İNTERFERONLAR

İNTERFERONLAR
Doç. Dr Selma TOSUN
www.vhsd.org
İnterferonlar doğal proteinlerdir.
Bakteri,
virüs,
parazit
tümör hücrelerine karşı cevap olarak
immün sistem hücreleri tarafından
oluşturulur
Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin
içinde yer alırlar
Vücudun diğer hücrelerinde viral replikasyonu
inhibe ederek immün cevaba yardımcı olurlar.
İnterferonların keşfi
İki Japon virolog çiçek hastalığı aşısını
geliştirmek isterken bulmuş
1954’de Fransa’da bir dergide yayınlamışlar
1958’de çalışmalar geliştirilmiş
Londra’da iki araştırmacı influenza virüsü
ile ilgili çalışmaları sırasında interferans
olayını saptamış
(inhibitör faktör)
Bu olay “interferon” adının konulmasına
neden olan olaydır ve burada etkin olan bu
inhibitör faktör Tip 1 interferon’dur
İnterferon Tipleri
İnterferon alfa,
İnterferon beta,
İnterferon gama
İFN-alfa ve İFN-beta tip I benzer alt gruba
aittir,
İFN-gama ise ayrı bir alt grup olarak tip II’de
yer alır
İFN-alfa
Çoğunlukla monositler ve transforme B
hücreler tarafından bazı antijen ve virüslerin
uyarısı ile üretilir
İFN-beta
Fibroblastlardan salgılanır
Etkileri İFN-alfa ile benzerdir
İFN-gama
Antijen uyarısı ile T lenfositlerinden salgılanır.
İmmünmodülatör etkisi daha fazla, anti viral
etkisi ise diğer iki interferona göre daha azdır.
İFN-alfa ve İFN-beta çeşitli
uyaranlara yanıt veren hemen tüm
hücrelerden salınır
Uyaranlar:
Viral enfeksiyon, çift zincirli RNA,
bakteri, protozoa, mikoplazma,
polianyonlar, düşük molekül ağırlıklı
organik bileşikler, bazı sitokinler,
interlökin 1, interlökin 2 ve tümör nekroz
faktör gibi büyüme faktörleri olabilir
İFN-alfa içinde yer alan konsensus
interferon sentetik tip I (İFN-alfacon-1)
interferondur.
İFN-alfacon-1’in DNA dizisi E.coli’ye
aktarılarak bu molekül üretilmiş ve
saflaştırılmıştır. Kronik hepatit C
tedavisinde (naiv hastalarda, yanıtsız
hastalarda, yeniden tedavide ve daha önce
tedavi almış relaps
hastalarında)kullanılmaktadır.
Son zamanlarda üzerinde fazla
İNTERFERONLARIN ETKİLERİ
A) Antiviral Etki
B) İmmunomodulatör Etki
C ) Antiproliferatif Etki
A ) Antiviral Etki
İFN direk olarak antiviral etkili değildir,
ancak virüs ile karşılaşan hücrelerden çok
sayıda efektör proteinin yapımına neden
olur.
Sonuçta;
viral tomurcuklanma,
viral penetrasyon ,
mRNA’nın sentez veya metilasyonu,
veya
viral proteinlerin translasyonu
engellenir
İFN’nun etkisi ile ortaya çıkan proteinler
arasında en iyi bilinenleri
2'-5' oligoadenilat sentetaz,
RNA bağımlı protein kinaz ve
Mx proteinidir
2'-5' oligoadenilat sentetaz
sistemi
Uyarı almamış hücrelerde düşük düzeyde 2'5' oligoadenilat sentetaz sistemleri
bulunur ve bu sistemler için İFN’lar güçlü
uyarıcılardır.
Protein kinaz (1)
Bu yol interferonun etkisi ile oluşan
antiviral etkinin en bilinen şeklidir.
Protein kinaz, sitoplazma ve
nükleusta yer alır ve normalde
inaktiftir.
İnterferon ile aktive edildiğinde
protein kinaz hızlı bir şekilde eksprese
olur ve seviyesi 5-10 kata ulaşır.
