Hematolojik Malignitelerde hedefe yönelik tedaviler?
Transkript
Hematolojik Malignitelerde hedefe yönelik tedaviler?
Hematolojik Malignitelerde Yeni Hedefler ve Tedaviler Prof.Dr. Necdet Üskent Anadolu Sağlık Merkezi Medikal Onkoloji Akış Planı Hedefe Yönelik Tedavilerde Öncü İlaçlar Sinyal Yollarının Hücre içi Blokajı Antibodi-Temelli İmmünoterapiler Proteozom İnhibitörleri DNA Sentezini Hedefleyen Yeni Ajanlar İmmünomodülator İlaçlar-IMiDs HDAK İnhibitörleri Sitokin –Temelli İmmünoterapiler İmmünostimülator Terapiler Hücre ve Aşı Terapileri Büyülü Kurşunlar (Magic Bullets) Hedefe Yönelik Tedeviler, malign hücrelere spesifik veya yüzeyinde aşırı eksprese olan HEDEFLERE yönelik ilaçları kapsar Kanserin Temel Tedavisi olan ‘kemoterapiye’ kıyasla daha AZ toksik ve daha FAZLA etkin olduğu varsayılır Hematolojik Malignitelerdeki Öncü Tedaviler (1) Promiyelositik Lösemi (PML )’ deki t(15;17) translokasyonu PML-RARa füzyon genini oluşturarak maturasyonu promiyelosit kademesinde durdurur PML ‘ de ATRA ( all trans-retinoicacid ), promiyelositleri matur myeloid hücrelere diferansiye eder Hematolojik Malignitelerdeki Öncü Tedaviler (2) KML’ de 9 ve 22 nolu kromozomlar arasındaki karşılıklı translokasyon sebebi ile oluşan (bcl/abl) Füzyon geni ile oluşan tirozin kinaz aktivasyonunu İmatinib bloke eder Kanser Tarihinde 8 yılda %83 Sitogenetik Tam Yanıt oranı ile Uzun süreli Hastalıksız Sağkalımı sağlayan ilk Hedefe Yönelik Tedavi İmatinib olmuştur STI571: Etki Mekanizması Bcr-Abl Bcr-Abl Substrate Substrate P P P ATP P STI571 Y = Tirozin P = Fosfat Goldman JM. Lancet. 2000;355:1031–1032. İmatinib ile HIZLI Major Sitogenetik Yanıt 100 90 83% Imatinib Mesylate 80 Yanıt Oranı (%) 70 60 50 40 30 20% IFN- + ara-C 20 10 0 0 3 6 9 12 15 Randomizasyondan itibaren süre ( Ay ) 18 21 BAŞARILI Hedefe Yönelik Tedavi IRIS Çalışması 10 Yıllık güncellemede Sitogenetik Tam Yanıt %84 İmatinib kolundaki hastaların %45’ i intolerans veya direnç nedeni ile 2. nesil TKİ (dasatinib veya nilotinib) değiştirilmiştir Dasatinib (Cprycel) ve Nilotinib (Tasigna), 2008’ de FDA tarafından KML’ de birinci basamak tedavi olarak onaylanmıştır Yeni İlaçlara Neden İhtiyacımız var BCR-ABL1 Aşırı Ekspresyonu T315I Mutasyonu Yeni İlaçlara Neden Gerek Var? Alternatif Sinyal Yolları BCR-ABL1 Mutasyonu Lösemik Kök Hücreyi yok etme yeteneğinden yoksun olma İmatinib Rezistant KML’de Yeni Onaylanan İlaçlar Panotinib (Iclusig tablet) Omacetaxine (Synribo IV) Bosutinib (Bosulif tablet) Ponatinib (Iclusig) Tablet/Ariad Pharmaceutical FDA Onayı Endikasyon Doz Klinik Çalışma 14.12.2012 • 1. ve 2.basamak tedavide TKİ’ lere rezistant veya intolerant 45 mg/gün ( 15 ve 45 mg tablet formları) • PACE tek kol çalışma MCyR :%54 Kronik Faz CML • MCyR: %70 T315I mutasyonları • Rezistant ALL (Ph+) • T315I mutasyonlarında etkili Omacetaxine (Synribo) Injectible Vial 3.5 mg/IVACS FDA Onayı Endikasyon Doz 26.12.2012 • 1. ve 2.basamak tedavide 1.25mg/m2 TKİ’ lere dirençli KML ( 2X1 sc 1-14 gün, her 21 günde) İdame: aynı doz 1-7 gün her 21 günde Klinik Çalışma • MCyR :%18,5 Bosutinib (Bosulif) 500 mg Tablet/Wyeth FDA Onayı Endikasyon Doz Klinik Çalışma 12.12.2012 • Nüks