Endikasyon Seçimi

BİYOBENZER ÜRÜNLER
İÇİN
KLİNİK ARAŞTIRMALAR
Dr. ERDEM GÖKER
EGE Üniversitesi
İZMİR
Biyofarmasötik Pazarı Büyümeye Devam Ederken Patent
Korumaları Kalkacak-Biyobenzerler Gereksinimleri
Karşılayacaklar
Top
10 Drugs: 2011*
1.Lipitor (cholesterol)
2.Advair (asthma/COPD)
3.Humira (inflammation)
4.Enbrel (inflammation)
5.Rituxan (cancer)
6.Crestor (cholesterol)
7.Remicade (inflammation)
8.Avastin (cancer)
9.Herceptin (cancer)
10.Seroquel (neurological)

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Top 10 Drugs: 2016
Predicted*
Humira (inflammation)
Avastin (cancer)
Rituxan (cancer)
Enbrel (inflammation)
Advair (asthma/COPD)
Lantus (diabetes)
Remicade (inflammation)
Prevnar13 (vaccine)
Herceptin (cancer)
Januvia (diabetes)
Pazarı en büyük 10 ilaçtan 7 adeti biyofarmasötik ürün olacak
2
*EvaluatePharma (accessed April, 2012)
Biyolojikler
- Boyut ve Kompleks Yapı
Small Molecule Drugs
Biologic Drugs
Aspirin
Biyolojikler
21 Atoms
5000- 20,000 Atom
•
Büyük moleküller
• 5000 – 20 000 atom
• 100 – 1000 kat daha
büyük
Canlı hücrelerde üretilir
•
Küçük moleküller
• <100 atom
•
Kimyasal sentezle üretim
3
1. Kresse GB. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. 2. Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4):217-229.
•
Geleneksel Farmasötikler vs. Biyofarmasötikler
Biyolojik Üretim Çok Kompleks
Traditional Small Molecule
Pharmaceutical
Ingredients
Mixing/
blending
Konvansiyonel Küçük Moleküller
• Basit Kimyasal Ürün süreci
• Çeşitli üretim Yolları
• Doğrudan Kontrol ve İzleme
• Kontaminasyon riski düşük
4
Biologic
Bioreactor
Centrifugatio
n
Affinity
Chromatograph
y
Tangential
Flow
Filtration
Ion
Exchange
(Cation)
Ion
Exchange
(Anion)
Viral
Retention
Filter
Tangential
Flow
Filtration
Lyophilize
Formulation
Excipient
addition
Compressio
n
Formulation
Distribution
Supply Chain
Biyofarmasötikler
• Biyolojik organizmaları da içeren karmaşık ve çok
basamaklı üretim süreci
• Üretim yerine bağımlı süreç
• Ayrıntılı Özel kontrol ve İzlem
• Tehlikeli biyolojik atıklar için uygun ortam
Geleneksel Farmasötikler vs. Biyofarmasötikler
- Küçük moleküller ve biyofarmasötik analizi
Klasik ilaçlar
Analysis
Analysis
Variation
• Her bileşenin tam yapısı
saptanabilir
Identical
• Kompozisyon ve saflığın kesin
analizi mümkün
• Fonksiyonel assayler mevcut
Biyofarmasötikler
• Çeşitli tekniklere ihtiyaç var, pekçoğunun
kısıtlılığı var
• Kesin yapının belirlenmesi için özel analitik
çalışmalara ihtiyaç var
• Fonksiyonel assayler olmakla beraber hiçbiri
kesin in vivo aktiviteyi öngörmez
• Potansiyel immunogenesiteyi tam olarak
öngörmek güç
5
1.
Fox A. J Biopharm Stat. 2010;20:3-9. 2. Locatelli F, et al. Nephrol Dial Transpl. 2006;21(suppl 5):v13-v16.
Biyobenzer’liğin Tüm Kanıtları
/Basamak Yaklaşımı
Line 52: FDA intends to consider the totality of the evidence provided by a sponsor to
support a demonstration of biosimilarity, and recommends that sponsors use a stepwise
approach in their development of biosimilar products.
Originator




Structural Analysis
Quality
Functional Assays
Animal Data (if instructive)
Clinical Considerations
Non-Clinical

Human Pharmacology

Clinical Immunogenicity
Clinical

Clinical Safety, PD, Effectiveness
Cross reference –
product specific
Safety and Efficacy
Biosimilar
Cross
reference
Cross
reference
Integrated Biosimilarity
Exercise –
Quality, Safety and Efficacy
6
The World Turned Upside Down
Biyofarmasötik onayı için iki farklı yaklaşım var:
351(a) Package
Klinik
Çalışmalar
Klinik Farma
351(k) Package
İlave
Klinik
Çalışmalar
Klinik
Farma
Nonclinical
Non-clinic
Analitik
Analitik
Derived from Slide From Jay Sitlani, J.D., M.S.,
7
Regulatory Counsel,CDER, FDA
Bio IP Counsels Committee Conference April 17, 2012
Global Geliştirme Planı