Protein kinaz (2)
Protein kinaz çift zincir RNA ile aktive olur----hücre içinde bir çok değişikliğin oluşmasını
tetikleyen proteinleri oluşturur----- bunun
sonucunda viral protein sentezi inhibe olur.
Protein kinaz aynı zamanda hücre
proliferasyonunu
düzenler,
tümör
baskılayıcı rol oynar.
Mx proteini
Bu proteinin gerçek etki şekli tam olarak
bilinmemekle birlikte viral polimerazın
aktivitesini engellediğine inanılmaktadır
B ) İmmunomodulatör Etki (1)
İFN’ların
hücresel immunite ve antikor sentezi
düzenleme,
antijenlerin ekspresyonu ve
tanınmasını
arttırma,
natural killer hücre aktivitesini
arttırma
gibi immunomodulatör etkileri vardır.
İmmunomodulatör Etki (2)
En önemli immunomodulatör etkisi
MHC sunumunu arttırmasıdır.
Hepatosit yüzeyinde MHC I grubu moleküllerini
artırarak enfekte hepatositin yüzeyindeki virus
antijenlerinin sitotoksik T hücreleri tarafından
tanınmasını ve enfekte hepatositin yok edilmesini
sağlar.
İmmunomodulatör Etki (3)
İFN yokluğunda enfekte hepatosit
tanınamamakta ve dolayısı ile yok
edilemediğinden enfeksiyon eradike
edilememektedir.
Yani bir çeşit immün tolerans olmaktadır.
HBV enfeksiyonun kronikleşmesinden
sorumlu mekanizmalar tam olarak
aydınlatılamamış olmasına rağmen,
genetik yada edinsel İFN üretiminde bir
defekt olması en önemli nedenlerden biri
olarak kabul edilmektedir
C ) Antiproliferatif Etki
İFN’lar normal hücrelerde reversibl,
neoplazik hücrede geri dönüşsüz
sitostaz yaparlar.
Onkojen virüslerin transforme edici etkisini
inhibe ederler. Birden fazla mekanizmaya
bağlı oluşan antiproliferatif etki ile, HBV’ye
bağlı hepatosellüler kanser gelişmesini
önleyebilirler.
Interferon
alfa
Immünomodulator etki
Antijen sunucu
hücre
T helper hücre
B hücresi
Antiviral etki
Sitotoksik T
hücre
Natural killer
hücre
log HCV RNA
7
Vi
ra
lr
i n ep l i
h i ka
bi
sy syo
on n u
n
u
İndüksiyon fazı
Lenfosit
Enfekte
hücrele
sistem
rin imm
tarafınd
ün
an elim
inasyon
u
İdame fazı
0
İlk doz
Saptama sınırı
14–28 gün
24–48 hafta
Ferenci P, et al. Viral Hep Rev 1999; 5: 229
İFN’ların diğer klinik kullanımları
Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra;
Hairy cell lösemi,
KML(kronik myeloid lösemi),
AIDS,
Kaposi sarkomu,
Juvenil laringeal papillamatoz,
Kondiloma accuminata tedavisinde de
kullanılır
İFN’ların Farmakokinetik
Özellikleri (1)
İFN-alfa’nın kas içi veya deri altı
enjeksiyondan sonra %80’den fazlası
emilir.
Plazma düzeyleri ve doz ilişkilidir, 4-8 saat
içinde pik yapar, 18-30 saat sonra bazal
değere döner.
İFN’ların Farmakokinetik
Özellikleri (2)
İFN sistemik olarak verildikten sonra
solunum sistemi, beyin omurilik sıvısı, göz ve
beyin dokusunda düşük düzeyde bulunur.
İV verilirlerse hızla atılır.
Lökosit ve rekombinant İFN-alfa türleri
yaklaşık 2-4 saatlik plazma yarılanma
ömrüne sahiptir. İFN, çeşitli vücut sıvılarında
inaktivasyon, hücresel uptake, özellikle
böbrek, karaciğer, kalp, iskelet kası ve
akciğer gibi organlar tarafından metabolize
edilerek atılır. Az miktarda biyolojik olarak
aktif interferon idrarla atılır.
