Polien Grubu Antifungaller

POLYEN GRUBU
ANTİFUNGALLER
Dr. Gülşen Mermut
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
BAMÇAG Mantar Simpozyumu 12-13 Aralık 2009 Çeşme
Mantarlar





Ökaryot hücre yapısı
Hücre duvarı → kitin
Hücre zarı → ergosterol
Hücre duvarı → % 80 - 90 karbonhidrat
Kapsüllü mantarlar (Criptococcus neoformans,
Trichosporon beigei, Rhodotorula spp.)
Mantar İnfeksiyonlarının Sınıflaması
1. Yüzeyel Mikozlar
2. Subkutan Mikozlar
3. Derin Mikozlar
4. Fırsatçı mantarlar






Kandida
Kriptokok
Aspergillus
Jeotrikum
Zigomiçes
Siyah küfler
Cornmeal-Tween 80 agar’da
Candida albicans
Fırsatçı Mantar İnfeksiyonları


Özel konakta gelişebilen, morbidite ve
mortalite yönünden önemli enfeksiyon
grubudur
Fırsatçı mantar enfeksiyonlarında:
- Görülme sıklığında artış
- Etken spektrumunda değişim
Özel Konak









Nötropeni
Transplantasyon
HIV infeksiyonu
Diyabet
Alkolizm
Siroz
Splenektomi
Yenidoğan
Yaşlılık
Özel Konakta Etkenler







Kandida
Aspergillus
Zigomiçes
Criptococcus neoformans
Fusarium spp.
Pneumocystis jirovecii
Scedosporium spp.
Antifungal İlaçlar




Polyenler
Azoller
Primidinler
Ekinokandinler
Polyen Grubu Antifungaller


Etki mekanizması: Ergosterole
bağlanma → hücre içeriğinin sızması
→ hücre ölümü (Fungisid)
Hayvan hücresinde ergosterol yerine
kolesterol olduğu için bu ilaçlara daha
az duyarlıdır
Polyen Grubu Antifungaller

Kimyasal yapı

Hidroksillenmiş hidrokarbon iskeletinden
oluşan bir hidrofilik bölge ve 4 - 7 adet
konjuge çift bağ serisi içeren polyen
hidrokarbon zincirinden oluşan lipofilik
bölgeden ibarettir.
Polyen Grubu Antifungaller



Nistatin
Amfoterisin B
Pimarisin (Natamisin)
Nistatin


Mantarlara karşı kullanılan ilk antibiyotik
Streptomyces noursei - 1950


Topikal polyen
Oral→ 100 000 IU/ ml
Lipozomal Nistatin (Nyotran®)


Dimiristol fosfotidil kolin ve Dimiristol
gliserol içeren lipozom
Nistatine benzer etki spektrumu:
Trichosporon
Candida
Aspergillus
Zygomycetes
Fusarium
C.neoformans
Lipozomal Nistatin




0.25 - 4 mg/ kg/ gün
Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve
aspergillus enfeksiyonlarında 2.- 3. seçenek
Yan etki: Hipokalemi (% 25), nefrotoksisite,
infüzyon ilişkili reaksiyonlar, ateş, döküntü
Geç dönem Faz III çalışmaları devam
Amfoterisin B’ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv
aspergillozlu hastalarda liposomal nistatin

Kesin ya da olası invaziv aspergilloz tanılı 26 hasta





Lipozomal nistatin 4 mg/ kg/ gün


7 hastada (% 28) yanıt (1’inde tam, 6’sında kısmi yanıt)
En sık görülen yan etkiler; üşüme, titreme, ateş



% 53.8’inde hematolojik malignite
% 23’ü hemopoetik kök hücre nakli
% 61.5’i nötropenikti
% 92.3’ü ortalama 16.5 gün (5- 64 gün) verilen amfoterisin B’ye yanıtsız olgular
10 hastada (% 30,3) böbreklerde Grade 1 bozulma (2 hastada tedaviyi kesmeye
götüren)
13 hastada (% 39.4) hipokalemi
Sonuç: İnvaziv aspergilloz kurtarma tedavisinde etkili olabilir. Ancak yan
etkileri takip edilmeli
Offer F et al.Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4808-12
Amfoterisin B