ve rezistan KML 3.basamak 500 mg/gün ( 100 ve 500 mg tablet formları) • Tek kol çalışma MCyR :%34 Kronik Faz CML • MCyR: %27, 2 TKİ sonrası Hematolojik Malignitelerde Önem Kazanan Hücreiçi Yolakları Aurora Kinazlar PI3K FLT3 JAK Ras/Raf/MEK1 BCL2 AURORA KİNAZLAR Aurora Kinazlar: Yapı ve Fonksiyon Serin-tironin kinazlar: Mitozun ana regülatörleridir Genomik materyalin parent hücreden oğul hücrelere eşit ve doğru dağılımında anahtar rol oynarlar 3 Ayrı Aurora Kinaz : AURK-A, -B, and -C D-Box: Activating 1 Aurora Kinaz A Aurora Kinaz B Aurora Kinaz C 51 131 1 76 Activation Loop Kinase D-Box Domain 383 N 251 N 18 N 249 402 C 343 C 275 C Dar AA, et al. Mol Cancer Ther. 2010;9:268-278. AURK-A Etki Mekanizması ve Patogenez AURK-A üzerinde en çok çalışılan AURK-A aşırı ekspirasyonu p53 ailesi proteinlerini inhibe ederek, apopitozu baskılar ve hücre siklusunun kontrolunü engeller Ayrıca AKT yolu ile PI3 Kinazı aktive eder AURK-A pGSK-3β AKT β-catenin cMyc CCND1 VEGF CLDN1 - Survival - Proliferasyon - Anjiogenez p53 p73 MDM2 PUMA NOXA P21 BAX - Hücre Siklusunun Durdurulması - Hücre Ölümü Dar AA, et al. Mol Cancer Ther. 2010;9:268-278. Aurora Kinazların İnsan Malignitelerindeki Yeri AURK-A/B’nin aşırı ekspirasyonu ve amplifikasyonu, yüksek proliferasyon hızı ve kötü prognoz demektir AURK-A ve -B AML, MDS, NHL, MM, KML gibi çeşitli hematolojik neoplasmlarda önemli rol alır Halen Araştırılmakta Olan Aurora Kinaz İnhibitörleri Molekül Tanımlama Araştırma Safhası Tozasertib (VX-680, MK-0457) Çokhedefli, küçük-moleküllü AURK-A, -B, and –C inhibitörü, ayrıca FLT3, Bcr-Abl (wild-tip ve T315I varyantı), ve JAK2 inhibitörü,IV form Sonlandırıldı MLN8237 küçük-moleküllü, AURK-A ve daha az olarak, AURK-B oral inhibitörü Faz II Danusertib (PHA-739358) Çokhedefli, küçük-moleküllü AURK-A, -B, ve -C, ile Ret, Trk-A, ve Bcr-Abl (WT and T315I varyant) inhibitörü,IV form Faz II AT9283 Çokhedefli AURK-A ve -B, ile JAK ve Bcr-Abl (wild-type and T315I varyant) inhibitörü, IV form Faz II Dar AA, et al. Mol Cancer Ther. 2010;9:268-278. ClinicalTrials.gov. Tozasertib: AURK-A, -B, ve -C İnhibitörü Faz I/II çalışmalarda, refrakter KML, T315I mutasyonu veya Ph+ ALL İlk 3 hastanın hepsinde yanıt alındı Çok ümit verici bu gelişmelere karşın, bir hastada QTc uzaması gözlendiği için çalışmalar dulduruldu WBC Response to Tozasertib in a Patient With Imatinib- and Nilotinib- Resistant T315I Bcr-Abl–Positive CML 90 WBC C2D1 80 70 x 109/L 60 C5D1 50 C3D1 40 30 C6D1 C4D1 C1-C5 = 12 mg/m2/h C6-C9 = 16 mg/m2/h C10-C11 = 20 mg/m2/h C1D1 20 10 0 C7D1 C8D1 C9D1 C10D1 C11D1 Giles FJ, et al. Blood. 2007;109:500-502. MLN8237: AURK-A Inhibitörü Faz II çalışması 48 nüks/refrakter agresif B-Hücre NHL (%83) ve T-Hücre NHL (%17) Tüm yanıt: 32% Tam Yanıt : 12% Devam Eden Çalışmalar Nüks ve Refrakter MM Friedberg J, et al. 2011 International Congress on Malignant Lymphoma. Abstract 152. ClinicalTrials.gov. NCT01154816. ClinicalTrials.gov. NCT01034553. Danusertib: AURK-A, -B, ve -C İnhibitörü Faz II: KML and Ph+ ALL Çoğunluğunda Bcr-Abl T315I mutasyonu pozitif Faz I/II’deki Devam Eden Çalışmalar Danusertib+Bosutinib : T315I mutasyonu Olan KML