İFN’ların Farmakokinetik
Özellikleri (3)
Hepatik sitokrom P450 ile etkileşen çeşitli
ilaçlarla İFN ve metabolitleri etkileşir ve
metabolizması azalır.
İFN tedavisi sırasında teofilin gibi ilaçların
plazma düzeyleri ve yarılanma ömrü belirgin
olarak artar.
İFN’lar nörotoksik, hematotoksik veya
kardiotoksik ilaçların yan etkilerini
potansiyalize edebilir.
Klasik İFN Yan Etkileri
(1)
İFN tedavisi sırasında yan etkiler sık görülür.
Hastaların çoğunda İFN enjeksiyonunu takiben
ateş,kırgınlık ve kas ağrıları gibi grip benzeri
semptomlar ortaya çıkar. Bu yan etkiler 4-12
saat kadar sürmektedir. Grip benzeri yan
etkiler tedavinin ilk birkaç haftasından sonra
azalır ve kaybolur.
Klasik İFN Yan Etkileri
(2)
1) Sistemik yan etkiler
2)Otoimmün yan etkiler
3)Hematolojik yan etkiler
4)İmmünolojik yan etkiler
5) Nörolojik yan etkiler
6)Psikiyatrik yan etkiler
Klasik İFN Yan Etkileri
(3)
1) Sistemik yan etkiler: Ateş, halsizlik,
yorgunluk, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık,
kilo kaybı, kusma, ishal, karın ağrısı, saç
dökülmesi, hipersensitivite
2)Otoimmün yan etkiler: Otoantikor
oluşumu, hipertiroidi, hipotiroidi, diyabet,
hemolitik anemi, trombositopenik purpura,
artrit, vaskülit
3)Hematolojik yan etkiler:
Trombositopeni, nötropeni, anemi
4)İmmünolojik yan etkiler:
Enfeksiyonlara duyarlılıkta artış
Klasik İFN Yan Etkileri
(4)
5) Nörolojik yan etkiler: Konsantrasyon
güçlüğü, delirium, uyku bozukluğu,
oryantasyon bozukluğu, koma, kulak
çınlaması, işitmede azalma, baş dönmesi
6)Psikiyatrik yan etkiler: Anksiyete,
irritabilite, depresyon, libido azalması,
intihara eğilim, uyku bozukluğu,
konsantrasyon güçlüğü, deliriyum, psikoz.
Bazen doz azaltılmasını/tedavinin
kesilmesini gerektirebilecek kadar
depresyon gelişebilir. İntihar girişimi, akut
psikoz, delirium ve paronaya gibi
durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır
Klasik İFN Yan Etkileri
(5)
Tedavi sırasında;
Trombosit sayısı 50 000/mm³ altına
inerse veya granülosit sayısı 750/ mm³
altına inerse
İFN dozu yarıya indirilir
Trombosit sayısı 30 000/ mm³ altına
inerse veya granülosit sayısı 500/ mm³
altına inerse
İFN tedavisi kesilir
Klasik İFN Yan Etkileri
(6)
İki hafta takip----- düzelme olursa orijinal
doza dönüş-----yan etki ciddi ise ve/veya
düzelme yoksa tedavinin sonlandırılması
İFN kullanırken alkalen fosfataz, BUN ve
kreatinin yükselmesi gözlemlenebilir.
İFN
Kontrendikasyonları
Ciddi kalp hastalığı,
Renal yetmezlik,
Dekompanse siroz,
İntihar eğilimi olan hastalar,
Ciddi lökopeni veya trombositopeni,
Gebelik veya laktasyon,
Otoimmün hepatit,
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı,
Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme
Klasik IFN tedavisinin
kısıtlamaları
SC enjeksiyondan sonra hızlı emilim
Kısa yarılanma ömrü (3–8 saat)
Vücutta her yere yayılım
Böbrek tarafından hızlı süzülme
Sınırlı etkinlik
Sık dozlama gereği
Tepe-vadi farklılıklarının (dalgalanma)
belirgin olması----yan etkiler
Caliceti P. Digestive Liver Disease. 36 (Suppl.3): S334-S339,2004.
