalarda 3D + RBV tedavisi
CORAL-I Trial: Tedavi Rejimi
Week
0
24
3D + Ribavirin
36
SVR12
N = 34
•
Takrolimus
0.5 mg haftada bir veya
0.2 mg her 3 günde
•
Siklosporin
viekiraxTM + exvieraTM tedavisi öncesi Siklosporin dozunun 1/5’i günde bir
defa
3D = Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir + Dasabuvir
Drug Dosing
Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir- (25/150/100 mg once daily) + Dasabuvir: 250 mg twice daily
Ribavirin (RBV): dosing managed per investigator discretion; most patients received 600-800 mg/day
Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.
Posttransplant nüks HCV GT1 hastalarda 3D + RBV tedavisi
CORAL-I Trial: Bazal Özellikler
Bazal Karakteristikler
Yaş (yıl), Ort
3D + Ribavirin (n=34)
59.6
Erkek cinsiyet–no. (%)
27 (79)
Irk–no. (%)
Beyaz
Siyah
Multipl
29 (85)
4 (12)
1 (3)
Body Mass Index (kg/m2) Ort
29.7
HCV genotip–no. (%)
1a
1b
29 (85)
5 (15)
IL28B, non-CC genotip–no. (%)
26 (76)
HCV RNA, log10 IU/ml
Fibrozis evresi (%)
F0
F1
F2
3D = Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir and Dasabuvir; RBV = ribavirin
Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.
6.6
6 (18)
13 (38)
15 (44)
Posttransplant nüks HCV GT1 hastalarda 3D + RBV tedavisi
CORAL-I Trial: Sonuçlar
34/34
34/34
Tedavi sırasında
Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.
33/34
33/34
Tedaviden sonra
33/34
Böbrek Yetersizlikli Hastalar
Böbrek yetersizlikli hastalarda doz
ayarları


OBV/PTV/RTV + DSV: CrCl: ≥ 15 mL/dak olan hastalarda doz ayarı
gerekmez [1,2]
LDV/SOF ve SMV + SOF: CrCl ≥ 30 mL/min ise doz ayarı gerekmez[3,4]
•