Danusertib+Nilotinib : Relaps ve Refrakter KML Cortes-Franco J, et al. ASH 2009. Abstract 864. ClinicalTrials.gov. NCT00335868. Aurora Kinaz İnhibitör’lerinin Gelecekte Kullanımı Bu ajanlar, özellikle mitozun spindle kontrol noktası (örnek:Taksanlar) ilaçları ile kombine kullanıldıklarında DAHA ETKİLİ olabilirler FOSFATİDİLİNOSİTOL 3 KİNAZ (PI3K) SİNYAL YOLU PI3K: Fonksiyonları PI3K birçok hücre içi sinyal yolunun kavşak noktasıdır Reseptöre- Bağımlı Tirozin Kinaz yolu ile fosfatidilinositol-3,4,5–trifosfat (PIP3’ü) aktive eder PI3K Aktivasyonu , aşağı doğru akış yolu üzerinde Akt-mTOR yolağını uyararak harekete geçirir PTEN ise aksi yönde hareket eder ve bu hareketi ters yönde bloke eder. B Hücrelerinde PI3K Birçok Reseptör ve AKT Arasında Kavşak Noktasıdır CD19 BCR IL-4R S1P Reseptör IgE LYN P P Igα P P SYK P BTK P BLNK Igβ P BCAP BAFFR CD40 P IRS2 P P PLCg2 AKT T308 VAV Ca2+ p85 p110d PKCβ p50 p65 NF-κB Nükleus FoxO mTOR Bad Hücre Sürvisi Protein sentezi Hücre Sürvisi S473 PI3K ‘in Aktive Olduğu Durumlar Solid Kanserler • • • • • • • Kollorektal Meme Prostat Akciğer Endometriyum Glioblastoma Serviks Hematolojik Maligniteler • • • • KLL Hodgkin-Dışı Lenfoma AML MM Araştırılmakta Olan PI3K Yolağı İnhibitörleri Molekül Perifosine ON 01910.Na CAL-101 SF1126 ENMD-2076 Tanımlama Araştırma Safhası Oral PI3K ve Akt inhibitörü Faz III IV PI3K ve Akt inhibitörü Faz III Oral PI3K p110δ isoform inhibitörü Faz II IV pan-PI3K ve mTOR inhibitörü Faz I PI3K/Akt ve AURK-A, -B inhibitörü Faz I ClinicalTrials.gov. Perifosine: Devam Eden Çalışmalar Molekül Tanımlama Perifosine + Bortezomib + Bortezomib’e Dirençli MM Deksametazon Perifosine + Lenalidomide Relaps/Refrakter MM Deksametazon Perifosine Araştırma Safhası Faz III Etkisiz Faz I- II Relaps/Refrakter Lösemi Faz II Perifosine Relaps/Refrakter KLL/HDL Faz II Perifosine Relaps/Refrakter Waldenström Makroglobulinemisi Faz II ClinicalTrials.gov. NCT01002248. ClinicalTrials.gov. NCT00375791. ClinicalTrials.gov. NCT00391560. ClinicalTrials.gov. NCT00873457. ClinicalTrials.gov. NCT00422656. FMS-LIKE PTK3 (FLT3) FLT3: Yapısı ve İşlevi İntrinsik (Hücre İçi) Tirozin Kinaz bölgesi olan Hücre Membranına-Bağlı bir reseptördür immunoglobuline-benzer bir ekstrasellülar ligandbağlanan bölgesi, transmembran bölgesi, juxtamembran dimerizasyon bölgesi ve hücreiçi kinaz bölgeleri vardır Normal hematopoieziste önemli bir rol oynar Kemik iliğindeki progenitör hücrelerde yüksek oranda yeralır Meshinchi S, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:4263-4269. FLT3: Etki Mekanizması FLT3’e ligand bağlanması ile reseptör dimerize olur ve intrasellüler kinazı aktive eder Tirozin kinazın aktivasyonu intrasellüler kinaz bölgesinde multiple odaklarda fosforilasyona yolaçar Bu da Akt, MAPK ve STAT gibi intrasellüler mediatörleri aktive eder Meshinchi S, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:4263-4269. Normal ve Malign Hematopoezisteki FLT3 Fonksiyonu FLT3 normal hematopoezis ve hücre çoğalmasını kontrol eder Erken progenitör hücrelerin diferansiyasyonu FLT3 ‘ün kontrolü altındadır B- ALL, AML, MDS, KML, T- ALL ve KLL gibi Hematolojik malignitelerde FLT3 ekspirasyonu