Pegilasyon Nedir ?
Pegilasyon, bir molekülün Poli
Etilen Glikol (PEG) molekülü ile
bağlanmasıdır.
Rekombinant interferon α
moleküllerinin PEG molekülü ile
bağlanması sonucunda Pegile
interferon α oluşur.
Pegilasyon, bazı küçük moleküllerin,
makromoleküllerin ve özellikle protein peptid
gibi biyoteknolojik ürünlerin terapötik
etkinliğini artırmak için yapılan işlemdir.
PEG’ler etilen oksit ünitelerinden oluşan,
kimyasal olarak aktive edilebilen iki terminal
hidroksi grubu taşıyan amfifilik polimerlerdir
PEG’ler suda çözünebilen, inert, toksik
ve immunojenik olmayan güvenli
polimerlerdir.
PEG zinciri bağlanarak fizikokimyasal,
farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri
farklı olan, ama biyolojik aktivitesini
kaybetmemiş yeni bir molekül oluşturmak
mümkündür.
PEG ile bağlanmış moleküllerin daha
etkili olduğu gösterilmiştir.
Pegilasyon yapılan proteinlerin özellikleri ;
PEG’nın yapısı ve zincir sayısına,
Molekül ağırlığına,
PEG’nin proteine bağlanma bölgesine
Kullanılan kimyasal yöntemlere göre
değişir
IFN
PegIFN
Pegilasyon işleminin tedaviye
sağladığı yararlar (1)
1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın
kan dolaşımında daha uzun sürede
kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak
renal, selüler, immuno klirensin ve
proteolizisin azalması
2)Plazma konsantrasyonunda daha az
dalgalanma
3)Toksisitenin azalması
4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması
5)Enzimatik parçalanmayı önlemek
Pegilasyon işleminin tedaviye
sağladığı yararlar (2)
6)Potensin artması
7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması
8)İn vivo aktivitenin artması
9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması
10)Yan etkilerin azalması
Pegilasyonun bu yararları içinde en önemlisi
plazma yarı ömrünü artırmaktır.
PEG’in molekül ağırlığı arttıkça pegilasyonun
yarı ömrü uzar, biyolojik aktivite azalır.
Yüksek doz
klasik IFNα
Serum IFNα Levels
(IU/mL)
PEGIFN®
Klasik IFNα
1. hafta
Zaman
Kozlowski et al. BioDrugs. 2001; Perry and Jarvis. Drugs. 2001. Glue et al. Clin Pharmacol Ther. 2000.
Peg-İFN’ların etki
mekanizması
Standart İFN’ler ile aynıdır.
Standart İFN
1-8 saatte tepe
düzeyi
hızla vücuttan uzaklaştırılma
24 saat sonra vücutta İFN
saptanmaz.
Ancak viremi 24-48 saat sonra tekrarlar.
Kan düzeylerindeki değişme antiviral
etkiyi azaltabilir.
Standart İFN tedavisinde İFN tepe düzeye
ulaştığı zaman yan etkilerde artış olur
Standart İFN-alfa 2a’nın yarılanma ömrü 69 saat Peg-İFN-alfa2a’nın yarılanma ömrü
72-96 saattir
Standart İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 79 saat
Peg-İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 40
saattir.
Bu da Peg-İFN’ların haftada tek doz
Pegile IFN’ların dezavantajları
Pegilasyon işlemi sırasında interferonun
büyük bir kısmı bağlandığı için aktif (etkili)
interferon düzeyi oldukça azalmaktadır !!
