Dr. Onur Kaya - Zigomikoz, tedavi yaklaşımları

Dr. Onur Kaya - Zigomikoz, tedavi yaklaşımları

ZİGOMİKOZ:
TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Yrd.Doç.Dr. Onur Kaya
Süleyman Demirel Üniversitesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
G-CSF,
GM-CSF,
IFN
GRANULOSİT TRANSFÜZYONU
DEFERASİROX
POLYENLER
EKİNOKANDİNLER
POSAKONAZOL
Spellberg B. CID 2009;48:1743-51.
Polyenler

Amfoterisin B deoksikolat (AmB)






1960 lı yıllar
Ucuz
Sidal etkili
İn vitro
1-1.5 mg/kg/gün
Toksisite
Polyenler



Lipozomal Amfoterisin B (L-AmB)
Amfoterisin B lipid kompleks (ABLC)
Amfoterisin B kolloidal dispersiyon
(ABCD)
L-AmB
Fisher ve ark. 1990 lı yıllarda rinoserebral zigomikoz

Deneysel modellerde

15 mg/kg/gün L-AmB ile AmB 1 mg/kg/gün

Sağkalım oranı 2 katı kadar farklı
Ibrahim AS. Antimicrob Agent Chemother 2003;47:3343-44.
Retrospektif çalışmada 120 olguda L-AmB ile sağkalım
10/16 (%62.5), AmB ile 24/62 (%39) (p=0.02).
Gleissner B. Leuk Lymp 2004;45:1351-60
L-AmB

Hematolojik malignitesi olan 59
Zigomikoz olgusu üzerinde yapılan
retrospektif çalışmada



L-AmB 15 mg/kg/gün %58 (7/12)
AmB 1 mg/kg/gün %23 (9/39)
3 mg/kg/gün. 5-15 mg/kg/gün <6 ay
Petrikkos GL. CMI 2009;15:87-92.
ABLC
İlk olarak 1996 da Strasser ve ark. Rinoserebral zigomikoz
olgusunda


64 Zigomikoz olgusu (23 refrakter, 12 intoleran)
ABLC 4.8 (0.9-12.6) mg/kg/gün
16 gün (ortanca)
Olguların
32’si Sinüs,
22 ‘si Pulmoner
46/64 %72 uygun yanıt
8/64 %13 stabil hastalık

556 İFİ





Larkin JA. Infect Med 2003;20:201-6.


24 Zigomikoz olgusu
17 (%71)
Walsh TJ. CID 1998;26:1383-96.
ABLC


Diyabetik fareler
R.oryzae ile Zigomikoz 24 saat sonra





L-AmB 7.5 mg/kg/gün
L-AmB 15 mg/kg/gün
ABLC 7.5 mg/kg/gün
ABLC 15 mg/kg/gün
Kontrol
4 gün
Ibrahim AS. Antimicrobial Agents Chemother 2008;52:1573-6.
Beyin
Böbrek
Aynı çalışma nötropenik model
Beyin
Böbrek
DKA modeline L-AmB 15 mg/kg/gün > ABLC 7.5-15 mg/kg/gün
Nötropenik modelde rejimler eşit ancak ABLC 7.5 mg/kg/gün ile beyin
dokusundaki fungal yangı azalmamakta.

R.oryzae Nötropenik Pulmoner Zigomikoz

12 saat sonra


L-AmB 5-10 mg/kg/gün
ABLC 5-10 mg/kg/gün
5 gün
Lewis RE. Antimicrobial Agents Chemother 2010;54:1298-1304.
Lewis RE. Antimicrobial Agents Chemother 2010;54:1298-1304.
ABCD
1998’de Moses ve ark. 3 rinoserebral zigomikozlu olguda kullanmış

Preparatın faz I-II çalışmalarında
12/20 (%60) yanıt
 4.8 mg/kg/gün
 Ortalama tedavi süresi 37 gün
 ABCD ile monoterapi 4/7
 ABCD + cerrahi (1-6 defa) 8/13 başarı

Herbrecht R. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20:466-6
AZOLLER
MİK (µg/ml)
FLUKONAZOL
Range
%50
%90
>64
Duyarlılık
Rhizopus sp. (14)
>64
>64
0
Mucor sp. (3)
>64
>64
0
Rhizomucor sp. (2)
>64
>64
0
Cunninghamella sp. (1)
>64
0
Almyroudis ND. Antimicrobial Agents Chemother 2007;51:2587-90.
AZOLLER
VORİKONAZOL
MİK (µg/ml)
Range
%50
%90
Duyarlılık
Rhizopus sp. (54)
2->8
8
>8
5
Mucor sp. (20)
4->8
>8
>8
0
Rhizomucor sp. (3)
8->8
Cunninghamella sp.(10)
Absidia sp. (3)
0.5->8
>8
0
>8
>8
10
0
Almyroudis ND. Antimicrobial Agents Chemother 2007;51:2587-90.
AZOLLER
İTRAKONAZOL
MİK (µg/ml)
Range
%50
%90
Duyarlılık
Rhizopus sp. (50)
0.03->8
0.5
4
62
Mucor sp. (14)
0.25->8
0.5
>8
57
Rhizomucor sp. (3)
0.125-1
67
Cunninghamella sp. (7)
0.125-4
29
0.125-0.5
100
Absidia sp. (4)
Almyroudis ND. Antimicrobial Agents Chemother 2007;51:2587-90.