artmıştır Lösemik blastlardaki Yüksek FLT3 ekspirasyonu kötü prognozu gösterir Meshinchi S, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:4263-4269. Halen Araştırılmakta olan FLT3 İnhibitörleri Molekül Tanımlama Araştırma Safhası Lestaurtinib Oral indolocarbazole multikinaz inhibitörü normal ve mutant FLT3’ e etkili Faz III Midostaurin Oral indolocarbazole multikinaz inhibitörü normal ve mutant FLT3’ e etkili Faz III Oral, yüksek potent, normal ve mutant FLT3 ‘ ün spesifik inhibitörü Faz II AC220 Sorafenib Bi-aryl urea multikinaz inhibitörü, normal ve mutant FLT3’e etkili Faz III HCC ve Böbrek Ca’ da FDA onaylı Ponatinib Oral multikinaz inhibitör; potent pan-BCRABL inhibitör ve FLT3 inhibitör FDA Onaylı (KML) Pratz KW, et al. Curr Drug Targets. 2010;11:781-789. ClinicalTrials.gov. Midastaurin Etki Mekanizması FLT3-Mutant AML: Randomize, Çift -Kör Faz III Midostaurin Çalışması (Richard M. Stone) 60 yaşından Küçük Yeni Tanı FLT3-mutant AML (Hedeflenen) N = 714) Midostaurin* + Standard 7 + 3 Kemoterapi Midostaurin* + Yüksek-Doz Sitarabine Plasebo* + Standard 7 + 3 Kemoterapi Plasebo* + Yüksek-Doz Sitarabine 50 mg po 2x1 8-21 Günler Primer Sonlanım: Tüm Sağkalım ClinicalTrials.gov. NCT00651261. Richard M. Stone,Dana Farber, Boston 51. ASH,2009, Oral 634 Kemoterapi + Midastaurin Sonuçları 1 Yıllık Sağkalım -FLT3 Mutant %85 - WT %81 2 Yıllık Sağkalım - FLT3 Mutant %62 - WT %59 Tam Remisyon - FLT3 %92 - WT %80 Richard M. Stone,Dana Farber, Boston 51. ASH,2009, Oral 634 FLT3 İnhibitörlerinde Son Durum Güncel çalışmalardan elde edilen kümülatif sonuçlar FLT3 inhibitörlerinin AML ve diğer hematolojik malignitelerde tek ajan olarak etkilerinin oldukça sınırlı olduğunu göstermektedir Konvansiyonel Kemoterapiye Eklenmeleri Tedavi Etkinliğini arttırabilir FLT3 Mutasyonu olan hangi hastanın FLT3 İnhibitörlerinden daha fazla yararlanacağını gösterecek yeni çalışmalar gerekmektedir Heidel F, et al. Blood. 2006;107:293-300. Piloto O, et al. Blood. 2007;109:1643-1652. JANUS KİNAZ (JAK) YOLAĞI JAK: Fonksiyonu Küçük, sitoplasmik, reseptör-ilişkili bir tirozin kinazdır Değişik sitokin reseptörleri ile ilişkilidir İnterferonlar, İnterleukinler, Trombopoietin, Eritropoietin, G-CSF, GM-CSF Gen transkripsiyonunu Signal Transduction Activators of Transcription (STATs) adı verilen bir dizi sinyal molekülleri aracılığı ile nükleusa iletir ve aktive eder Schindler C, et al. Semin Cell Dev Biol. 2008;19:311-318. JAK-STAT Yolağı ile Malignite İlişkisi JAK-STAT Yolağının İşlevi Hücre Yaşamı/Anti-apoptozis ( Bcl-2 aracılığı ile) Hücre Proliferasyonu ( cyclin D1, myc ile) Anjiogenezis ( VEGF sinyali aracılığı ile) Yapısal JAK-STAT aktivasyonu birçok hematolojik malignite görülür Miyeloproliferatif Hastalıklar (MPDs) AML KLL Pediyatrik ALL Bromberg J. J Clin Invest. 