Ayrıca etki uzun süreli (1 hafta) olduğu için
yan etki olduğunda sorun uzun süreli
olmaktadır
Konsensus IFN
FDA onayı 1998
PEG IFN α-2b
FDA onayı 2001
PEG IFN α-2a
FDA onayı 2003 (HCV)
FDA onayı 2005 (HBV)
İnterferon alfa 2 a: Roferon
Roferon A
3 MIU
4.5 MIU
6 MIU
9 MIU
18 MIU
Haftada üç kez 4.5-9 MIU SC/IM
İnterferon alfa 2 b: İntron A
İntron A
İntron A Pen
10
18
30
60
MU flakon
MIU
MIU
MIU
En düşük doz 3 MIU olmak üzere haftada
üç kez SC/IM
PEGIFN alfa 2 a
Pegasys
135 mcg, 180 mcg (kullanıma hazır)
SC yolla
Hemodiyaliz hastalarında 135 mcg,
diğer hastalarda 180 mcg /hafta
PEGIFN alfa 2 b
Pegintron flakon
50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg,
150 mcg
Pegintron Pen
50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg,
150 mcg
SC yolla
1.5 mcg/kg/hafta
Küçük lineer PEG-IFN
Kilo ayarlı doz
Liyofilize toz şeklinde ve her
enjeksiyondan önce
sulandırılarak hazırlanması
gerekir
PEG-Intron®. PDR. 2002.
Büyük dallı PEG IFN
Sabit doz
Uygulamaya hazır stabil
şekilde enjektörde
bulunur
Pegasys Perry and Jarvis. Drugs. 2001.
Bazı çalışmalarda da kiloya ayarlı dozun daha
etkili olduğu iddia edilmekte; sabit doz
verilmesinin şişmanlarda yetersiz yanıta yol
açarken zayıflarda da yan etkilerin fazla
olmasına yol açtığı bildirilmektedir.
Bazı yayınlarda ise bunun önemli olmadığı
belirtilmektedir.
12KD PEG-IFNα-2b
Dağılımda büyük volüm (80 L)
Kiloya göre dozun
ayarlanması gerekir
PEG-Intron®. PDR. 2002.
40 KD PEG-IFNα-2a
Dağılımda küçük volüm (6–14 L)
Sabit doz kullanılır
Pegasys. EU SPC.
PEG IFN atılımı
Peg-İFN alfa 2a (Pegasys)
karaciğerde metabolize edilir,
Peg-İFN alfa 2b (Pegintron)
başlıca böbrek yolu ile atılır.
40 KD Peg- İFN-alfa 2a (Pegasys) kan ve
interstisyel sıvıda dağılım gösterirken ,
12 KD Peg-İFN-alfa 2b (Pegintron) daha
geniş bir dağılım gösterir.
PEG IFN Yan Etkileri (1)
Peg-İFN tedavisinin yan etkileri klasik İFN ile
aynıdır.
Başlangıçta uygulama sonrası;
halsizlik, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, üşüme,
titreme ve ateş gibi grip benzeri semptomlar
görülebilir. Bu belirtiler genellikle 1-2 gün
sürer, nadiren 2 haftadan uzun devam eder.
PEG IFN Yan Etkileri (2)
Asetaminofen veya nonsteroid anti
enflamatuar kullanımı semptomların
hafifletilmesinde yararlıdır.
Hastalar bol sıvı almalı ve kafein gibi diüretik
etkisi bulunan maddelerden sakınmalıdır.
PEG IFN Yan Etkileri (3)
Peg-İFN tedavisi verilen olgular yan etkiler
açısından klinik ve laboratuar olarak
izlenmelidir.
Tedavi sırasında nötropeni veya
trombositopeni gelişebilir.
İlk ay her hafta daha sonra ise ayda bir,
kan
sayımı yapılmalıdır.
PEG IFN Yan Etkileri (4)
Nötrofil sayısı 750/mm³’ün altına düşerse
interferon dozu yarıya düşülmelidir.
Doz azaltımı ile genellikle nötropeni
düzelir.
