Astım Bülteni - Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği

ASTIM
BÜLTENİ
Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği
ISSN 0000-0000
2016 / Sayı 1
Gebelikte Astım Tedavisi
Ayşe Aktaş
Astımı Olan Genel Popülasyonda
Atopik, Eozinofilik ve TH2-Baskın
Astım Fenotiplerinin Örtüşmesi
Funda Aksu, Kurtuluş Aksu
Kortikosteroid Tedavisi ve
Havayolu Obstrüksiyonu
Astımlı Hastaların Hava Yollarında
Bronkoalveoler Lavajdan Farklı
Olan Bronşiyal Mikrobiyomu Etkiler
Mustafa Demirtürk
Ağır ve Prednizolon Bağımlı
Astım Hastalarında
Protrombozis
İnsu Yılmaz
Editör: Zeynep Ferhan Özşeker
www.solunum.org.tr
Derleme
Gebelikte Astım Tedavisi
Prof. Dr. Ayşe Aktaş
Astım tüm gebeliklerin %4’ünü etkileyen kronik,
oluşur. Ataklar daha çok gebeliğin ikinci trimeste-
inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Hastalığın
rinde gözlenir. Hamile kadınların influenza başta
gebelik sırasında seyri değişken olup, olguların
olmak üzere viral üst solunum yolu enfeksiyon-
yaklaşık 1/3’ünde kötüleşme, 1/3’ünde düzelme
larına karşı duyarlı olduğu görülmektedir. Ataklar
ve geri kalan 1/3’ünde ise stabil bir seyir gözlem-
ve kötü semptom kontrolü hem bebek (erken do-
lenir. Gebelik sırasında oluşan mekanik, hormonal
ğum, düşük doğum ağırlığı, artmış perinatal mor-
değişiklikler ile astım ilaçlarının anne adayı ve/
talite), hem de anne (preeklampsi) için kötü so-
veya hekim tarafından azaltılması veya kesilmesi
nuçlara neden olur. Eğer astım gebelik boyunca
nedeniyle yetersiz kontrol ve buna bağlı ataklar
iyi kontrol edilirse fetal komplikasyon veya ma-
Astım Bülteni, 2016(1)
Editör
Zeynep Ferhan Özşeker
Yayına Hazırlayan
İmtiyaz Sahibi:
Mecit Süerdem
Abbasağa Mahallesi,
Bekçi Sokak No:7/3
Beşiktaş, 34353, İstanbul
Tel: (0212) 293 23 00
Faks: (0212) 293 23 01
www.probiz.com.tr
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü:
Zeynep Ferhan Özşeker
Astım Çalışma Grubu Yayınıdır
2
Yayın İdare Merkezi: İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın
Yayın tarihi: Şubat 2016
Derleme
ternal komplikasyon riski çok az veya hiç yoktur.
Bu makalede güncel bilgiler ışığı altında gebelik-
planlarının uygulanması konusunda bilgilendirilmeli 6. Astım kontrolünün izlenmesi 7. Tıbbi
te astım tedavisi ele alınacaktır.
tedaviye ne zaman başvurulması gerektiği konusunda zamanlama ve yöntemi bilmeleri sağlanmalıdır.
Astımlı Gebelerde Optimal Tedavi İçin Genel
Hedefler
1. Eğitim
Hastaların aşağıdaki konularda eğitilmeleri ve
hasta yakınları ile sağlık çalışanlarının işbirliği
gereklidir (1-3). 1. Hastalar hastalıkları hakkında bilgilendirilmeli 2. Kontrol edici ve kurtarıcı
ilaçların farkları anlatılmalı 3. İnhaler ilaç kullanımı ve PEFmetre kullanımı konularındaki
beceriler kazandırılmalı 4. Belirti ve atakların
önlenmesi için eğitim verilmeli 5. Yazılı tedavi
Gebelik, astımlı hastalar üzerinde stresi artırır,
eğitimin bu stresi azaltıcı yönde olması önem
taşır (4). Çoğu astımlı gebe kortikosteroid tedavisinin bebeğe zarar vereceği düşüncesiyle
tedaviyi azaltma eğiliminde olduğundan hasta
ile ilk karşılaşıldığında ilaç kullanımı konusunda
direncinin olup olmadığı değerlendirilmelidir
(5,6). Hastaya gebeliği süresince oluşabilecek
olası değişiklikler ve gebe astımlı ile gebe olmayan astımlının ilaç tedavisinde değişiklik olmadığı anlatılmalıdır.
3
Derleme
2. Maternal solunum fonksiyonları ve fetüsün
objektif takibi
Aylık spirometrik ölçüm ve PEFmetre ile günde
iki defa yapılan ölçümler ile hastalığın takibi ve
bebeğin aylık ultrasonografik takibi gereklidir.