2002;109:1139-1142. JAK-STAT: Etki Mekanizması Reseptöre bağlanan sitokin dimerizasyona ve JAK aktivasyonuna yol açar JAK fosforilasyonu STAT traskripsiyon faktörlerini harekete geçirir Fosforile olunca, STAT’lar dimerize olur , nükleusa ulaşarak, hedef genlerin transkripsiyonunu sağlar 4 JAK: JAK1-3, TYK2 7 STAT : STAT 1-4, 5a, 5b, 6 ayırt edilmiştir Schindler C, et al. Semin Cell Dev Biol. 2008;19:311-318. Myeloproliferatif Hastalıklarda JAK Mutasyonları Aktif JAK2 kinaz mutasyonları , Polisitemia Vera, Esansiyel Trombositemi, Primer Miyelofibrosis gibi Miyeloproliferatif hastalıkların çoğunda vardır Dominant JAK2 mutasyonu V617F olup aşağıdaki oranlarda görülür: PV: > 95% ET: 32% - 57% PMF: 35% - 65% Quintas-Cardama A, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:127-140. Tefferi A, et al. J Clin Oncol. 2011;29:573-582. Halen Kullanılan ve Araştırılmakta olan JAK İnhibitörleri JAK sinyalinin blokajı Miyeloproliferatif Hastalıklarda Önemli bir stratejidir Molekül Tanımlama Hedef Araştırma Safhası Ruxolitinib (INCB18424) Oral, küçük moleküllü JAK1/JAK2 FDA Onaylı Lestaurtinib Oral, küçük moleküllü JAK2, FLT3 Faz II TG101348 Oral, küçük moleküllü JAK2 Faz II SB1518 Oral, küçük moleküllü JAK2 Faz I/II CYT387 Oral, küçük moleküllü JAK1/JAK2 Faz I/II AZD1480 Oral, small molecule JAK1/JAK2 Faz I/II n, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:127-140. COMFORT-II Miyelofibrosis’de Ruxolitinib Açık-Etiketli, Çokmerkezli, Randomize FAZ III Çalışma IPSS risk Kategorisine göre 2:1 randomizasyon ≥ 2 IPSS risk faktörü olan Myelofibrozis (N = 219) Ruxolitinib 15 veya 20 mg PO 2x1 (n = 146) Hastalık Progrese olursa Ruxolitinib’e Geçiş Mevcut en iyi tedavi (n = 73) Harrison CN, et al. ASCO 2011. Abstract LBA6501. COMFORT-II Ruxolitinib ile Alınan Sonuçlar Ruxolitinib splenomegalide önemli ölçüde ve kalıcı küçülme sağladı Change From Baseline at Wk 48 (%) Dalak hacminde bazal değerden değişim 80 60 40 Ruxolitinib P < .0001 ≥ 35% Dalak volumünde azalma, % (95% CI) Ruxolitinib (n = 146) BAT (n = 73) P Değeri Hafta 24 31.9 (24.4-40.2) 0 (0-5) < .0001 Hafta 48 28.5 (21.3-36.6) 0 (0-5) < .0001 20 0 -20 -40 -60 -80 Ruxolitinib BAT(Mevcut en iyi tedavi) Harrison CN, et al. ASCO 2011. Abstract LBA6501. Ruxolitinib’in FDA Onayı Ruxolitinib (Jakafi) FDA trafından 2012 yılında Primer ve Seconder Miyelofibrozis tedavisinde onaylandı 15-20 mg po bid RAS/RAF/MEK YOLAĞI İNHİBİTÖRLERİ Ras/Raf/MEK Sinyal Yolu İnhibitörleri Tipifarnib Oral farnesitil transferaz inhibitorü Relaps veya refrakter DLBCL,FL ve MCL’da %18 Kısmi Yanıt ve %21 Stabil Hastalık Sorafenib Başlangıçta bir Raf-1 inhibitorü olarak geliştirilmiş, daha sonra birçok kinazı bloke ettiği görülmüş. Lenfoma ve MM’de aktivite gösteriyor. BCL-2 ANTİSENSE Bcl-2 Antisense (Genasense) BCL-2: Apopitozis İnhibitörü Oblimersen (Genasense) bir BCL-2 Antisense oligonucleotide’dir Faz III bir çalışmada , Oblimersen+FC kombinasyonu refrakter KLL’de %18 yanıt sağlamıştır (FC Kolunda %7) FDA, bu bulguları konfirme etmek için 2. bir çalışma başlatmıştır Çalışmanın Araştırıcıları bu kararı haksız bulup protesto etmişlerdir Obatoclax, Navitoclax: Faz I ve II Çalışmalarda ANTİKOR-BAZLI KANSER İMMÜNOTERAPİSİ Antikor-Bazlı Kanser Tedavilerinin Etki Mekanizmaları h.Kan damar Antikora-bağımlı hücresel sitotoksisite oluşumunun engellenmesi (ADCC) Çıplak antikorlar Komplemana-bağımlı sitotoksisite Trastuzumab , a. ADCC (CDC) Antikor konjugatları cetuximab, rituximab NK hücresi Reseptör antagonizmi ilaç Radioimmünoterapi Fc