Eğer nötrofil sayısı 500/mm³ olursa
tedavi kesilmelidir
Trombositopeni de Peg-İFN’nun dozunun
azaltılması ile düzelebilir, eğer trombosit
sayısı <50 000/mm³ olursa tedavi
kesilmelidir
Santral Sinir Sistemi
Halsizlik
Depresyon
Kognitif fonk bozulma
Gastrointestinal Sistem
Bulantı, Kusma
Vasküler Sistem
Hipotermi
Deri,mükoz membran
Konjonktivalarda
kızarıklık
İmmün Sistem
T hc ve makrofaj fonk.
bozulma
Kardiyovask. Sistem
Dispne
Taşikardi, palpitasyon
Kan basıncı artımı
MI riski
Genital Sistem
Menstrüsyon
bozuklukları
Libido kaybı
Yan Etkilerde Doz Ayarlaması
PEG-INF 2a
PEG-IFN 2b
Lökosit
<1500 mm3
<1000 mm3
135 μg dozunu uygula
Tedaviyi sonlandır
Dozu %50 azalt
Tedaviyi sonlandır
Nötrofil
<750 mm3
<500 mm3
135 μg dozunu uygula
Tedaviyi sonlandır
Dozu %50 azalt
Tedaviyi sonlandır
Trombosit
<80.000 mm3
<50.000 mm3
<25.000 mm3
90 μg dozunu uygula
Tedaviyi sonlandır
Dozu %50 azalt
Tedaviyi sonlandır
Tedaviyi sonlandır
AASLD, EASL, VHSD
Anemi
RBV
Doza bağlı hemolitik anemi
IFN
Kİ baskılaması
PEG-IFN+RBV % 50 Hb değişir
Anemi
HCV tedavisi sırasında Hb düzeyinde düşme
TİPİK olarak
Bazal değerinden 2-3 g/dl düşer
Tedavinin 1-2. hf başlar
En düşük seviyeye 4-8. hf ulaşır
Tedavi sonrası 4-8. hf normal seviyesine ulaşır
Hb 2 hf ara ile kontrol edilmeli !
IFN-Tiroid Hastalıkları
Tedavinin sonlanımına neden olabiliyor
% 15 Tiroid Hastalıkları
% 40 Tiroid Antikoru görülüyor
Fark Edilmesi ve Erken tanınması önemli
Hipotiroidi
Halsizlik, saç dökülmesi,
miyalji
Tirotoksikoz
Kardiyak aritmi riski
Tiroiditler
YÖNETİM
Anormal tiroid fonksiyonları
Hipertiroidizm
TR Ab ve Tiroid sint. I123 up-take
Graves’ için
konsültasyon
Destrüktif tiroidit
için konsültasyon
Standart ted
Anti-tiroid ilaçlar
Radyoaktif I Cerrahi
IFN STOP
1. Beta bloker
2. IFN STOP
Hipotiroidizm
1. Tiroid hormon
replasmanı
2. IFN devam
3. Tiroid
fonksiyonlarını 2
ayda bir izle
Kronik hepatit B enfeksiyonunda
kombine tedavinin yeri nedir?
Pegile interferon + lamivudin tedavisinin
kronik hepatit B de pegile interferon
monoterapisine üstünlüğü
gösterilmemiştir.
Naiv hastalarda pegile interferon ve
antivirallerin kombinasyonunun antivirallere
göre klinik yararı gösterilmemiştir.
Antivirallerin kombinasyonlarının direnç
gelişme sıklığını azalttığı bildirilmiştir .
Kronik Hepatit D enfeksiyonunda IFN
tedavisi
Günümüzde etkinliği saptanmış tek ilaç,
İnterferon alfa
Lamivudin, famsiklovir gibi ilaçların etkinliği
gösterilememiştir.
HDV’de kombine tedavi gerekli midir ?
Bugüne kadar yapılan kombinasyon
tedavilerinin tek başına interferon alfa
tedavisinden daha yararlı olduğu
gösterilmemiştir.
Hangi IFN daha iyi ?
