Peg-IFN/RBV

DAA/Peg-IFN/RBV
Kombinasyon Tedavisinin
Kontrendikasyonları
Boseprevir/Peg-IFN/RBV ve Telaprevir/PegIFN/RBV Kombinasyon Tedavilerinin Benzer
Kontrendikasyonları Vardır
– Hem boseprevir hem de telaprevir şu olangruplarda
kontrendikedir:
– Hamile olan ya da hamile olma ihtimali olan kadınlar
– Bayan partneri hamile erkekler
• Her ikisinin şu ilaçlarla kombinasyonu
kontrendikedir:
– Yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya hayatı tehdit
eden olaylara eşlik ediyorsa; klirensi önemli ölçüde CYP3A
üzerinden olanlar
– CYP3A’ı güçlü bir şekilde indükleyenler, telaprevir düzeyini
düşürüp etkinliğini azaltabilir.
Bocerpevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Yan Etkiler
Telaprevir Yan Etkileri
Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon
Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler
• Güvenlik değerlendirmesi, klinik çalışmaların biraraya
getirilmiş verilerine dayanarak ortaya konmuştur:
– 1797 hasta telaprevir kombinasyon tedavisi
– 493 hasta Peg-IFN/RBV almıştır.
• Ciddi yan etki telaprevir kombinasyon tedavisi alan
hastaların %3’ünde gerçekleşmiştir; Peg-IFN/RBV
alanlarda ciddi yan etki görülmemiştir
– Telaprevir kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülen en
sık ciddi yan etki, deri ile ilgili bozuklular (döküntü ve/veya
kaşıntı) ve anemi idi.
• Hastaların %14’ü yan etkiler nedeniyle telapreviri
bırakmıştır.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi:
Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler (Devam)
• Telaprevirli tedavilerde %5’ten sık görülen yan etkiler (%)
Telaprevir/Peg-IFN/RBV
Kombinasyon Tedavisi
N=1797
Peg-IFN/RBV
N=493
%56 (%6 kesilme nedeni)
%34
Yorgunluk
%56
%50
Kaşıntı
%47
%28
Bulantı
%39
%28
Anemi
%36
%17
İshal
%26
%17
Kusma
%13
%8
%29 (<%1 kesilme nedeni)
%7
Hemoroid
%12
%3
Anorektal rahatsızlık
%11
%3
Anal kaşıntı
%6
%1
%10
%3
Döküntü
Anorektal belirtiler
Tad bozukluğu
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Boceprevir Yan Etkileri
Boceprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon
Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler
• Boceprevir, Peg-IFN/RBV ile birlikte kullanıldığında
(n=2095) en sık bildirilen yan etkiler, (sebep-sonuç
ilişkisine bakmaksızın, olguların >%35’inde) halsizlik,
anemi, bulantı, başağrısı ve tad alma bozuklukları idi.
Boceprevir/PegIFN/RBV (n=2095)
Öncü PR döneminde yan etki nedeniyle
tedavi kesilmesi
Peg-IFN/RBV
%2
İlaç kesilmesine yol açan yan etki
%13
%12
Yan etki nedeniyle doz azaltma
%39
%24
Ciddi yan etki (ilaçla ilişkisine bakılmaksızın)
%11
%8
Bocerpevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boceprevir/Peg-IFN/RBV alan hastaların %10’undan
fazlasında görülen ve Peg-IFN/RBV kombinasyonuna göre
%5’ten fazla fark gösteren yan etkiler
Yan etkiler
Kan
Diğer
Genel
GİS
Daha önce tedavi almayanlar
(SPRINT-1 & SPRINT-2)
Tedavi almış olanlar
(RESPOND-2)
Boceprevir + PegIFN + RBV (n=1225)
Peg-IFN + RBV
(n=467)
Boceprevir + PegIFN + RBV (n=323)
Peg-IFN + RBV
(n=80)
Anemi
Nötropeni
50
25
30
19
45
14
20
10
Bulantı
46
42
43
38
Tad bozukluğu
35
16
44
11
İshal
25
22
24
16
Kusma
20
13
15
8
Ağız kuruluğu
11
10
15
9
Yorgunluk
58
59
55
50
Titreme
34
29
33
30
Zayıflama
15
18
21
16
İştahsızlık
25
24
26
16
Artralji
19
19
23
16
Başdönmesi
19
16
16
10
Bocerpevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boceprevir/Peg-IFN/RBV ve Peg-IFN/RBV tedavisi
sırasında görülen hematolojik bozukluklar
Daha önce tedavi almayanlar
(SPRINT-1 & SPRINT-2)
Tedavi almış olanlar
(RESPOND-2)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=1225)
Peg-IFN + RBV
(n=467)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=323)
Peg-IFN + RBV
(n=80)
<10
49
29
49
25
<8.5
6
3
10
1
<0.75
31
18
26
13
<0.5
8
4
7
4
<50
3
1
40
0
<25
<1
0
0
0
Hematolojik değişkenler
Hemoblobin (g/dL)
Nötrofil (x 109/L)
Trombosit (x 109/L)
Bocerpevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Direnç
Klinik Çalışmalarda Telaprevir ve
Boceprevir Direnci
• DEA ilaçların Peg-IFN ve RBV ile kombinasyonunda
KVY elde edilemeyen hastalarda yüksek oranda
direnç gelişmektedir.