1955 - Streptomyces nodosus
1956 - Antifungal aktivite
1960 - Sistemik fungal enfeksiyon tedavisi
Amfoterisin B
Etki Mekanizması
Ergosterole bağlanma ve porların açılması
Membran bütünlüğünde bozulma
ve geçirgenliğinde artma
Hücre içi K, Mg, şeker ve metabolitlerin
hücre dışına çıkışı
Mantar hücresi ölümü
Amfoterisin B
Amfoterisin B
En geniş spektrumlu antifungal








Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp.
Zygomycetes
Hystoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasiliens
Amfoterisin B
Direnç ya da azalmış duyarlılık
 Candida lusitaniae
 Candida crusei
 Candida guillermondii
 Candida glabrata
 Candida rugosa
 Aspergillus terreus
 Aspergillus untus
 Aspergillus lentulus
 Fonsecaea pedrosoi
Amfoterisin B
Dirençli mantarlar
 Fusarium
 Pseudallesheria boydi
 Sporothrix schenckii
Amfoterisin B

Direnç Testi: CLSI referans mikrodilüsyon
yöntemi



Duyarlı suşları dirençlilerden ayırmada yetersiz
MİK ve MFK değerlerinin birbirine yakın olması
İnvitro sonuçlarla invivo sonuçların uyumsuzluğu
Amfoterisin B



Oral ve intramüsküler emilim yetersiz
→ intravenöz kullanım
Plazmada proteinlere (lipoprotein)
bağlanma
Elektrolitten zengin sıvılarla çökelti →
% 5 Dekstroz 2 - 4 saatlik infüzyon
Amfoterisin B ve Lipid Formülasyonları




Amfoterisin B deoksikolat(Fungisone®)
Amfoterisin B lipid kompleks(Abelcet®)
Amfoterisin B kolloidal
dispersiyon(Amphocil ®, Amphotec ®)
Lipozomal Amfoterisin B(Ambisome ®)
AMFOTERİSİN B
PREPARATLARI
yegdhdsdhdhjdkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk
Amfoterisin B Deoksikolat







50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksikolat
ve 25,2 mg Na fosfat buffer
0,5 - 1,5 mg/ kg/ gün, 2 - 4 saatte infüzyon
Karaciğere → % 14 - 41
Akciğere → % 1 - 6
Böbreklere → % 0,3 - 2
Plevra, periton, eklem sıvısı ve humor aköze
geçiş az
SSS, vitreus ve amniyon sıvısına minimal
Amfoterisin B Deoksikolat
Klinik kullanım
 İnvaziv Aspergilloz
 Kandidemi ve diğer sistemik kandida infeksiyonları
 Febril nötropeni ampirik tedavisi
 Kriptokok menenjiti
 Zigomikoz
 Histoplazmoz
 Blastomikoz
 Layşmanyaz
Amfoterisin B Deoksikolat





Özofajiyal kandidoz→ 0.3 mg/ kg/ gün
Blastomikoz
0.5 mg/ kg/ gün
Dissemine histoplazmoz
Ekstrakutanöz sporotrikoz
Kriptokok menenjiti→ 0.6 - 0.8 mg/ kg/ gün
Amfoterisin B Deoksikolat



Mukormikoz
1 - 1.5 mg/ kg/ gün
İnvaziv aspergilloz
Nötropenik hasta ampirik antifungal
tedavisi → 0.5 - 1 mg/ kg/ gün
Amfoterisin B Deoksikolat




Fungal endoftalmit → 10 μg intraoküler
Fungal keratit → 1 mg/ mL steril su
içinde kornea banyosu
Kandida sistiti → 50 μg/ mL steril su içinde
mesane irrigasyonu
Koksidioidal menenjit → İntratekal,
nörotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlı
Gebelik ve Çocukta Kullanım


FDA→ Kategori B
Collaborative Perinatal Projesi:




Anne sütüne geçiş ???