Di Bisceglie ve arkadaşları, HCV genotip 1 ile
enfekte olan ve başlangıç viral yükleri yüksek
(>800 000 IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta
süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile
PEG-IFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik
yanıtı değerlendirmişler
PEG-IFN alfa + ribavirin ile tedavi
edildiklerinde önemli bir yüzdesinde erken
viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu
(1000–1200 mg/gün) ile kombine edildiğinde
tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki PEGIFN’nin da karşılaştırılabilir anti-HCV etkinliği
sağladığını bildirmişler.
Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response
after peginterferon alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus
ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007;
14 (10): 721–729.
IDEAL çalışması
2003 de ABD’de başladı
FDA gözlemci oldu
3070 HCV Genotip 1 hasta
1 yıl kullanım, belli aralarla izlem
2008 ‘de bitti !
HCV genotype 1, naiv 3070 hasta (1:1:1)
olarak randomize edilmiş ve 48 hafta Peg IFN
+Ribavirin verilmiş,24 hafta daha takip
edilmiş
PEG 2b (Pegintron) 1.5 mcg/kg/hafta + ribavirin 800-1400
mg/gün
PEG2b (Pegintron) 1.0 mcg/kg/ hafta + ribavirin 800-1400
mg/gün
PEG2a (Pegasys) 180 mcg/ hafta + ribavirin 1000-1200
mg/gün
43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the
Liver
April 23-27, 2008, Milan, Italy
FINAL RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED DOSING EFFICACY
VERSUS
FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON
THERAPY) PHASE IIIB STUDY
M. Sulkowski1, E. Lawitz2, M.L. Shiffman3, A.J. Muir4, G. Galler5, J.
McCone6, L. Nyberg7, W.M. Lee8, R.Ghalib9, E. Schiff10, J. Galati11, B.
Bacon12, M. Davis13, P. Mukhopadhyay14, S. Noviello14, L. Pedicone14,
J.Albrecht14, J. McHutchison4
Conclusions: SVR rates were not significantly
different between all three treatment regimens.
Safety/tolerability was similar. While end-oftreatment responses were higher with PEG2a,
relapse was less frequent with PEG2b.
Her olguya IFN başlanmalı mı ?
HCV tedavisinde;
Tedavi protokolünde yer alıyor (Peg
IFN+Ribavirin),
Tedavi yanıtları genel olarak iyi, ancak
ülkemizde
çoğunlukla tedaviye dirençli genotip 1 b’nin
hakim
olduğu unutulmamalı
Her olguya IFN başlanmalı mı ?
HBV tedavisinde;
Özellikle genotip a ve c de etkisi daha iyi
genotip b ‘de (ülkemizde hakim genotip)
etkinlik
oldukça düşük (yaklaşık %20 civarı)
Olguda HBV DNA yüksek titrede pozitifse , ALT
yüksekliği fazla değilse ve olgu yaşlıysa IFN
başlanması uygun değil, etkinliği çok az/yok
HASTA ONAM FORMLARI
MALİYET
Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Hepatit B virüs enfeksiyonu ile savaşımda ülke
kaynaklarının ekonomik kullanımı. VIII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, Antalya, 2006.
