KBH – Vit D - Çocuk Nefroloji Derneği

Güncel Kılavuzlar Eşliğinde
KBH Komplikasyonlarının Yönetimi
D Vitamini
Dr. Nur Canpolat
İ.Ü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı
Çocuk Nefroloji “2016 Güncelleme” Toplantısı
8 Nisan 2016
Sunum Planı
1. D vitamini metabolizması
2. D vitaminin etkileri
 Klasik etkileri
 Klasik olmayan etkileri
3. KBH ve D vitamini
4. D vitamini yetersizliği
5. Tedavi Önerileri
AJKD 2005; 46 (suppl 1):1-122
AJKD 2010;55:773-799
NDT 2010; 25: 3823
AJKD 2014;64:499
Ergokalsiferol
Kolekalsiferol
• Yarı ömrü 24 saat
• Biyolojik aktivite yok
• Depolanma (2 ay)
VDBP
7dehidrokolesterol
25hidroksilaz
1α hidroksilaz
25(OH)D
• Daha stabil
• Yarı ömrü 3 hafta
• Biyolojik aktif
• CYP27A1 (25 hidroksilaz)
1,25(OH)2D
• Yarı ömrü 8-12 saat
• Biyolojik en aktif
VDR (1α hidroksilaz)
• CYP27B1
D Vitaminin Etkisi
• TRPV6 ekspresyonu ↑
• Ca bağlayıcı protein ekspresyonu ↑
• Ca ve PO4 emilimi ↑
• PTH gen ekspresyonu ↓
• VDR ekspresyonu ↑
• CaSR ekspresyonu ↑
• 25 hidroksilaz ve 1α hidroksilaz ↑
• PTH ↓
• VDR osteoblast üzerinde ↑
• RANKL ekspresyonunu
• Osteoklastik kemik rezorbsiyonu ↑
• Kana Ca ve PO4 salınımı ↑
Melamed ML & Thadhani RI. CJASN 2012
Böbrek
Kardiyovasküler sistem
Bağışıklık sistemi
Glukoz ve insülin metabolizması
Hücre farklılaşması
Endotel fonksiyonları
Rojas-Rivera J et al. NDT 2010
 Böbrek dışı dokulardaki 1α hidroksilaz (CYP27B1) ile sağlanır.
 Dolaşan 25 (OH)D vitamini düzeyine bağlıdır.
Holick MF. J Clin Invest 2006
KBH – Vit D
196 Evre 1
18 Evre 2
10 Evre 3
8 Evre 4
26 Evre 5
Figure 1. Prevalence rates of vitamin D status in children with CKD.
Seeherunvong J Pediatr 2009; 154:906
KBH – Vit D Metabolizması
Kim CS & Kim WK. Korean J Internal Med 2014
KBH – Vit D Metabolizması
 25 (OH)D↓
 1,25 (OH)2D3↓
 VDBP idrarla kaybı
 UVB’den deride sentez ↓
 Besinsel alım ↓
 Güneş ışınlarına maruziyet ↓
 ↓ 25(OH)D
 1α hidroksilaz eksik
 1α hidroksilaz aktivitesinde baskılanma
• PO4 ↑
• FGF23 ↑
• PTH ↑
• Üremik toksinler
KBH – Vit D Metabolizması
John GB et al. AJKD 2011
 Osteosit ve osteoblastlardan sekrete edilen bir protein
 Fosfatürik etkiye sahip
 FGF23 ↑ → Böbrekten PO4 emilimini ↓
1α hidoksilaz ↓
Hu MC et al. Ann Rev Physiol 2013
“Anti-aging” protein!
 Pekçok dokuda ama en çok böbrekte eksprese olur…
Kuro-o M. Biochim Biophys Acta 2009
KBH – Vit D
Shroff R. Ped Nephrol 2012
Vit D – KBH Progresyonu
 Antiproteinürik
 RAAS ↓
 Antihipertansif
 Antifibrotik
 VDR aktivasyonu
 İnflamasyonun kontrolü
 Insülin metabolizması
vitamini pleotropik
etkileri ile
 Lipid metabolizması…
D
renal progresyonu yavaşlatabilir…
Shroff R. Ped Nephrol 2012
Vit D – KBH Progresyonu
ESCAPE çalışması:
167 çocuk (median GFR 51 ml/dk/1.73m2)
Vit D – KBH Progresyonu
Shroff R. JASN 2015
KBH – Vit D Tedavisi Neden Önemli?
• KBH - Kemik Mineral Hastalığı
• Büyüme
• Yaşam kalitesi
• KBH progresyonu
• Kardiyovasküler hastalık
• İnflamatuar yanıt
• Diğer…
KBH – Vit D - Tedavi Önerileri
 D vitamini formu?
25 (OH) D vitamini tedavisi?
 KBH evre – tedavi şekli?