reseptör f. ADEPT b. CDC önilaç İmmunotoksinler rituximab C1q kompleks Tümör Hücresi Antikorun yönlendirdiği CD3 T hücresi sitokin g. İmmünositokin enzim-ilaç tedavisi i. Bispesifik antikor radyoisotop İmmunositokinler İlaç, toksin d. Radyoimmunoterapi Y-ibritumomab tiuxetan E. İmmünotoksin Damar oluşumunun inhibisyonu I-tositumomab Antikor-ilaç Y-epratuzumab füzyonu Bispesifik T-hücre tedavisi C. Reseptör antagonismHücre Büyümesinin engellenmesi Apoptosis indüksiyonu Trastuzumab cetuximab, panitumumab, bevacizumab 90 131 90 BR96-Dox anti-CD22-Pseudomonas exotoxin Zafir-Lavie I, et al. Oncogene. 2007;26:3714-3733. Hedef Hücre Yüzey Reseptörleri İLK Monoklonal Antikor: B Hücre Yüzey Antijeni CD-20’yi Hedeflemiştir ituximab Spesifik olarak CD20’yi bağlayan Kimerik monoklonal antikordur Etki Mekanizması: Reseptör inaktivasyonu, Kompleman ve antikora bağımlı sitotoksisite, proliferasyonun inhibisyonu, apopitozis ituximab DBHL,FL ,KLL ve MCL de etkinliği gösterilmiştir -CHOP, -CVP, FC , -ICE altın standard tedavilerdir . Reff ME, et al. Blood. 1994;83:435-444. Coiffier B, et al. Blood. 1998;92:1927-1932. Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:389-397. Hematolojik Malignitelerde FDA Onaylı Monoklonal Antikor Tedavileri İlaç Hedef Kanser Türü Onay Yılı Etki Mekanizması Rituximab CD20 Hodgkin-Dışı Lenfoma 1997 ADCC, CDC, Apopitozis İndüksiyonu Gemtuzumab Ozogamicin CD33 Akut Miyeloid Lösemi 2000 Calicheamicin Toksini Alemtuzumab CD52 Kronik Lenfositik Lösemi 2001 ADCC, CDC? Ibritumomab Tiuxetan CD20 Hodgkin-Dışı Lenfoma 2002 Yttrium Radyoaktivitesi TositumomabI131 CD20 Hodgkin-Dışı Lenfoma 2003 I-131 Radyoaktivitesi Ofatumumab CD20 CLL 2009 Reseptör Blokajı CD30 ALCL,Hodgkin Lenfoma 2011 Reseptör Downmodulasyon, Anti-tubulin Brentuximab AML’de Gemtuzumab (Mylotarg) Yaşlı hastalarda Gemtuzumab Medyan Sağkalım = 1 yıl AML’nin >%90’ında CD33 + 2000 yılında FDA onayını almıştır %30 30 25 Yanıt Oranı (%) Gemtuzumab antitümör antibiyotik, calicheamicin’e bağlanmış bir anti-CD33 antikordur 20 15 %15 %15 TY TYp 10 5 0 TY + TYp Sonlanım TY: Tam Yanıt TYp: Tam Yanıt (Düşük Trombosit) Amadori S, et al. Leukemia. 2005;19:1768-1773. ALCL ve Hodgkin Hastalığında Brentuximab (Adcetris) Antikor+İlaç Bileşimidir (Anti-CD30+Antitübülin) Relaps ve refrakter HH’da OKİT sonrası veya 3. sıra Anaplastik Large Cell Lenfoma (Relaps ve Refrakter) ALK negatiflerde de aynı yanıt oranı 1.8 mg/kg iv infüzyon 3 haftada bir Ofatumumab (Arzerra) Humanize Anti-CD20 Antikor Fludara ve Alemtuzumab’a Refrakter KLL’de FDA Onayı 2009 1.Hafta 300 mg iv 2-8 Haftalar 2000 mg iv haftada bir 8-12 Uygulamalar 2000 mg iv 4 haftada bir MM’ de Elotuzumab (Huluc63) Hücre membranı CS1 glikoproteinini hedefleyen humanize monoklonal antikor CS1 Miyeloma hücre membranında bol bulunur Normal dokularda bulunmaz Dirençli MM’de Elotuzumab kombinasyonları ile yüksek ve uzun süreli remisyonlar sağlanmıştır Lenalidomid+Deksametason ile Faz III çalışması devam etmektedir B-Hücre Malignitelerinde Yeni Monoklonal Antikorlar ANTİKOR HEDEF Lenfoma Tüm Yanıt Blinatumomab (MT103)(BiTE) CD19 B-NHL %59-100 Anti-CD19 + DM4 (SAR 3419) CD19 R/R B-NHL %32 