Syncephalastrum sp. ve Absidia sp. 0.03-2 µg/ml
Cunnighamella sp. Ve Mucor sp. 0.5->8 µg/ml
Singh J. Mycoses 2005; 48:246-50.
İtrakonazol
3x200 mg tb
Eisen DP. Mycoses. 2004;47:159-62.
AZOLLER
MİK (µg/ml)
POSAKONAZOL
Range
%50
%90
Duyarlılık
Rhizopus sp. (66)
0.06-4
0.25
1
80
Mucor sp. (20)
0.06-2
0.5
2
70
Rhizomucor sp. (3)
0.06-2
0.5
2
70
Cunninghamella sp. (8)
0.06-1
0.5
Absidia sp. (1)
0.125
75
100
Almyroudis ND. Antimicrobial Agents Chemother 2007;51:2587-90.
Posakonazol
a: kontrol grubuna göre p<0.05
b: POS 40 grubuna göre p<0.05
c: L-AmB grubuna göre p<0.05
Rodriguez MM. Antimicrobial Agents Chemother 2009;5022-25.
Posakonazol

Nötropenik hayvan modellerinde <AmB
Sun QN. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2310-2.

Rhizopus microsporus ve Absidia sp. ile hayvan

Malabsorpsiyon nedeni ile monitörizasyon
modellerinde <AmB


Mukozit
Gastrointestinal GVHD
Spellberg B. CID 2009;1743-51.
Posakonazol

2003-2008
>20 olgu bildirimi
Cornely OA. CMI 2009;15:77-81.
n=91
(81 refrakter, 10
intoleran)
%54 antifungal profilaksi
800 mg/gün
6-1005 gün (%80 >30
gün)
%60 yanıt oranı
Van Burik JA. CID 2006;42:e61-5.
n=24
(19 refrakter,
5 intoleran)
800 mg/gün
Ort. 292 gün
% 79 yanıt
Greenberg RN. AAC 2006;50:126-33.
Ekinokandinler




İn vitro MİK değerleri iyi değil
1,3 Beta-Glukan sentaz
R.oryzae hedef enzim ekspresyonu
Deneysel DKA ile zigomikoz
modellerinde kaspofunginin ABLC ile
sinerjistik etki
Ibrahim AS. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:721-7.
Kaspofungin-Mikafungin Eagle effect
Anidulafungin
Ibrahim AS. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1556-58.

12 yıl 41 olgu




34 (%83) DM, 19 (%46)
steroid
21 RO
20 ROS
19 Rhizopus sp. , 1
Rhizomucor sp.
Hepsine cerrahi girişim
(1-6)

İlk tdv:




7 hasta
kaspofungin+polyen





AmB 15
ABLC 22
L-AmB 4
5 ABLC
2 L-AmB
AmB 1 mg/kg (0.3-1.5
mg/kg)
ABLC 5 mg/kg (5-10
mg/kg)
L-AmB 5 mg/kg (5-10
mg/kg)
Primer sonlanım taburculuktan sonraki 30 gün
Reed C. CID 2008;47:364-71.
Monoterapi
Kombinasyon p
Primer sonlanım
14/31 (45)
6/6 (100)
.019
Tümü
14/34 (41)
6/7 (86)
.040
SSS
4/16 (25)
4/4 (100)
.015
ABLC
AmB
p
veya L-AmB
Primer sonlanım
7/19 (37)
13/18 (72)
.029
Tümü
7/22 (32)
13/19 (68)
.018
SSS
3/12 (25)
5/8 (63)
.113
ABLC
ABLC +
p
Kaspofungin
Primer sonlanım
3/15 (20)
4/4 (100)
.009
Tümü
3/17 (18)
4/5 (80)
.021
SSS
1/10 (10)
2/2 (100)
.047
Reed C. CID 2008;47:364-71.
Reed C. CID 2008;47:364-71.
Demir Şelasyonu


Hücre büyümesi
DNA sentezi



G1 – S fazı
Mikroorganizmanın virülansını artıran bir
moleküldür
Diyabetik ketoasidoz- asidoz
tablolarında demir bağlayan
proteinlerden demirin ayrışması olur

Deferoksamin



Deferipron
•Bidentate
•3:1
•Statik etkili
•100 mg/kg/gün

Deferasirox



Tridentate
2:1
Peroral
Hekzadentat
1:1 şelasyon
Xenosiderofor
Deferasirox
DKA zigomikoz mdeli
Deferoksamin 50mg/kg
Deferasirox 10 mg/kg x2
L-AmB 15 mg/kg
Ibrahim AS. J Clin Invest 2007;117:2649-57
Deferasirox

Reed ve ark. Rinoserebral zigomikoz olgusunda


L-AmB+kaspofungin+cerrahi
+ DFX 1000 mg/gün
Reed C. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:3968-69.

Symenoidis A ve ark.