3. Alerjen ve tetikleyici faktörlerden kaçınma
Ev tozu akarları, küf, mantar veya evcil hayvanlar
gibi aero-alerjenlerden kaçınılması için her türlü önlem alınmalıdır (7). Ayrıca sigara dumanı,
hava kirliliği, kokular, yiyecek katkı maddeleri
ve bazı ilaçlardan kaçınmak akut alevlenmeleri
azaltacağından, ilaç gereksinimini de minimuma
indirecektir (8). Alerjik ve non-alerjik tüm tetikleyicilerden uzak durulmasının yanı sıra sigara
kesinlikle bıraktırılmalıdır.
4. İmmunoterapi
a. İmmunoterapiden fayda gören b. Sistemik reaksiyon eğilimi olmayan c. İdame
veya terapötik doza erişen hastalarda,
gebelikten önce immunoterapi başlanmış ise çok dikkatli bir takip ile bu
tedaviye devam edilebilir (9).
5. Farmakoterapi
GINA-2015 kılavuzuna göre hastanın
hangi basamakta olduğu saptandıktan
sonra kontrol odaklı olarak tedavi planı
ve Astım Kontrol Testi ile takipleri yapılmalıdır (10).
4
fazla olması ve olumsuz etkilerinin izlenmemesi
nedeniyle B kategorisindedir, diğer inhale steroidlerle de risk bildirilmemiştir (16). Kombine
inhaler ilaçlar: Kombine ilaçların astımlı hastalarda kullanımı giderek artmaktadır. Cossette
ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada gebelerde İKS/LABA kullanımı 1999 yılında %3,5 iken,
2008’de bu oran %13,4’e yükselmiştir. Düşük
doğum ağırlıklı bebek, erken doğum, malformasyonlu bebek açısından karşılaştırıldığında
budesonid ile flutikazon, formoterol ile salmeterol arasında istatistiksel fark saptanmamıştır
(17). Kromoglikatlar (Türkiye’de bulunmuyor):
Sodyum kromoglikat gebelikte güvenle kullanılabilir. B sınıfı bir ilaçtır. Sık kullanım gerektirmesi ve ilk seçenek olarak önerilmemesi kullanımını azaltmaktadır.
semptom gidericiler birlikte kullanılmalıdır. Doğum ve eylem sırasında akut alevlenmeler nadirdir, ancak doğum sırasındaki hiperventilasyona sekonder bronkokonstrüksiyon olabilir ve
SABA ile tedavi edilmelidir.
Metilksantinler: Hem teofilin hem aminofilin gebelerde güvenle kullanılır. Konjenital malformasyon vb yan etkileri olmasa da doz takibi nedeniyle İKS’lere göre az tercih edilirler.
Tablo 1’de FDA tarafından astım ilaçlarının risk
kategorisi belirtilmiştir. β2 agonistler: Selektif β2 agonistler gebelikte güvenle kullanılırlar.
Geniş serilerde risk belirtilmemiştir. İnhale steroidler: İnhale steroidler gebelikte sıklıkla kullanılırlar ve çoğu çalışmada fetal risk gösterilmemiştir. Çoğu FDA tarafından C sınıfında gösterilmektedir. Budesonid, kullanan olgu sayısının
Derleme
Gebelikte ilaç kullanımı konusunda endişeler
olmasına rağmen, semptom giderici ve kontrol edici ilaçların potansiyel risklerine karşın
avantajları ağır basar (11) (Kanıt-A). İnhale kortikosteroid (İKS) kullanımı, β2-agonistler, montelukast veya teofilin kullanımının fetal anomali
oluşumunda risk artışına neden olmadığı görülmüştür (12). Ataklardan korumak için ortalama doz İKS (Kanıt-A) ve uzun etkili β2 agonist
kullanılmalı (11,13) (Kanıt-A), basamak tedavisine göre doz ayarlama doğum sonrasına kadar
ertelenmelidir (Kanıt-D). Kısa etkili β2 agonist
(SABA), oksijen ve erken sistemik steroid tedavisinin uygulanması akut atakların agresif tedavisinde fetal hipoksiden korunmada önemlidir
(14). Doğum ve doğum eylemi sırasında, her
zamanki kontrol edici ilaçlar ve gerektiğinde
Antikolinerjik ajanlar: Astım tedavisinde ilk basamak ilaç olmayıp gebelikte kullanımı konusunda
veriler kısıtlıdır. Gereksinim olursa ipratropium
gebelikte B sınıfı ilaç olarak kullanılabilir (18).
Lökotrien antagonistleri: İlaç B sınıfındandır.
Hayvan çalışmalarında herhangi bir risk gösterilmemiştir.