Epratuzumab (hLL2) CD22 FL > DLBCL %47 90Y-Epratuzumab CD22 R/R B-NHL %62 Inotuzumab ozogamicin (calicheamicin ile konjuge) CD22 R/R B-NHL FL > DLBCL %15-39 %68 FL SGN-30 (kimerik) CD30 HD, ALCL Iratumumab (MDX-060) CD30 HD, ALCL %10 Dacetuzumab (SGN-40) CD40 B-NHL, MM %0-12 Lucatumumab (HDC122) CD40 KLL, MM, B-NHL Galiximab CD80 R/R NHL, FL TRAIL Receptor NHL CD23 KLL Mapatumumab (HGS-ETR1 veya 2) Lumiliximab %11, %49 FL Devam ediyor Blinatumomab: Bispesifik T-Hücre Angajörü CD3 + CD19’un ikisini de bağlar Hedef Hücredeki CD19’a CD3’ü tanıtarak T hücre Lizisini başlatır PROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİ Proteazom İnhibitörleri Proteazom, IkB’yi degrade eder, böylece NFkB‘yi aktif hale getirir Ayrıca tümör baskılayıcı p53 genini baskılar Sikline-bağımlı kinazların İnhibitörlerini (CDKs) degrade eder : p21/Cip1 ve p27/Kip14,6 Ubiquitin-Proteazom Sinyal Yolu Ubiquitin-proteazom yolu spesifik proteinlerin hücreiçi konsantrasyonlarını regüle eder Ubiquitin proteazom tarafından parçalanacak proteinleri “etiketler” O Ub NH2 Lys Protein Substratı Ub = Ubiquitin Lys = Lysine HN Ub Ub n Lys Etiketlenmiş Protein 26S Proteasome Complex Proteinin Yıkımı Med Res Rev. 2001: 21(4): 245-273. J Bio Chem. 1999; 274(32): 22123-22126. Proteazom İnhibisyonu MM için Özel Bir Hedef Oluşturur Proteazom bazı regulatör proteinleri degrade ederken bazılarını ise aktive eder Regulatör proteinler hücre çoğalması—ve apopitozunu yönetirler , proteazomu inhibe ederek,hücre siklusunu kontrol eden regulatör proteinlerin kaybını önler Multiple Miyeloma’da Bortezomib Bortezomib kombinasyonları transplanta uygun ve uygun olmayan MM’de en yüksek yanıt oranını vermiştir İlk kez refrakter veya relaps MM’de (2003), daha sonra ise ilk seçenek tedavide onay almıştır (2008) Yüksek risk taşıyan (del 13,del17, t(4;14) subgruplarda da aynı derecede etkilidir Bortezomib ile en az VGPR sağlandıysa OKIT sonrası da en iyi hastalıksız sağkalım elde edilir Mantle Cell Lenfoma’ da Bortezomib MCL standard kemoterapiler ile küratif tedavi edilemez 3-Yıllık median sağkalım, %10-15 Kısa süreli remisyonu, hızlı bir progresyon izler t(11;14) Translokasyonu vardır Bortezomib ile nüks MCL’de %42 yanıt sağlanır CDK inhibitörü Flavopiridol ve m-TOR inhibitörü Temsirolimus, Bendamustin+Rituximab kombinasyonu MCL’de diğer araştırılan ilaçlardır 2.Nesil Proteozom İnhibitörleri Carfilzomib (Kyprolis) Irreversible proteazom inhibitörü, daha önce Bortazomib alanlarda %26 TY almamışlarda %57 Tüm Yanıt 20 mg/m2 iv 1,2, 8,9,15,16 günler Temmuz 2012, FDA Onayı, 2 seri tedavi sonrası, MM ve MCL Marizomib Oral olarak aktif, NFkB’nin daha potent inhibitörüdür, ayrıca kaspazlara benzer, proteolitik aktivite gösterir İMMÜNOMODÜLATÖR İLAÇLAR IMIDs Hematolojik Malignitelerde IMID’ler MM Hücresi Doğrudan Sitotoksik Etki IL-6, TNFα, IL-1β Sitokinlerin İnhibisyonu MM-BNSC Etkileşiminin İnhibisyonu BMSCs K.İ Damarları CD8+T Hücreler VEGF bFGF NK& NKT Hücreleri Anti-Anjiojenik Aktivite Dendritik Hücre İmmün Modulasyon Etkisi IMiD mechanism of action—IMiDs Target MM cells in its microenvironment Med Oncol. 