 Klavuzların önerileri
Ergokalsiferol (D2)
 Kalsitriol (D3)
 Parikalsitol (D2)
 Kolekalsiferol (D3)
 Dokserkalsiferol (D2)
 Maksakalsitol (D3)
 1α kalsidiol (D3)
 22 oksakalsitriol (D3)
PTH’da anlamlı azalma
(p<0,005)
Menon S et al Ped Nephrol 2008;23:1831
25 (OH)D ↑ (p<0,001)
PTH ↓ (p=0,003)
Evre 2 %38
Evre 3 %25
Evre 4 %15
Hari P et al Ped Nephrol 2010;25:2483
KDOQI 2005
KDIGO 2009
KDOQI US*
(KDIGO 2009)
ERBP 2010
(KDIGO 2009)
Test
KBH 2-4
KBH 3-5 ve 5T
KBH 3-5D ve 1-5T
KBH 3-4
Tedavi sınırı
30 ng/mL
-
-
12.5 ng/mL
Tedavi
Ergokalsiferol /
Kolekalsiferol
Ergokalsiferol ile
spesifik öneri (+)
Spesifik öneri Ø
Genel
populasyon gibi
tedavi
Spesifik öneri Ø
Genel populasyon
gibi tedavi
Kolekalsiferol /
Ergokalsiferol
Spesifik öneri Ø
Vitamin D yetersizliği tedavi edilmeli! → Tedavi için sınır?
Ergokalsiferol /kolekalsiferol kullanılabilir → Üstünlükleri?
Optimal tedavi rejimi bilinmiyor!!
 Kemik mineral hastalığı dışındaki etkiler için tedavi önerisi Ø
25 (OH)D
ng/mL
Tanım
Ergokalsiferol
(D2) Doz
Süre
(ay)
Yorum
<5
Ciddi Vit D
yetersizliği
8000 IU/gün (4 H) veya
50000/H (4H)
sonra
4000 IU/gün (2 ay) veya
50000 IU/2H (2 ay)
3
3 ay sonra
25(OH)D ölç
5-15
Hafif Vit D
yetersizliği
4000 IU/gün (12 H) veya
50000 IU/2H (12 H)
3
3 ay sonra
25(OH)D ölç
16-30
Vit D eksikliği
2000 IU/gün veya
50000 IU/4H
3
3 ay sonra
25(OH)D ölç
NKF/KDOQI Guidelines AJKD 2005; 46 (suppl 1):1-122
PTH > 35-70 (KBH 2-3)
> 70-110 (KBH 4)
PO4< yaşa uygun üst sınır
Ca <9.5 mg/dL
Kanıt
25(OH)D ölç
<30 ng/mL
Hayır
Aktif Vit D başla
Oral Vit D2 başla
Öneri
Ca ve PO4 ölç
Ca< 10,2 mg/dL
PO4 <üst sınır
Devam et
Ca >10,2 mg/dL
Tedaviyi Kes
PO4 >üst sınır
Fosfor bağlayıcı başla
NKF/KDOQI Guidelines AJKD 2005; 46 (suppl 1):1-122
PTH > 300 pg/mL
Kanıt
Aktif Vit D başla
Calcitriol
Ca ve PO4 hedeflere uygun
3 ay
PTH <150
PTH 150-200
PTH 200-300
PTH ↓ <%30
Ara ver
(1 ay)
Calcitriol %50 ↓
(2 ay)
Aynı devam
(3 ay)
Calcitriol %50 ↑
(1 ay)
Hedef PTH 200-300 pg/mL
NKF/KDOQI guidelines AJKD 2005; 46(Suppl 1):1-122
KBH 5D: Optimal PTH düzeyi için görüş birliği Ø
 KDOQI 2005 → 200 - 300 pg/mL
 KDIGO 2009 / 2009 US → 2-9X↑ (120-660 pg/mL)
 IPPN Registry → 100-300 pg/mL
400 - 600 pg/mL → mortalite ile yakın ilişkili!
>500 pg/mL → ↓ Boy SDS ile yakın ilişkili!
KBH Evre
PTH (pg/mL)
PO4 (mg/dL)
2
35-70 *
≤yaşa uygun üst sınır
3
35-70*
4
70-110*
5
200-300 (kanıt)
• 0-3 ay: 4.8-7.4
• 1-5 yaş: 4.5-6.5
• 6-12 yaş: 3.6-5.8
• >12 yaş: 3.5-5.5
Ca*PO4(mg2/dL2)
<12 yaş: <65
>12 yaş: <55
<12 yaş: <6.5
>12 yaş: <5.5
NKF/KDOQI guidelines AJKD 2005; 46(Suppl 1):1-122
KBH 1-5T
• 25(OH) D vit düzeyi ölçülmeli
• Vit D eksikliği genel populasyon gibi tedavi edilmeli
• Post-Tx ilk 3 ay içinde KMY ölçülmeli
• KMY ↓ + GFH >30ml/dk/1.73m2
Ca, PO4, ALP
PTH, 25(OH)D
•Vit D
• Kalsitriol
• Alfakalsidiol
• Bifosfanatlar
KDIGO guidelines. Kidney Int 2009; 76(Suppl 113):3-8
 25(OH)D düzeyleri ↓, ölçülmesi önerilir.
 25(OH)D tedavisi, erken evre KBH’da PTH ↓ ancak
ileri evrede etkisi sınırlı!
 25(OH)D tedavisinin otokrin etkileri heyecan verici
ancak kanıtlar yeterli değil!
 25(OH)D tedavi sınırları? Zararlı etkileri var mı?
 KBH5’de hedef PTH düzeyleri?
 İkili kullanım?
İyi yapılandırılmış RCT gereksinim var…