5
Derleme
Tablo 1. FDA tarafından belirtilen astım ilaçlarının risk kategorisi ve teratojenite riskleri15,16
İlaç
Risk Kategorisi
TERIS Skorlaması (Magnitude of Teratogenic Risk/
Quality and Quantity of Data)
SABAs
Albuterol
C
Tanımlanmamış/sınırlı
Levalbuterol
C
NA*
Metaproterenol
C
Tanımlanmamış/sınırlı
Pirbuterol
C
NA*
Beklometazon
C
Tanımlanmamış/sınırlı
Budesonid
B
Tanımlanmamış/sınırlı
Flunisolid
C
Tanımlanmamış/sınırlı
Flutikazon
C
NA*
Mometazon
C
Tanımlanmamış/sınırlı
Triamsinolon
C
Tanımlanmamış/sınırlı
Formoterol
C
NA*
Salmeterol
C
Tanımlanmamış/çok sınırlı
Flutikazon/salmeterol
C
NA†
Oral kortikosteroidler
C
İKS’ler
LABA’lar
İKS/LABA kombinasyon
Kromonlar
Kromolin
B
Tanımlanmamış/iyi
Nedokromil
B
Tanımlanmamış/çok sınırlı
Montelukast
B
Çok az/çok sınırlı
Zafirlukast
B
Tanımlanmamış/çok sınırlı
Zileuton
C
NA*
Teofilin
C
Hiç/iyi
Lökotrien modifie
* † NA,TERIS sınıflaması yok
6
göstermemişse de insanlardaki veriler çok azdır.
FDA B sınıfı olarak bildirmiştir.
Astımlı gebelerde nasıl ki tedavide herhangi bir
değişiklik düşünülmezse, astım ataklarında da
tedavi planı gebe olmayan bireylerde olduğu
gibidir.
Kaynaklar
1. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and
Immunology. Chest 2005;127:335-71.
2. Abadoglu Ö, Yalazkısa S, Ülger G, Paşaoğlu G, Mısırlıgil Z. Doğru inhaler kullanmada deneyimli bir hemşire tarafundan verilen eğitimin
rolü. T Klin J Allergy-Asthma 2003;5:11-5.
3. Fishwick D, D’Souza W, Beasley R. et al. The asthma selfmanagement
plan system of care: what does it mean, how is it done, does it work,
what models are available, what do patients want and who needs it?
Patient Educ Couns 1997;32:21-33.
4. Gluck JC, Gluck PA. The effect of pregnancy on the course of asthma.
Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:63- 80.
5. Michael Schatz MD, Mitchell P, Dombrowski MD. Asthma in Pregnancy
NEJM2009;360:1862–9.
6. Evelyne R, Louis-Philippe B. Asthma in pregnancy BMJ 2007;334:582–
5.
7. D’Amato G, Liccardi G, D’Amato M. Environment and development of
respiratory allergy. II.Indoors. Monaldi Arch Chest Dis 1994; 49: 41220.
8. D’Amato G, Liccardi G, Cazzola M. Enviroment and develoment of respiratory allergy. I.Outdoors. Monaldi Arch Chest Dis 1994; 49: 40611.
9. Metzger WJ. Turner E, Patterson R. The safety of immunotherapy during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 268-74.
10. Global Iniative for Asthma 2015, www.ginasthma.gov,,
11.Murphy VE, Gibson PG. Asthma in pregnancy. Clin Chest Med
2011;32:93-110, ix
12. Lim A, Stewart K, Konig K, George J. Systematic review of the safety of
regular preventive asthma medications during pregnancy. Ann Pharmacother 2011;45:931-45.
13.Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during
pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes. Thorax 2006;61:169-76.
14.Demoly P, Piette V, Daures J-P. Treatment of allergic rhinitis during
pregnancy. Drugs 2003;63: 1813–20.
15.Gluck PA, Gluck JC. A review of pregnancy outcomes after exposure to orally inhaled or intranasal budesonide. Curr Med Res Opin
2005;21:1075– 84.
16. Michael Schatz MD, Mitchell P, Dombrowski MD. Asthma in Pregnancy
NEJM 2009;360:1862–9.
17. Cossette B, Forget A, Beauchesne MF, Rey É, Lemière C, Larivée P, Battista MC, Blais L. Impact of maternal use of asthma-controller therapy
on perinatal outcomes. Thorax. 2013 Aug;68(8):724-30.
18. Gaga M, Oikonomidou E, Zervas E, Papageorgiou-Georgatou N. Asthma and pregnancy: interactions and management. Breathe 2007;3:
267-76.
Derleme
Anti-IgE: Hayvan çalışmaları teratojenik etki
7
Makale
Özeti
Astımı Olan Genel Popülasyonda
Atopik, Eozinofilik ve TH2-Baskın Astım
Fenotiplerinin Örtüşmesi
Yrd. Doç. Dr. Funda Aksu, Doç. Dr. Kurtuluş Aksu
Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population
with current asthma
Trung N. Tran, Robert S. Zeiger, Stephen P. Peters, Gene Colice, Paul Newbold, Mitchell Goldman, Bradley E. Chipps.