2010 June; 27(Suppl 1): S7–13. Lenalidomide’in Hematolojik Malignitelerindeki Etki Mekanizması Kotla V. Journal of Hematology & Oncology 2009, 2:36 Hematolojik Malignitelerinde IMIDS’ler Thalidomide - Relaps ve Refrakter MM %50 Yanıt Oranı Lenolidamide - 2006 Bir tedavi sonrası ilerleyen MM, - OKİT sonrası idame (2A) - Transplanta Uygun olmayan hastada en iyi yanıt MPR ile Pomalidomide - Kemik tutulumunda daha iyi yanıt TümYanıt: %63 TamYanıt: %33 Pomalidomide (Pomalyst) Tablet Bortezomib ve Lenalidomide dahil en az 2 tedavi sonrası ilerleyen hastalık Relaps ve Refrakter MM’da 3.seri tedavide %34 Yanıt oranı 4 mg /po/gün, 1 - 21 günler, 28 günde bir 1mg, 2mg, 3mg, 4mg tablet formları (Celgene) HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ Muhteşem Histon’lar! Kromatinler içinde, DNA çoğu histon olan proteinleri bandaj gibi sarmalar DNA H1 Histon Nükleozom DNA’nın bu paketleme işlemine histonlar yardımcı olur, regülatör görev yaparlar Histonlar yüksek oranda positif yüklü amino asidleri (lysine and arginine) içerdiklerinden negative yüklü DNA’ya sıkıca bağlanırlar 8 Histon Molekül Yumağı, Nükleozomu oluşturur 8 Histon Molekül Yumağı Nükleozom HDAC Biyolojisi Histon asetilasyonu: Asetil grouplarının (-COCH3) bazı histon proteinlerinin amino asitlerine bağlanmasıdır Histon de-asetilasyonu: Asetil gruplarının ayrılmasıdır HDAC’lar transkripsiyon faktörlerini de-asetile ederek, gen ekspirasyonunu regüle ederler = O CH3-C-SCoA H2N H-N HAT N H HDAC = O O O HSCoA CH3-C-OH Histon N-terminalindeki Lizin residue H2O N H O Asetile Lizin Residue HAT: Histon AsetilTransferaz HDAC: Histon DeAsetilaz Deasetile Kromatin Asetile Kromatin HDAC Gen Ekspresyonu Yok - Hücresel Hiperasetilasyon - Apopitozis İndüksiyonu - Viral ekspresyonda artış - İn vivo ortamda Lösemi hücrelerinde düşüş Gen Ekspresyonu Var Kanser Tedavisinde Yeni Bir Hedef:HDAC www.ifom-ieo-campus.it İlk HDAC İnhibitörleri 2006’ da Kuteneus T-Hücreli Lenfoma ( CTCL ) için FDA Onayı alan HDAC İnhibitörü Bortezomib ile kombinasyonu MM’ da çalışılmaktadır Relaps ve Refrakter MM’ da Yanıt Oranı %68 Bortezomib+Dexa ile kombinasyon çalışması devam etmektedir 2009’ da FDA Onayı: Kuteneus T-Hücreli Lenfoma ( CTCL ) DNA SENTEZİNİ HEDEFLEYEN YENİ TEDAVİLER DNA Sentezini Hedefleyen Yeni Ajanlar Bifonksiyonel (Alkilleyici+Purin nükleosidleri) Doğu Almanya’ da 40 yıl önce geliştirildi Yanıt Oranları Refrakter NHL’ de %77 ve KLL’ de %62 FDA Onayı: KLL ve Relaps Indolan NHL AB’ de onaylı: NHL, Hodgkin Hastalığı, KLL, MM Yeni antifolat, hücre siklusuna özgü (S Faz) 2009’ da FDA onayı: Yanıt oranı PTCL, 7 haftada bir kürler halinde, 6 hafta boyunca Haftada bir 30 mg/m2 iv SONUÇLAR SONUÇLAR: 1 Gerçek Hedefe Yönelik Tedaviler, bazı hastalıkların sonucunu dramatik biçimde değiştirmiştir (KML, APL) SONUÇLAR: 2 Bazıları ise yanıt oranını ve sağkalımı arttırmıştır (Bortezomib, Lenalidomid) SONUÇLAR: 3 Sinyal yolaklarını öğrenmek ve ‘gerçek hedefi bulmak’ esastır SONUÇLAR: 4 Hedefler hakkında bilgimiz arttıkça, tedaviyi doğru kişide kullanmak mümkün olacaktır
Benzer belgeler
KLL ve NHL tedavisinde yeni ajanlar
Faz I/II çalışmalarda, refrakter KML, T315I mutasyonu veya Ph+ ALL
İlk 3 hastanın hepsinde yanıt alındı