– Telaprevir ile tedavi edilen hastaların %63’ünde NS3 proteaz
bölgesinde ilaç direncine neden olan amino asit değişiklikleri
görülmüştür.
– Boceprevir ile tedavi edilen hastalarda bu oran %53 olarak
bulunmuştur.
• Her iki ilaca karşı gelişen direnç mutasyonları diğer
ilaca karşı hassasiyeti de azaltmaktadır. Yani iki ilaç
arasında çapraz direnç mevcuttur.
Farmakogenomik
• Interferon-lambda-3’ü (IL28B
rs12979860, C-T değişikliği) kodlayan
genin yakınındaki bir genetik değişiklik,
Peg-IFN/RBV ve direk etkili
antiviraller/Peg-IFN/RBV tedavilerine
yanıtın güçlü bir belirleyicisidir.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Bocerpevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Telaprevir Farmakogenomik
KVY, n/N (%)
Tedavi Almamış Hasta (n=454)
rs12979860 Genotipi
T12/PR(12 ya da 36)
Pbo/PR48
C/C
45/50 (%90)
35/55 (%64)
C/T
48/68 (%71)
20/80 (%25)
T/T
16/22 (%73)
6/26 (%23)
Önceden Tedavi Almış Hasta (n=527)
rs12979860 Genotipi
T12/PR48
Pbo/PR48
C/C
60/76 (%79)
5/17 (%29)
C/T
160/266 (%60)
9/58 (%16)
T/T
49/80 (%61)
4/30 (%13)
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Boceprevir Farmakogenomik
KVY, n/N (%)
IL28B Genotipi
PR48
Boceprevir-YGYT
Boceprevir-PR48
SPRINT-2 (Önceden Tedavi Edilmemiş Hastalar)
C/C
50/64 (%78)
63/77 (%82)
44/55 (%80)
C/T
33/116 (%28)
67/103 (%65)
82/115 (%71)
T/T
10/37 (%27)
23/42 (%55)
26/44 (%59)
RESPOND-2 (Öncesinde Tedavi Başarısı Sağlanamamış Hastalar)
C/C
6/13 (%46)
22/28 (%79)
17/22 (%77)
C/T
5/29 (%17)
38/62 (%61)
46/66 (%73)
T/T
5/10 (%50)
6/11 (%55)
13/18 (%72)
Bocerpevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem:
Direk Etkili Antiviraller-Sonuç
• PegIFN ve RBV ile birlikte verilen direk etkili
antiviraller, önceden tedavi almamış genotip 1 KHC
hastalarının %65-75’inde ve önceden Peg-IFN/RBV
tedavisi almış hastaların %60-65’inde KVY sağlar.
– Önceki tedavi sonrasında nüks edenlerde KVY en yüksek,
kısmi yanıtlılarda orta, yanıtsızlarda en düşüktür.
• Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi, uygun tedavi
süresini belirlemek için tedavi sırasında oluşan viral
yanıtları kullanır
– Önceden tedavi almamış pek çtedavisinde 24-28 haftalık
tedavi süreleri kullanılabilir. ok hastanın
Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem:
Direk Etkili Antiviraller-Sonuç
• Peg-IFN/RBV tedavisinde olduğu gibi, direk etkili
antiviral/Peg-IFN/RBV tedavisinde de önemli yan
etkiler görülmektedir.
– Çoğu yan etki, Peg-IFN/RBV tedavisinde görüldüğü gibidir
– Çoğu yan etki baş edilebilir niteliktedir.
• Hem Boceprevirin hem de telaprevirin, CYP3A
klirensine bağlı olan ya da güçlü bir şekilde CYP3A’i
indükleyen ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir.
– İlaç etkileşimleri hem direk etkili antiviralin hem de birlikte
verildiği ilacın düzeylerini etkileyebilir.
• Boceprevir ya da telaprevire direnç gelişebilir ve
sıklıkla tedavi başarısızlığı ile ilişkilidir.