Ann Allergy Asthma Immunol 2016;116:37-42
GİRİŞ VE AMAÇ
Atopik, eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotipleri
birbirleriyle örtüşebilirler. Fakat ne oranda örtüştükleri bilinmemektedir. Bu fenotipler arasındaki
örtüşmeyi göstermek astımlı hastaların takip ve
tedavilerinde yol gösterici olacaktır. Bu çalışmada
eozinofilik, atopik ve TH2-baskın astım sıklığı ve
bunların örtüşme sıklığının belirlenmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmada Amerika Birleşik Devletleri’nde National Health and Nutrition Examination Survey’den
(NHANES) elde edilen veriler analiz edilmiş. Çalışmaya doktor tanılı astımı olan 6-64 yaş aralığında-
8
ki bireyler dahil edilmiş. Eozinofilik fenotipi belirlemede kan eozinofil sayısı için 150, 300 ve 400/µL
olarak üç ayrı eşik değer kullanılmış. Perennial alerjenlerden (D.farinae, D.pteronyssinus, kedi ve köpek tüyü, hamamböceği, A.alternata, A.fumigatus,
sıçan ve fare idrarı) herhangi birine karşı alerjen
spesifik IgE düzeyi ≥0.35 IU/mL ise atopik astım
olarak değerlendirilmiş. Serum total IgE düzeyinin
≥100 IU/mL ve kan eozinofil sayısının ≥140/µL olması durumunda ise TH2-baskın fenotip olarak tanımlanmış. Demografik veriler NHANES verilerinden edinilmiş. Vücut kitle indeksi ile fazla kilolu ve
obez bireyler belirlenmiş. Son 1 yıl içinde atak geçirilmesi astım atağı olarak belirlenmiş. Eozinofilik,
atopik ve TH2-baskın fenotipte astım hastalarının
oranı ve bu fenotiplerin örtüşme oranı belirlenmiş.
Çocuklarda ve erişkinlerde her bir astım fenotipinin sıklığı karşılaştırılmış.
Çalışma grubunun özellikleri
Çalışma popülasyonu 269 çocuk (6-17 yaş) ve 310
erişkin (18-64 yaş) astımlı hastadan oluşmuştu.
Hastaların ortalama yaşı çocuklarda 12, erişkinlerde 41’di. Çocukların %53’ü, erişkinlerin %37’si erkekti. Son 1 yıl içinde çocukların %67’si, erişkinlerin
%74’ü wheezing ve çocukların %64’ü, erişkinlerin
de %60’ı en az bir astım atağı tariflemişti.
Astım fenotiplerinin sıklığı
Eozinofilik astım sıklığı eşik değer 150’den 400/
µL’ye yükseldiğinde çocuklarda %78’den %31’e,
erişkinlerde ise %69’dan %21’e düşmekteydi. Çocukların %63’ü, erişkinlerin ise %61’i atopik astım, çocukların ise %48’i, erişkinlerin ise %37’si
TH2-baskın astım olarak sınıflandırılmıştı. Eozinofilik ve TH2-baskın fenotiplerin çocuklarda erişkinlere göre daha sık olduğu görüldü. Her iki yaş
grubunda da erkeklerin kadınlara göre daha fazla
oranda eozinofilik, atopik veya TH2-baskın fenotip
olarak sınıflandırıldığı görüldü.
Atopik, eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotipleri
arasındaki örtüşme
Eozinofilik astımlı hastaların çoğu, eozinofil eşik değeri arttıkça daha da artan oranlarda atopik fenotipte de sınıflandırılıyordu. Eozinofil eşik değeri 150/
µL olarak alındığında tanımlanan eozinofilik astımlı
çocukların %72’si aynı zamanda atopik fenotipteydi.
Bu oran 300 ve 400/µL eşik değerleri için sırasıyla
%81 ve %94’tü. Erişkinler için bu oran 150/µL eşik
değeri için %68, 300/µL eşik değeri için %74, 400/
µL eşik değeri için %76 idi. Atopik astımlılar değerlendirildiğinde ise eozinofili eşik değerleri yükseldikçe eozinofilik astım oranları azalmaktaydı.
Atopik astımlı çocuklarda eozinofilik astım sıklığı
eozinofil eşik değerinin 150, 300 ve 400/µL alınmasına göre sırasıyla %89, %75 ve %46; erişkinlerde ise bu oranlar sırasıyla %78, %51 ve %27 idi.
Benzer olarak yüksek eozinofil eşik değerleri alındığında, atopik ve eozinofilik astım birlikteliği sıklığı azalmaktaydı. 150 ve 400/µL eşik değerleri için
iki fenotipin birlikteliği çocuklarda %56’dan %29’a,
erişkinlerde %47’den %16’ya düşmekteydi.