50.282 anne - bebek / retrospektif
9 kadın ilk trimestır - Amfoterisin B
Herhangi bir anomali izlenmemiş
Emzirme sonlandırılır ya da ilaç kesilir
Çocukta erişkin dozunda kullanım güvenli
Amfoterisin B Deoksikolat

Yan etkiler



Akut reaksiyonlar
Nefrotoksik yan etkiler
Kronik toksik yan etkiler
Amfoterisin B Deoksikolat

Akut reaksiyonlar: Sitokin salınımı




Ateş, titreme, hipotansiyon, taşikardi,
takipne
KVS, akciğer hastalığı varlığında
hipoksemi
İlacın verilmesini etkiliyorsa
premedikasyon; 30 dk önce 25 - 50 mg
fenoksibenzamin/ 25 - 50 mg
hidrokortizon/ 25 - 50 mg meperidin
Ciddi allerjik reaksiyonlar çok nadir
Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler: % 30 - 50



Afferent renal arteriyol üzerine direk
vazokonstrüktif → glomerül ve tubuler
kan akımında azalma
K, Mg ve HCO3 kaybı
Eritropoetin üretiminde azalma
Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksisite Risk Faktörleri








Erkek cinsiyet
Kilo ≥ 90 kg
Yüksek doz Amfoterisin B (≥ 35 mg/gün)
Diüretik kullanımı
Nefrotoksik ilaç kullanımı
Renal fonksiyon bozukluğu
2 risk faktörü varsa nefrotoksisite insidansı ↑
Kontrendikasyon yoksa tedavi öncesi ve
sırasında oral veya IV % 0.9 NaCl kullanımı
nefrotoksisiteyi ↓
Fisher MA, Talbot GH, Maislin G, McKeon BP, Tynan KP, Strom BL. Risk factors for amphotericin Bassociated nephrotoxicity. Am J Med. 1989;87:547–52.
Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler:





Aminoglikozidler
Vankomisin
Sisplatin
Siklosporin
Takrolimus ile artar
Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler




Böbrek tranplantasyonu
Böbrek hastalığı
Hipotansiyon
İntravasküler volüm açığı ile artar
Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler


Hipopotasemi → K replasmanı
Böbrek yetmezliği → Kreatinin 2 - 3 mg/
dL’nin üstünde ise tedaviye ara ver, 3
mg/ dL’nin altına inince ilk dozun % 5075’i ile devam
Amfoterisin B Deoksikolat

Kronik toksik yan etkiler








Bulantı, kusma, iştahsızlık
Periferik ven kateteri varlığında flebit
Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoliz
Aritmi
Koagülopati
Hemorajik enterit
Kulak çınlaması, vertigo
Ensefalopati, konvülsiyonlar
Amfoterisin B Deoksikolat

Doz ve Uygulama


0.5 - 1.5 mg/ kg/ gün %5 dekstroz içinde
2 - 4 saatlik infüzyon
Böbrek yetmezliğinde hızlı infüzyon,
ciddi hiperkalemi ve ventriküler fibrilasyon
Amfoterisin B Lipid Kompleks



Amfoterisin B’nin
dimiristoylfosfatidilkolin ve
dimiristoylfosfatidilgliserol ile şeritler
şeklinde oluşturduğu kompleks bileşik
5 mg/ kg/ gün dozunda İV
Doz artınca karaciğer,dalak ve böbrek
konsantrasyonu artar ancak serum
düzeyi etkilenmez
Amfoterisin B Lipid Kompleks

Yan etki: İnfüzyona bağlı ve
nefrotoksik yan etkiler → amfoterisin B
deoksikolattan anlamlı şekilde daha
düşüktür
Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon




Amfoterisin B’nin Kolesterol sülfat ile
1/1 oranındaki disk benzeri kompleksi
(122 ± 48 nm çapında)
İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar ↑
Kandidoz → 3 mg/ kg/ gün
Aspergilloz → 4 - 6 mg/ kg/ gün
Lipozomal Amfoterisin B


Amfoterisin B’nin soy fosfatidilkolin ve
distearoyl fosfatidilgliserol ile uniform
ve sferik yapıda bileşiği
55 - 75 nm çapında unilameller
veziküllerden oluşur
Lipozomal Amfoterisin B
Farmakokinetik özellikler:
 Küçük partikül yapısı nedeniyle
dolaşımda uzun süre kalarak yüksek
plazma konsantrasyonu oluşturur
 Lipozomal AmB’nin tepe
konsantrasyonu (Cmax) çok yüksek
(diğer lipid bileşiklerin Cmax AmB
deoksikolata benzer)
Lipozomal Amfoterisin B