FDA ve EU rehberleri hala tartışmalı:








Referans ürün seçimi
Gereken Faz 1 data miktarı
Referans endikasyon seçimi
Ekstrapolasyon soruları
Transizyon çalışmaları
‘Interchangeability’ çalışmaları
Faz 3 çalışma dizaynı
Faz 3 çalışmanın yürütülmesi
Referans Ürün Seçimi

Geliştirilen biyobenzer ürün EU ve US pazarı
içinse önerilen yaklaşım:

Üç yollu Faz 1 çalışma –EU orijinal/US
orijinal/Biyobenzer Sağlıklı gönüllülerde
karşılaştırma

Yaklaşık 100 sağlıklı gönüllüde farmakokinetik
çalışma

Eğer farmakokinetik benzerlik üç üründe
gösterilirse, EU veya US’deki orijinal ürün,
referans ürün olarak alınabilir
Gereken Faz 1 Data
Are single dose pharmacokinetic equivalence studies sufficient or are
pharmacokinetic studies to steady state needed?





Sağlıklı gönüllülerde tek doz farmakokinetik
eşitlik çalışması yeterli olabilir
FDA, bu yaklaşımı onkoloji ürünleri de dahil
olmak üzere pek çok ürün için öneriyor
Tüm farmakokinetik paket her bir durum için
ayrı ayrı değerlendirilmeli
Her bir ürün için standart bir paket tipi
olmadığı kesin
Hastalardan çok sağlıklı gönüllülerle yapılan
çalışmalar öneriliyor
Endikasyon Seçimi

EU/US referans endikasyon seçiminde, en
duyarlı ve en homojen hasta grubunun
bulunduğu endikasyonun seçilmesini
önermekte: Orijinal ve benzer ürün arasındaki
benzerlik ve farklılığın en bariz şekilde
gözlenmesi gerekiyor

Onkoloji ürünlerinde üzerinde durulan konular
ile anti-TNF ürünlerindekiler birbirlerinden çok
farklı.
Endikasyon Seçimi
RA
Cancer
Rituximab
X
NHL/CLL
Enbrel
X
Remicade
X
Humira
X
Crohn’s
Disease/UC
Juv
Arthritis
Psoriatic
Arthritis
Ank Spon
Plaque
Psoriasis
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Herceptin (Trastuzumab)
Endikasyon Seçimi






Herceptin, meme kanserinin adjuvant ve metastatik hastalık
tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır. Ayrıca mide
kanserinde endikasyon onayı bulunmaktadır.
Mide kanserlerinin sadece %10’unda Her2 pozitifliği olduğu
düşünüldüğünde, çalışma için gereken 400 hasta için 4000
hastanın taranması gerekiyor ki biyobenzerlik çalışması için çok
uygun bir endikasyon değil.
Meme kanserinin adjuvant endikasyonunda karşılaştırma için çok
hasta sauısı ve çok uzun izlem süresi gerektiğinden, uygun bir
endikasyon değil
Biyobenzerlik çalışması için en uygun endikasyon metastatik
meme kanseri olabilir.
Herceptin’in neoadjuvant kullanım onayı ile en küçük hasta
grubunda biyobenzerlik çalışması yapılabilir. Ancak akılda
tutulması gereken, ABD’de neoadjuvant endikasyonu henüz yok.
ORR veya PFS sonlanım noktası olabilir.
Avastin (Bevacizumab, Altuzan)
Endikasyon seçimi

Kolorektal, KHDAK, glioblastoma, nüks over
ve metastatik renal cell karsinoma için
endikasyon onayı var.

Glioblastoma, metastatik renal cell karsinoma
ve nüks over kanseri yeterince sık görülen
hastalıklar olmadığından referans endikasyon
için uygun değillerdir.

Kolorektal veya KHDAK uygun endikasyonlar
plarak önerilebilinir.
Endikasyonlar Arası
Ekstrapolasyon
Choice of Indication
Rituximab ve Anti-TNFs
RA
Cancer
Rituximab
X
NHL/CLL
Enbrel
X
Remicade
X
Humira
X
Crohn’s
Disease/UC
Juv
Arthritis
Psoriatic
Arthritis
Ank Spon
Plaque
Psoriasis
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Rituximab

Referans endikasyon için hem RA hem NHL örneği var.

EMA, RA endikasyonunu ilave farmakokinetik data ile onkoloji endikasyonuna
ekstrapole edebilir.

FDA başka bir onkoloji endikasyon çalışması isteyebilir.
Transition Studies
(Geçişli Çalışmalar)



FDA biyobenzer ürün onayı için şart koşuyor.
Güvenlik ve immunogenite için hastaların hem
orijinal kullanırken hem de biyobenzer
kullanımına geçişleri sırasında izlemi
gerekmekte
Hasta sayısı veya istatiksel güç aranmaksızın
klinik gözlem analizi istenmekte. 50 ile 100 hasta
arasındaki bir örneklemin yeterli olabileceği
düşünülmekte. Bu istek sadece FDA tarafından,
EMA böyle bir şey istemiyor.
Interchangeability Studies
(Değişebilirlik Çalışmaları

Biyobenzer ürün için değiştirilebilinirlik
istendiğinde FDA bu çalışmaları şart koşuyor.