Makale Özeti
BULGULAR
Eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotipleri de benzer şekilde örtüşmekteydi. Eozinofilik astımlılarda
TH2-baskın fenotip oranı eozinofil eşik değeri ile
birlikte artıyordu; 150 ile 400/µL eşik değerleri için
sırasıyla çocuklarda %62 ve %81, erişkinlerde %54
ve %70 idi. TH2-baskın astımlı hastalar içinde yine
eozinofil eşik değeri arttıkça eozinofilik astım oranı
düşmekteydi. TH2-baskın astımlı çocuklarda eozinofilik astım sıklığı eşik değerleri 150 ve 400/µL için
%100 ve %52, erişkinlerde %100 ve %38 idi. Yüksek
eozinofil eşik değerleri kullanıldığında TH2-baskın
ve eozinofilik fenotip birlikteliği sıklığı azalmaktaydı.
Atopik ve TH2-baskın astım fenotipleri de önemli ölçüde örtüşmekteydi Atopik astımlı çocukların
%68’i aynı zamanda TH2-baskın, TH2-baskın astımlı çocukların %91’i atopik astım fenotipindeydi.
Erişkinler için bu oranlar %53 ve %86 idi.
Eozinofil eşik değeri 150/µL alındığında çocukların
%44’ü erişkinlerin ise %33’ü aynı zamanda eozinofilik, atopik ve TH2-baskın fenotipe sahip bulundu.
Eşik değerleri 300 ve 400/µL alındığında bu oranlar sırasıyla %38 ve %23 ile %25 ve %14 idi.
Son 1 yılda en az bir atak geçirdiğini bildiren astımlılarda (çocuklarda %64, erişkinlerde %60) ve obez
9
Makale Özeti
hastalarda (çocuklarda %23, erişkinlerde %48) yapılan duyarlılık analizindeki fenotip dağılımı ve fenotipik örtüşme oranları genel analizdekine benzerdi.
SONUÇ
Farklı etki mekanizmaları ile atopik, eozinofilik ve
TH2-baskın astım fenotiplerine yönelik geliştirilmiş değişik biyolojik tedaviler (anti-IL-5, anti-IL-13,
anti-IgE, vb) olması nedeniyle klinisyenlerin hangi
hastanın hangi tedaviden en iyi sonucu alacağını
bilmesi önemlidir. Bu çalışmada astımlı genel popülasyonun 3 fenotipten en az birine ait olduğu ve
bu üç fenotipin önemli ölçüde birbiriyle örtüştüğü
saptanmıştır. Eozinofil eşik değeri yüksek tutulduğunda daha fazla oranda eozinofilik astmatik
hastanın aynı zamanda atopik ve TH2-baskın fenotipte sınıflandırılabileceği, dolayısıyla yalnızca
biyobelirteçler kullanılarak bu fenotiplerin ayrıştırılmasının zor olduğu görülmüştür. Aynı durum
atopik ve TH2-baskın astımlılar için de geçerli olup
düşük eozinofil eşik değer alındığında eozinofilik
astım fenotipiyle örtüşmektedir. Astımlı hastaların
büyük kısmında üç fenotip bir arada bulunabilmekte olup bu grup hastaların tedavisinde ajan seçimi güç olup biyobelirteçler haricinde faktörler göz
önüne alınmalıdır.
Hayatınızdaki keyifli anları
geri kazanabilirsiniz
Astım hakkında her şey için:
10
www.solunum.org.tr
Makale Özeti
Kortikosteroid Tedavisi Ve Havayolu
Obstrüksiyonu Astımlı Hastaların Hava
Yollarında Bronkoalveoler Lavajdan Farklı
Olan Bronşiyal Mikrobiyomu Etkiler
Doç. Dr. Mustafa Demirtürk
Corticosteroid therapy and airflow obstruction influence the bronchial microbiome, which is
distinct from that of bronchoalveolar lavage in asthmatic airways
Denner DR, Sangwan N, Becker JB, Hogarth DK, Oldham J, Castillo J, Sperling AI, Solway J, Naureckas ET,
Gilbert JA, White SR
J Allergy Clin Immunol 2015. pii: S0091-6749(15)01563-8
ÖZET VE AMAÇ
Akciğer daha önce düşünüldüğü gibi steril bir ortam değildir. Hava yolu gastrointestinal sistem
(GİS), orofaringeal floranın maruziyeti altındadır.
Gastrointestinal mikrobiyata da atopi ve astım
gelişimi etkilemektedir. Endobronşiyal fırçalama
yöntemi ile yapılan güncel çalışmalarda kontrol
grupları ile karşılaştırıldığında astım ve KOAH’lı
hastalarda Haemophilus türlerinde artış, Prevotella türünde ise azalma gözlenmiştir. Ancak önceki
çalışmalarda örnek alma yöntemleri, örnek alınan
lokalizasyon, astım fenotipindeki farklılıklar, steroid
kullanımındaki çeşitlilikler gibi faktörler nedeniyle
bir takım kafa karıştırıcı faktörler bulunmaktadır.