Konvansiyonel amfoterisin B’e göre
daha güçlü invivo etki → RES
hücrelerine giren lipozomal amfoterisin
B’nin makrofajlardan sürekli ve yavaş
salınımı
Lipozomal Amfoterisin B




Lipozomal amfoterisin B immunomodülatör
etkili → Mekanizması tam anlaşılamamış
Yarılanma ömrü 7 saat
Yaşla veya renal bozuklukta doz ayarı
gerekmez
AİDS hastalarında dissemine histoplazmoz
tedavisinde amfoterisin B deoksikolattan çok
daha etkin (% 88 - % 64)
Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92
Lipozomal Amfoterisin B




Febril nötropeni ampirik tedavisinde → 3
mg/ kg/ gün
HIV infekte hastada kriptokok menenjitinde
→ 4 - 6 mg/ kg/ gün
Aspergilloz
Kandidoz
3 - 5 mg/ kg/ gün
Kriptokokkoz
Visseral layşmanyazda → 3 - 4 mg/ kg/ gün
Lipozomal Amfoterisin B

Yan etki:
Yan etkiler konvansiyonel amfoterisin B’den
düşük




İnfüzyona bağlı yan etki
Nefrotoksisite
Hipokalemi
10 mg/ kg/ gün dozunda tedavi etkinliğinde
artış olmadığı halde nefrotoksisite artmıştır
Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92
Kombine Antifungal Tedavi




Sinerjik etki elde etmek
Antifungal etki spektrumunu
genişletmek
İlaç toksisitesini azaltmak
Direnç gelişimini önlemek
Kombine Antifungal Tedavi


1970’ lerde kriptokok menenjiti
tedavisinde kullanılmış
Özellikle hematolojik maligniteli
hastalar ve Kİ alıcılarında monoterapi
ile yanıtsızlık oranlarında artış
İnvaziv Aspergilloz tanılı hematolojik maligniteli hastaların
başlangıç ve kurtarma tedavisinde lipozomal amfoterisin B ve
kaspofungin kombinasyonun etkinlik ve toksisitesi






Retrospektif, karşılaştırmasız
N= 48 (23’ü kesin, 25’i olası İA)
% 65’i kurtarma tedavisi
Toplam yanıt → % 42
Önemli toksik etki Ø
İlerleyici İA’da başarı oranı ↓ (% 18)
Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al.Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with
liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with
hematologic malignancies. Cancer2003 Jul 15;98(2):292-9
Gelecekteki Alternatifler


Oral biyoyararlanımı artmış yeni
formulasyonlar*
Başarılı hayvan deneyleri**



Nanosfer / mikrosfer ile
KC ve dalakta ↑
Böbrek ve AC’de ↓ konsantrasyon
*Thornton SJ, Wasan KM. The reformulation of amphotericin B for oral administration to treat systemic fungal infections and
visceral leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6:271–84.
**Wasan EK, et al.Development and characterization of oral lipid-based Amphotericin B formulations with enhanced drug
solubility,stability and antifungal activity in rats infected with Aspergillus fumigatus or Candida albicans.
Int.J.Pharm.2009;372: 76–84.
Gelecekteki Alternatifler


Nanosfer ve mikrosfer formunda serbest ilaç
halinde ulaşılamayan organ ve dokulara (Kİ)
ulaşma kolaylığı*
ABLC’nin rekombinant insan Apolipoprotein
A-1 ile enkübasyonu ile ABLC’nin
çözünürlüğünün ↑ (biyolojik aktivite ve ↓
nefrotoksisite korunarak)**
*Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. J.
Pharm Sci. 2008;97:2405–25.
**Tufteland M, Ren G, Ryan RO. Nanodisks derived from amphotericin B lipid complex. J. Pharm Sci.
2008;97:4425–32.
SONUÇ


Polyen grubu antifungaller fungisidal
etkilidir ve geniş antifungal etki
spektrumuna sahiptir
Lipozomal amfoterisin B güvenlik ve
tolerabilite açısından diğer lipid
bileşiklerden ve konvansiyonel
amfoterisin B’den üstündür
Uzun ince bir yoldayım…
Aşık Veysel