Hastalar birkaç kez orijinal ve biyobenzer
arasında değişim yapıyorlar.

Hasta sayısı ve istatiksel güçten bağımsız
klinik gözlemin analizi bekleniyor.

EMEA herhangi bir biyobenzer için değişim
kabul etmiyor.
Faz 3 Çalışma Dizaynı

EMA büyük bir Faz 3 çalışma istiyor. Orijinal
üründe çalışılan sonlanım noktası aynı
kalmak şartıyla başa baş karşılaştırma onay
için şart.

FDA büyük Faz 3 yerine alternatif çalışmaları
yeğliyor.

FDA Faz 3 çalışmaya Faz 1 deki datayı
görmeden izin vermiyor.
The First Global Program
Reference Indication RA

Phase I three way comparison to steady state with interim analysis before
opening up additional sites for phase III portion of trial. Phase III portion is a
two-way comparison using EU product only.
Phase I
Phase III Efficacy Comparison
EU Innovator
EU Innovator Product
US Innovator
Biosimilar
Biosimilar



EMA agreed to design.
FDA wanted to see results of Phase I data before allowing Phase III to start and
were not prepared to commit to present Phase III design.
Global multicenter trial initiated and accepted and sponsor accepted the ‘at risk’
situation that FDA may not eventually agree to Phase III that is up and running.
Overview of a Biosimilar Clinical
Development Program, EU vs. USA
EU Programs
Phase I Three-way
Phase III Efficacy/Safety Comparison
Comparison
EU Innovator
EU Innovator Product
US Innovator
Biosimilar
Biosimilar
Study conducted as one ongoing process, with phase I merging into phase III after an interim analysis.
Phase I three way comparison with
single doses in healthy volunteers
EU Innovator
US Innovator
Biosimilar
US Programs
Meeting with FDA
to discuss
pharmacokinetic
data and plan
phase III
Separate Stand Alone Phase III Comparison
EU Innovator Product
Biosimilar
EMA and FDA –
Phase III Comparisons
EMA
• Have required large head to head
comparisons
• Sample sizes are very large (600 +
patients)
• Coupled with need for extensive
pharmacokinetic sampling produced
some very difficult trials for operations
to run.
FDA
• Will not discuss design of phase III
studies until Phase I data has been
submitted and reviewed
• Recently stated they would prefer
smaller/quicker studies in Phase III
• Have asked sponsors to come back
and propose alternative Phase III
designs
• Quintiles has formed a focus group to
study and determine if such alternative
Phase III designs can be identified
What Will Motivate Sites to Participate?
Targeting the “right” investigators in a competitive study environment
Patient population?
Meet eligibility criteria based on
standard of care
YES
NO
Patient access to
biologics?
No interest
Availability and reimbursement
YES
NO
Novel drug studies
Research experience?
YES
Study capacity?
YES
Prime/Partner Sites
NO
Interest/willingness to
build capability?
YES
Site Profile
• Site patient population
meets eligibility criteria
• Patients need access to
biologics
• Investigators interested in
building research capability
and/or biosimilars expertise
Investigators should be motivated
to offer their patients the choice of
participating in a novel or biosimilar
drug study based on their
individual tolerance for risk.
However, when given a choice of
biosimilar studies, sites will likely
prefer those with more open
eligibility criteria and less
complex protocols.
What Will Motivate Patients to Enroll?
Targeting the “right” patient in a competitive study environment
Access to biologics?
Patient Benefits
Availability and reimbursement
YES
• Access to healthcare and
medication
NO
• Active therapy (no placebo)
Standard of care
• Proven efficacy and safety
of originator drug
Study options?
YES
NO
• Study duration
Risk tolerant?
• Experimental therapy
• Placebo
YES
• Proven to be chemically
equivalent in Phase I trials
NO
Novel drug studies
Biosimilars
Study
Biosimilars
Study
When given a choice of biosimilar
studies, patients will likely prefer
those with longer durations and/or
minimal burden
Biosimilars Approved in
EMA
Dranitsaris G, Dorward K, Hatzimichael E, Amir E. Clinical trial design in biosimilar drug development. Invest New Drugs.
2013;31(2):479-87.
Biosimilars applications
under review by EMA –
2013 Q1
SONUÇ



Biobenzerlik çalışmaları yakında TC’de
gerçekleşecek.
Sorunları anlamamız ve çözüm üretmemiz
gerekecek.
Çalışmayı değerlendirirken ve kabul ederken,
bu çalışmaların niteliklerinin farklı olduğu
bilincinde olmalıyız.