Bu çalışma bu tür etkenleri bertaraf etmek amcıyla
farklı akciğer lokalizasyonundan farklı örnek elde
etme yöntemleri ile tasarlanmış. Anatomik lokalizasyonun yanı sıra inhaler (İKS) ya da sistemik kortikosteroid (OKS) kullanımı da mikrobiyata çeşitliliği açısından önemli faktör olduğundan hastaların
astımla ilgili özellikleri ve steroid (KS) kullanımları
da dikkate alınmış. Çalışma geçmiş veriler ışığında,
astımlı hastalarda akciğer mikrobiatasının hastalık
üzerine rolünü araştırmaya yardım etmesi amacı ile
planlanmış.
11
Makale Özeti
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmaya 39 astım persistan astımlı hasta, 19 sağlıklı kontrol alınmış ve retrospektif kesitsel dizayn
edilmiş. Astım hastalarının FEV1 değerleri %60 altı
(n=7), %60-80 arası (n=16), %80’in üzeri (n=16)
olarak sınıflanmış. Büyük hava yollarının örneklemi için endobranşiyal fırçalama (EB) ve küçük
hava yollarının örneklemi için bronkoalveolar lavaj
(BAL) yapılmış; örneklerden 16S rRNA ile bakteriyel sekanslama yapılmış. Hem BAL hem de fırçalama yöntemi ile mikrobiomların farklı lokalizasyonlarda çeşitliliğine ve sayısal olarak yoğunluğuna
bakılmış. Hastaların FEV1 değerleri, İKS ya da OKS
kullanımlarına göre de solunum yollarının mikrobiyolojik yapısı değerlendirilmiş ve astım şiddeti ile
mikrobiyom değerlendirilmiş.
BULGULAR
Çalışmada Greengenes verilerine göre 38 farklı filum (şube) ve 303 farklı genus (cins) tanımlanmış.
Bunlardan 6 filum (Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroides, Fusobacteria, Acidobacteria, ve Actinobacteria) tüm filanın %85.9’ ini oluşturmuş. EB ve BAL
örnekleri birbirleri ile karşılaştırıldığında fırçalama
yöntemi ile daha fazla sayıda ve yoğunlukta çeşitlilik saptanmış (Tablo 1). Astımlı hastalar arasında
EB örneklemlerinde Lactobacillus ve Pseudomonas
türleri BAL’dan anlamlı olarak daha az yoğunluktayken, Prevotella ve Streptococcus türleri anlamlı olarak daha yoğun saptanmış (Tablo 2). Kontrol grubu
ile karşılaştırıldığında ise Pseudomonas türleri astımlı hastalarda daha yoğun saptanırken, Actinomyces ve Prevotella türleri daha az yoğunlukta gözlenmiş. Astımlı hastaların BAL örneklerinde Rickettsia,
12
Staphylococcus, Marinobacter ve Novosphingobium türleri zenginken, Sphingobium kontrol grubuna
göre anlamlı düzeyde daha az olarak tespit edilmiş.
Daha kıymetli veriler elde edildiği için, ileri analizde
EB yöntemi tercih edilmiş.
Düşük FEV1’li hastalarda anlamlı olarak Firmicutes, Bacteroidetes ve Actinobacteria grupları düşük oranda saptanmış. Beta çeşitliliği (β diversity)
FEV1’i düşük olanlarda FEV1’i yüksek olanlara göre
anlamlı oranda artmış. Buna göre FEV1 değerinin
endobronşial mikrobiomu etkilediği kanaatine varılmış. İKS+OKS kullananlarda Bacteroidetes ve
Fusobacteria da azalma, Proteobacteria da artma
gözlenmiş. Cinsler kendi aralarında incelendiğinde
OKS’nin Pseudomonas, Rickettsia, Prevotella, Lactobacillus ve Streptococcus türleri üzerinde anlamlı etkisi gözlemlenmiş. Artmış KS kullanımı ile ilişkili
olarak Prevotella türünde azalma, Pseudomonas
türünde artış saptanmış. OKS kullanımının mikoribiyal komünite üzerine anlamlı oranda etkileri saptanmış. Yine Rickettsia türleri ile ekzale nitrik oksit
(eNO) ve BAL eozinofil miktarı arasında anlamlı
ilişki gösterilmiş. Astımlı hastalarda mikrobiyal çeşitlilik üzerine yapılan miks model regresyon analizinde bağımsız risk faktörü olarak, düşük kuartilde
FEV1, yüskek kuartilde ise OKS kullanımı, Avrupa
ırkına ait olma ve BAL eozinofil düzeyi saptanmış.
BAL’da nötrofil miktarı mikrobiyata çeşitliliği açısından prediktör faktör olarak anlamlı bulunmamış.
SONUÇ
Çalışma, astım ve kontrol gurubunda santral ve periferal hava yollarında mikrobiyal komüniteyi karşılaştırmakta ve iki temel üzerinde araştırma yapmaktadır.