37 y ALL
Rinoserebral pulmoner
L-AmB 10 mg/kg/gün, Posakonazol,
Deferasirox 10 mg/kg/gün x2, cerrahi




18 y,
L-AmB 10mg/kg/gün + kaspofungin
2 hf sonra + posakonazol
Cerrahi+Deferasirox
Soummer A. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1585-6.
DFX ile Klinik Yanıtlar








Pulmoner
ROS
ROS
Gastrik
Sinüs
ROS
ROS
ROS
ABLC+posa+DFX
L-AmB+posa+DFX
L-AmB+posa+kaspo+DFX
Posa+DFX
L-AmB+DFX
L-AmB+kaspo+DFX
L-AmB+kaspo+posa+DFX
L-AmB+mika+DFX+posa
Kür
Başarısız
Kür
Yanıt var
Yanıt var
Yanıt var
Yanıt var
Yanıt var
Spellberg B. Antimicrobial Agents Chemother 2009;3122-25
Polyen+ekinokandin+DFX




Deneysel DKA
Zigomikoz model
L-AmB 15 mg/kg
Mikafungin 1 mg/kg
Deferasirox 20 mg/kg
Ibrahim AS. Antimicrobial Agents Chemother 2011
Hiperbarik Oksijen



1970’lerden..
Direkt antimikrobiyal etki
Hücresel defansın kuvvetlendirilmesi



Fagositoz ve oksidatif yangı
Antimikrobiyaller ile sinerjistik etki
Doku iyileşmesi
Tragiannidis A. CID 2009;15:82-6.


AmB ve cerrahi ile birlikte %86 sağkalım
Diyabetik olgularda daha yararlı
John BV. CMI 2005;11:515-7.
İmmun sistem

Nötropenin düzelmesinin tedavide
başarılı olma şansı artmakta
G-CSF, GM-CSF
Fagositoz artışı
Oksidatif yangı
IFN gama
Zygomycetes türlerinin hifal hasarları armakta
Pagano L. CMI 2009;33-6.

Antifungal+ G-CSF 15/18 (%83)
Roden MM. CID 2005;41:634-53.
Cerrahi


Antifungal ilaçların penetrasyonu
Rinoserebral, kutanöz, pulmoner zigomikozlu olgular

Toplam24 olgu


Antifungal + cerrahi ile sağkalım: 11/17 (%65)
Sadece antifungal tdv ile sağkalım: 0/7 (%0)
Petrikkos G. Eur J Clin Microbiol 2003; 22:753-756.

Pulmoner zigomikozlu olgularda


Cerrahi + antifungal tedavi ile %68
Sadece antifungal tedavi ile %11 sağkalım
Tedder M. Thorac Surg 1994;57:1044-50.

Kutanöz zigomikozlu olgularda cerrahi+antifungal tedavi ile
sağkalım >%90
Spellberg B. Clin Microbiol Rev. 2005;556-569.
Altta yatan hastalığın
düzeltilmesi


İmmunsupresif tedavinin sonlandırılması
En kısa sürede kan glukozu düzeyinin
normal seviyelere düşülmesi ve asit-baz
dengesinin sağlanması
Spellberg B. CID 2009;48:1743-51.
Erken Tanı


İlk 5 gün içinde tanı konulup tedavi
başlanırsa sağkalım %83
6. gün ve sonrasında % 49
Spellberg B. CID 2009;48:1743-51.
PRİMER
AmB
L-AmB
ABLC
1-1.5 mg/kg/gün
5-10 mg/kg/gün
5-7.5 mg/kg/gün
Lipid Polyen + Kaspo
Lipid polyen + Mika/And
Lipid polyen + DFX
Sinerjistik etkili, retrospektif çalışma
L-AmB ile sinerjistik Klinik?
Fungisidal, L-AmB ile sinerjistik
KURTARMA
Posa +/- Lipid polyen
DFX + Lipid polyen
G-CSF, GM-CSF
IFN
4x200 mg, 2x400 mg p.o
20 mg/kg/gün
5µg/kg/gün G-CSF, 100-250 µg/m2
50 µg/m2
Spellberg B. CID 2009;48:1743-51.
Sonuç


Hızlı tanı
Yüksek doz lipid formulasyonlu AmB
Süre:
AmB 1-1.5 mg/kg/gün

L-AmB 5-10
mg/kg/gün ve
Klinik
semptom

ABLC 5-7.5 mg/kg/gün




bulgularda gerileme
DM olan SSS zigomikozlu
olgularda L-AmB+DFX
(preklinik veri) bulgularda
Görüntüleme
yöntemleri
ile radyografik
gerileme
veya stabilizasyon
Primer tedavide L-AmB+posakonazol yeterli klinik veri yok
Kurtarma tedavisi olarak
İmmunsupresyonda
düzelme
Posakonazol ile klinik veri var, uzun süre kullanılabilir


DFX 2-4 hafta >4 hafta toksisite gelişebilir

Cerrahi
Predispoze durumların mümkünse düzeltilmesi

Diğer



Hiperbarik oksijen
İmmun sistem restorasyonu
Spellberg B. CID 2009;48:1743-51.