1 aylık tedavi
maliyeti
(YTL)
Lamivudin
(Zeffix)
130
6 aylık
tedavi
maliyeti
(YTL)
780
12 aylık tedavi
maliyeti (YTL)
Adefovir
(Hepsera)
Entecavir
(Baraclude)
Pegile
interferon
alfa
2b
(Pegintron)
Pegile
interferon
alfa
2
b
(Pegasys)
Ortalama
maliyet
884
5 304
10 608
832
4 992
9 984
1 387
8 322
16 644
1 340
8 040
16 080
914
5487
10975
1 560
İlaç adı
Tedavi
süresi
Maliyet
(YTL)
Lamivudin
(Zeffix)
Lamivudin
(Zeffix)
Adefovir
(Hepsera)
Adefovir
(Hepsera)
Entecavir
(Baraclude)
Entecavir
(Baraclude)
Pegile
interferon alfa
2 b(Pegintron)
Pegile
interferon alfa
2 b(Pegintron)
Pegile
interferon alfa
2a (Pegasys)
Pegile
interferon alfa
2a (Pegasys)
6 ay
780 YTL
650
325
12 ay
1 560 YTL
1 300
650
6 ay
5 304 YTL
12 ay
10 608 YTL
8 840
4 420
6 ay
4 992 YTL
4 160
2 080
12 ay
9 984 YTL
8 320
4 160
6 ay
8 322 YTL
6 935
3 468
12 ay
16 644 YTL
13 870
6 935
6 ay
8 040 YTL
6 700
3 350
12 ay
16 080 YTL
13 400
6 700
Aynı maliyet ile üç
doz aşı
uygulanabilecek kişi
sayısı
Çocuk
Erişkin
4 420
2 210
D
Akut HBV enfeksiyonu, komplikasyonları, iş
gücü
kaybı; kronik olguların izlemi ve tedavisi ;
kişilerin
yaşam kalitelerinin bozulmaları ile uğraşmak
yerine
ÜCRETSİZ OLARAK AŞI uygulanması ;
kolay
ekonomik
güvenilir
uzun etkili (ömür boyu)
TC Sağlık Bakanlığı GBP Genelgesi, 2008
25.02.2008 6111
2008 / 14
HEPATİT B KONTROL PROGRAMI
 Büyük yas gruplarının catch-up (yakalama) asılaması;
 - lkögretime devam eden adolesan yas grubu asılamalarında Hep B asısı 3. dozda %95 oranına




















ulasmak
- Risk grubu asılamaları: Saglık kurumlarına basvuruları durumunda asagıda belirtilen risk gruplarına
ası uygulaması yapılır.
• Hasta ve hasta çıkartıları ile teması bulunan tüm saglık personeli,
• Saglık çalısanlarının yetistirildigi tıp fakülteleri, dis hekimligi fakülteleri, saglık meslek
yüksekokulları vs. ögrencileri,
• Hemodiyaliz hastaları,
• Sık kan ve kan ürünü kullanmak zorunda kalanlar,
• Damar yoluyla uyusturucu kullananlar,
• Hepatit B tasıyıcısı ile aile içi temaslılardan asısız olanlar,
• Çok sayıda cinsel esi olanlar ve para karsılıgı cinsel iliskide bulunanlar,
• Homoseksüeller,
• Hepatit B dısında kronik karaciger hastalıgı olanlar,
• Cezaevleri ve ıslahevlerinde olanlar,
• Endemik bölgelere seyahat edenler,
• Berberler-kuaförler, manikür-pedikürcüler
• Zihinsel özürlü bakımevlerinde bulunanlar,
• Yetistirme yurtlarında bulunan kisiler,
itfaiye personeli,
• Askerler (yüksek risk altındakiler),
• Polis memurları (yüksek risk altındakiler),
• Kazalarda ve afetlerde ilk yardım uygulayan kisiler,
 • Bu risk gruplarının dışında, hekimin yüksek risk nedeniyle aşı
yapılmasını uygun bulduğu kişilere sağlık kuruluşlarında aşı
uygulaması yapılmalıdır.
2007 YILINDA AŞILANAN KİŞİ SAYISI
18 MİLYON DOZ COCUK AŞISI
15 YAŞ ÜSTÜ SADECE 621 BİN DOZ (TOPLAM
ÜÇ AŞI)
HBV AŞISI İSTEMEK İÇİN
İl Sağlık Müdürlüğü
Bulaşıcı Hastalıklar Şubesine ;
Kliniğimizde/Polikliniğimizde izlemekte
olduğumuz risk grubundaki kişilere
uygulanmak üzere …. doz HBV aşısı verilmesi
için gereğini arz ederim.
YAŞAM PEK DE UZUN SÜRELİ
YARARLANAMADIĞIMIZ BİR ARMAĞAN
VE
BU ARMAĞANI KORUYABİLMEYE
KATKISI OLAN HERKESE
SONSUZ TEŞEKKÜRLER
[email protected]
0 505 287 39 68
0 532 5120140