Genus
Lactobacillus
Pseudomonas
Streptococcus
Prevotella
Fusobacterium
Rickettsia
Veillonella
Actinomyces
Haemophilus
Leptotrichia
Rothia
BAL
38.21 ± 10.88
24.64 ± 8.29
1.81 ± 4.35
2.95 ± 9.25
0.29 ± 0.85
7.67 ± 4.01
0.87 ± 4.35
0.15 ± 0.34
0.16 ± 0.40
0.08 ± 0.42
3.14 ± 2.14
Makale Özeti
Tablo 1. Astımlı hastaların EB örnekleri ile BAL örneklerinin mikrobiomları anlamlı
derecede farklı bulunmuş
EB
23.26 ± 13.12*
15.73 ± 9.95*
10.40 ± 10.48*
11.09 ± 10.46*
3.93 ± 6.36*
4.45 ± 3.30*
3.07 ± 3.03*
1.80 ± 1.98*
1.53 ± 2.05*
1.37 ± 2.24*
2.28 ± 1.43*
*p<0.01
Tablo 2. Astımlı hastalar ve normal gönüllülerin EB mikrobiomları arasında anlamlı fark var
Genus
Prevotella
Pseudomonas
Actinomyces
Astım
8.67 ± 9.18
10.16 ± 5.76
1.34 ± 1.57
Normal
14.84 ± 10.13*
7.25 ± 3.97*
2.76 ± 2.37*
*p<0.01
Tablo 3. Astımlı hastalar ve normal gönüllülerin BAL mikrobiomları arasında anlamlı fark var
Genus
Rickettsia
Sphingobium
Staphylococcus
Marinobacter
Unclassified
Novosphingobium
Astım
4.94 ± 3.04
0.99 ± 0.86
0.07 ± 0.18
0.01 ± 0.06
0.03 ± 0.11
0.00 ± 0.00
Normal
7.66 ± 4.01*
0.47 ± 0.63*
0.40 ± 0.60*
0.26 ± 0.61*
0.28 ± 0.54*
0.12 ± 0.32*
*p<0.01
13
Makale Özeti
Bunlar KS kullanımı ve hava yolu obstrüksiyon derecesi ile mikrobiyata yoğunluğu ve çeşitliliği arasındaki ilişkidir. Periferal havayolu (EB) ile santral havayolu
(BAL) arasındaki mikrobiom çeşitliliği arasında fark
görülmüştür. Astımlı hastaların BAL mikrobiomu ile
normal grubunki arasında çok hafif farklılık varken,
EB’lar arasında anlamlı farklılık gösterilmiştir. Astım
hastaların EB örneklerinde KS kullanımı ve FEV1
değerleri dikkate alındığında çeşitlilik ve yoğunluk
açısından anlamlı farklılıklar vardır. FEV1’i %60’ın altı
olan grup, %80’in üzeri grup ile kıyaslandığında, alfa
çeşitliliğinde azalma, beta çeşitliliğinde artma saptanmıştır. Firmicutes, Bacteroidetes ve Actinobacteria şubelerinin yoğunluğunda azalma, patojenik
genusdan Streptococcus da ve komensallardan Veillonella ve Prevotella’ da azalma saptanmıştır.
Huang ve arkadaşlarının çalışması, bu çalışma ile
birlikte dikkate alındığında, kronik astımın kardinal
belirtisi olan bronş aşırı duyarlılığı ve obstrüksiyonu mikrobiyata tür, yoğunluk ve çeşitliliği ile ilişkilidir. Daha önce yapılan çalışmalarda olduğu gibi bu
çalışmada da alınan örneklerde 5 major fila (Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria, and Fusobacterium) toplam mikrobiyatanın
%90’ından fazlasını oluşturmaktadır. Çalışmanın
zayıf noktaları, diğer çalışmalarda olduğu gibi küçük sayıda örek içermesi ve astımın tüm fenotiplerini barındırmıyor olmasıdır. Astım hastalarında
havayolu mikrobiyomunun rolü ve zamanla değişimini kavrayabilme hedefe yönelik tedavi gelişmesine ve astımın daha iyi kontrol edilmesine yol
açabilecektir.
DÜNYA
ASTIM
GÜNÜ
3 MAYIS
14
Makale Özeti
Ağır ve Prednizolon Bağımlı Astım
Hastalarında Protrombozis
Doç. Dr. İnsuYılmaz
Prothrombotic State in Patients With Severe and Prednisolone-Dependent Asthma
Sneeboer MMS, Majoor C J, Kievi A, Meijers JCM, Poll Tom, Kamphuisen PW, Bel EH.