TARGET çalışmasında eGFR <30 ml/dak olan hastalarda kullanıldığında
yan etkilerin arttığı görüldü[5]
DCV: Doz ayarı gerekmez (çalışmalarda CrCl: ≥ 15 mL/dak olan
hastalar yer aldı)[6]
RBV: CrCl < 50 mL/dak[7] doz ayarı gerekmez
CrCl
RBV Doz
30-50 mL/dak
200 mg ve 400 mg alterne
< 30 mL/dak
200 mg/gün
Hemodializ
200 mg/gün
1. OBV/PTV/RTV + DSV [package insert]. 2. Pockros PJ, et al. EASL 2015. Abstract L01. 3. LDV/SOF [package
insert]. 4. AASLD/IDSA. HCV Management. http://www.hcvguidelines.org. 5. Saxena V, et al. EASL 2015. Abstract
LP08.
6. DCV [European package insert]. 7. RBV [package insert].
Nonsirotik GT1 & Böbrek Hastalıklı Vakalarda OmbitasvirParitaprevir-Ritonavir ve Dasabuvir
RUBY-I: Bazal Karakteristikler
Bazal Karakteristikleri
Erkek, %
Ort yaş, yıl (aralık)
Hastalar (n = 20)
85
60 (49-69)
Irk (%)
Siyah
70
Hispanik
15
Median HCV RNA, log10 IU/ml
6.6 (5.5-7.6)
(aralık)
Fibrosis, n (%)
F0-F1
10 (50%)
F2
6 (30%)
İlaç dozları
F3
Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir (12.5/75/50 mg ) 1x2 +
KBY Evresi; n (%)
Dasabuvir: 250 mg 2x1
4 (eGFR 15-30 mL/min/1.73 m2)
Ribavirin 200 mg/gün, hemodiyalizde
Ribavirin hemodiyaliz gören hastalarda diyalizden 4 saat 5 (eGFR <15 mL/min/1.73 m2
önce verildi
veya HD)
Dializ; n (%)
4 (20%)
7 (35)
13 (65)
13 (65)
Pockros PJ, et al. 50th EASL. 2015; Abstract L01.
eGFR, mL/min/1.73 m2
10.9 (5.4-29.9)
Nonsirotik GT1 & Böbrek Hastalıklı Vakalarda OmbitasvirParitaprevir-Ritonavir ve Dasabuvir
RUBY-I: İlk Sonuçlar
RUBY-I: SVR 12*
12/12
2/2 85/88
9/9
1/1
3D = Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir and Dasabuvir; RBV = ribavirin
Pockros PJ, et al. 50th EASL. 2015; Abstract L01.
91/91 2/2
Geçmişte tedavisi zor, kür olması zor hastalar…
 Kür olması zor
•
•
•
•
GT1, yüksek viral yük, IL28B nonCC
Önceki tedaviye parsiyel cevaplı veya hiç cevapsızlık
Sirotik
HIV koinfeksiyonlu
 Tedavi olması zor
• Yaşlı, Otoimmun hastalıklı, Diyaliz*
• Dekompanse sirotik, Transplant alıcısı
• IFN intoleran, RBV intoleran*, Tedaviye uyumsuz
 Tedaviye ulaşmada zorluk
• Aktif uyuşturucu kullanan, mental retarde
• Sosyal güvencesiz*
Şimdi kolay tedavi olabiliyor !
Birçok yeni DAA kombinasyonu
değerlendirme altındadır
Paritaprevir/
ritonavir +
dasabuvir +
ombitasvir
Sofosbuvir +
daclatasvir
Sofosbuvir
+ ledipasvir
Simeprevir
+ sofosbuvir
58
59
Kronik HCV İnfeksiyonu Kronik Karaciğer
Hastalığı ve Karaciğer Kanserine Yol Açabilir
Hepatosellüler Kanser
Fibrozis
Siroz
(sirozlu)
HCC33
Karaciğer kanseri kronik
HCV infeksiyonundan
yıllar sonra gelişebilir
Fibrozis11
Kronic HCV
infeksiyonu
karaciğer içinde
fibröz skar dokusu
oluşumuna sebep
olur
Dekompanse siroz:
1,2
Siroz1,2
Zamanla fibrozis kan akımını
zorlaştıracak, karaciğer
fonksiyonlarını bozarak sonunda
karaciğer yetersizliğine yol
açacak şekilde karaciğer ciddi
skarlaşmasına kadar ilerler.
Asit
Gastroözofageal varislerden
kanama
Hepatik ensefalopati
Sarılık
Chronic liver disease includes fibrosis, cirrhosis, and hepatic decompensation; HCC=hepatocellular carcinoma.
1. Highleyman L. Hepatitis C Support Project. http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/Fibrosis.pdf. Accessed August 18, 2011; 2. Bataller
R et al. J Clin Invest. 2005;115:209-218;
3. Medline Plus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/enxy.article/000280.htm. Accessed August 28, 2012; 4. Centers for Disease Control and
Prevention. http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. Accessed May 8, 2012.
60
Karaciğer sirozlu hastalarda
optimal tedavi süresi
Tedavi
süresi
12 hafta
Tedavi
süresi
16 hafta
Saptanabilir
16.
hafta
HCVRNA
negatif
Saptanabilir
12.
hafta
HCVRNA
negatif
Tedavi süresi
8-12 hafta
Saptanabilir
8.
hafta
HCVRNA
negatif
HCVRNA
negatif
4.
hafta
Saptanabilir
HCVRNA Versant® HCV RNA 3.0, ART ile test edildiğinde; LOD ≥12 ıu/ml
Tedaviyi
modifiye
et
Ferenci P. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology Volume: 12, 284–292 (2015)
RUBY-I*: Güvenlilik Verileri
viekiraxTM + exvieraTM ±RBV, 12 hafta, GT1, tedavi-naif, renal yetmezliği olan
hastalar
Advers Olay (≥2
hastadan fazla),
n (%)
Anemi
Yorgunluk
Diyare
Bulantı
Baş dönmesi
Baş ağrısı
Azalan iştah
İritabilite
Periferal ödem
Kilo kaybı
GT1b
viekiraxTM +
exvieraTM
(n= 7)
0
2 (28.6)
1 (14.3)
0
1 (14.3)
0
0
0
1 (14.3)
0
GT1a
viekiraxTM +
exvieraTM + RBV
(n= 13)
8 (61.5)
4 (30.8)
4 (30.8)
5 (38.5)
2 (15.4)
3 (23.1)
2 (15.4)
2 (15.4)
1 (7.7)
2 (15.4)
• En sık görülen advers olaylar
hafiften
orta
dereceye
kadardı.
• Hiçbir hasta çalışma ilacını
bırakmamıştır.
• Tedaviye bağlı ciddi advers
olay görülmemiştir:
— 2 hastada ciddi advers
olay görülmüştür: diskit,
ileus ve respiratuar
yetmezlik
• Karaciğer
veya
böbrek
fonksiyon
göstergelerinde
klinik yönden anlamlı bir
değişiklik
gözlemlenmemiştir.
* Bu çalışma halen devam etmektedir.
Pockros P, et al. Safety Of Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Plus Dasabuvir For Treating HCV GT1 Infection In Patients With Severe
Renal Impairment Or End-stage Renal Disease: The RUBY-I Study. Presented at the 50th International Liver Congress (ILC); 2015 April 2226; Vienna, Austria
Türkiye’de karaciğer
hastalıkları içinde HCV’nin payı




Kronik hepatit
Karaciğer sirozu
Karaciğer kanseri
OLTx bekleme listesi
%25
%18
%20
%15
İTF Gastroenterohepatoloji BD Verileri-2011
63
Kronik C hepatitli hasta havuzu
değişiyor: tedavisi zor hastalar artıyor…
 Tedavi deneyimli hasta sayısı artıyor
• Önceki tedaviye cevapsızların sayısı artıyor
 Tedavi olacak hastaların yaşı ileriye kayıyor
• Komorditeler
• Yan etkilere tahammülsüzlük artıyor
 Sirotik evredeki hastaların sayısı artıyor