J Allergy Clin Immunol 2015 Dec 20. pii: S0091-6749(15)01672-3
GİRİŞ VE AMAÇ
Epidemiyolojik çalışmalarda ağır astımı olan hastaların artmış venöz tromboemboli (VTE) riskine
sahip olduğu gösterilmiştir. Stabil koşullar altında
neden protrombotik meyilleri olduğu henüz kesin olarak aydınlatılabilmiş değildir. Bu çalışmanın
amacı; stabil koşullar altında hafif, ağır ve prednizolon bağımlı astımlı hastalar ile sağlıklı kontrollerin koagulasyon ve fibrinilozis faktörlerini karşılaştırmak ve hemostatik faktörler ile hava yolu
inflamasyonu arasındaki korelasyonu incelemektir.
Asthma 2012 rehberine göre değerlendirilmiş. Astım hastalarının tümü stabil durumdaymış. Olguların tümünde inflamasyon parametreleri (eozinofil ve
nötrofil düzeyleri), hemostazis parametreleri (endogenous thrombin potential [ETP], thrombin-antithrombin complex [TATc], plasmin-α2 antiplasmin
complex [PAPc], plasminogen activator inhibitor
type 1 [PAI-1], D-dimer, ve Willebrand factor [vWF]
düzeyleri) periferik kanda ölçülmüş. Grup karşılaştırılmaları için Bonferroni test ile One-way ANOVA ve
korelasyon için linear regression analizi kullanılmış.
BULGULAR
YÖNTEM
Çalışmaya 126 kişi dahil edilmiş (33 sağlıklı kontrol, 31 hafif astım, 32 ağır astım ve 30 prednizolon
bağımlı astım). Astım şiddeti, Global Initiative for
Astımlı hastalarda sağlıklı kontrollere göre anlamlı
olarak daha yüksek ETP (sırasıyla %121, %99, tümü
p<0.01), PAPc (sırasıyla 520, 409 mg/L, p<0.04),
PAI-1 (sırasıyla 10, 7 ng/mL, p<0.02), ve vWF (sıra-
15
Makale Özeti
sıyla %142, %87, p <0 .01) düzeyi saptanmış. D-Dimer düzeyi de astımlı hastalarda sağlıklı kontrollere
göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş. Fakat
TATc açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmamış. Astım şiddetinin artmasıyla ETP, PAI-1,
ve vWF düzeylerinde artış gösterilmiş. Ayrıca, ETP
ve vWF ile nötrofil arasında korelasyon bulunmuş
fakat bu ilişki eozinofiller ile gösterilememiş.
SONUÇ
Bu çalışmada, astım şiddeti arttıkça hastaların
protrombotik duruma meyillerinin arttığı gösterilmiş. Astım hastalarının, özellikle ağır astım hastalarının neden artmış venöz tromboemboli riskine
sahip olduklarının bu sonuçlarla açıklanabileceği
ileri sürülmüş.
Bu protrombotik durum ağır astım hastalarında
daha yüksek düzeyde, hafif astım hastalarında ise
düşük düzeyde gösterilmiş. Hafif astımlı hastalardaki protrombotik durum sağlıklı kontrollerin düzeyine yakın saptanmış. Hafif astımlı hastalarda koagülasyon aktivasyonunun ortaya çıkmaması hava
yolundaki inflamasyonun inhaler kortikosteroidler
(İKS) ile kontrol altına alınmasına bağlanmış. Tam
aksine, ağır astımlı hastalarda İKS’lerin hava yolu
16
inflamasyonunu tam olarak baskılamakta yeterli
olmamasının koagulasyon aktivasyonuna yol açtığı
şeklinde yorumlanmış.
Astımlı hastalarda protrombotik süreci açıklamada
birkaç mekanizma öne sürülmüş. Birincisi, inflamasyonun koagulasyon aktivitesine yol açmasıdır.
İkincisi, protrombotik sürecin ağır astım hastalarında hipoksi ile ilişkili olmasıdır. Üçüncü mekanizma
ise, protrombotik sürecin kortikosteroid kullanımı
ile ilişkili olmasıdır. Oral kortikosteroidler koagulasyonu arttırarak ve fibrinolitik faktörleri azaltarak hemostaz üzerine etki etmektedirler. Yazarlar
bu yüzden, klinisyenlerin sistemik kortikosteroidler
reçete ederken, hastaların özellikle tromboza yatkınlık gösteren diğer ko-morbid durumları da varsa
(ileri yaş, obezite, hormon replasman tedavisi gibi)
kortikosteroidlerin bu potansiyel hemostatik etkilerinin farkında olmaları gerektiğini vurgulamışlar.
Bu çalışmanın sonucunda astım hastalarının, özellikle de ağır astım hastalarının periferik kan örneklerinde protrombotik durum gösterilmiş. Bu
protrombotik sürecin muhtemelen kronik hava
yolu inflamasyonuna ve yüksek doz kortikosteroid
kullanımına sekonder olduğu, bu durumun da ağır
astım hastalarındaki artmış VTE riskini açıklayabileceği düşünülmüştür.
ASTIM BÜLTENİ
www.solunum.org.tr