Kronik konstipasyon
Transkript
Kronik konstipasyon
Kronik konstipasyon Prof. Dr. Hale Akpınar Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir Tanım ve epidemiyoloji Fonksiyonel gastrointestinal hastalıklar toplumda oldukça sıktır (1): Bunlar arasında kolonun fonksiyonel bozuklukları da oldukça sık olarak izlenmektedir. Konstipasyon ikinci en sık bildirilen gastrointestinal semptom olup, kullanılan farklı tanımlamalar nedeniyle izlenme oranı % 2- 28 arasında değişmektedir (1-4). Kuzey Amerika’da kronik konstipasyon prevalansı % 15 civarında olup, kişilerin az bir kısmı medikal yardım için başvurmaktadır (5). Konstipasyon kadınlarda, yaşlılarda, beyaz olmayanlarda ve düşük sosyoekonomik düzeyli kişilerde daha yüksektir (5). Hastalarda yaşam kalitesinde azalmaya neden olmaktadır. Hastaların çoğu birinci basamak hekimleri tarafından görülse de, kronik konstipasyon ABD’de gastroenterologlar tarafından en çok konulan tanılardan birisidir (6). Gastroenteroloğun en önemli görevi ek test yapılacak veya spesifik tedavi gerektiren konstipe hastaların saptanmasını ve böylece sağlık için ayrılan kaynakların en etkin şekilde kullanımını sağlamaktır (7). Ülkemizde konstipasyonun ne sıklıkta izlendiğine ilişkin yapılan çalışmalarda; bu oranlar % 29 ile 40 arasında değişmektedir (8-10). Konstipasyon ülkemizde de kadınlarda (8,9) ve yaşlılarda (8) daha sıktır. Genellikle ‘’konstipasyon’’ sözcüğünün anlamı hekimler ve hastalara göre oldukça değişiklik göstermektedir. Hekimler genellikle konstipasyonu dışkı sayısında azalma olarak alırken, hastalar defekasyon ile ilgili yakınmalarının hepsini konstipasyon olarak adlandırmaktadırlar. Bunlar; dışkı sayısında azalma, zorlanma, yetersiz boşalma, sert dışkı, dışkılama için gerekli sürenin artması, dışkılama için manuel manevraların kullanımı ve zorlu dışkı yapma hissidir. Tanımlamada bir standard oluşturma gayreti ile önce 1994 yılında Roma I, ardından 2000 yılında Roma II tanı kriterleri geliştirilmiştir (11). Tablo 1’de Roma II kriterlerine göre konstipasyon tanımı görülmektedir (12). Ancak kişinin kendi bildirdiği konstipasyona dayalı prevalans çalışmalarıyla, Roma II kriterlerine dayalı prevalans çalışmaları arasında anlamlı bir fark vardır. İrritabl barsak sendromu’nda olduğu gibi, şüphesiz Roma II kriterleri konstipe olduğunu hisseden çok sayıda hastayı saptamada yetersiz Tablo 1. Roma II tanı kriterleri (10) Son 12 ayın en az 12 haftasında (birbirini takip etmesi gerekmeksizin) aşağıdaki kriterlerden en az 2 veya daha fazlasının olması 1. 2. 3. 4. 5. Defekasyonun>= ¼’ünde zorlanma Kalın ve/veya sert dışkı, zamanının >= ¼’ünde var Yetersiz dışkılama hissi, tam boşalamama, zamanının >= ¼’ünde var Anorektal obstrüksiyon, blokaj hissi, zamanının >= ¼’ünde var Manuel manevraların kullanımı, zamanının >= ¼’ünde var (örn. parmakla müdahele ve/veya pelvik tabanın desteklenişi) 6. Haftada <= 2 barsak hareketi 7. Yumuşak dışkının olmaması ve irritabl barsak sendromu için kriterlerin yetersiz olması kalmaktadır (13). Örneğin; İspanya’da yapılan bir çalışmada kişinin kendi bildirdiği konstipasyon prevalans oranı % 29.5 iken, Roma II kriterlerine göre prevalans oranı % 14 olarak bulunmuştur (14). Patogenez Konstipe olan bir hastada, patogenezde ilk sorgulanması gereken kullandığı ilaçlar olmalıdır. (Tablo 2). Tablo 3’te konstipasyonun izlendiği çeşitli klinik durumlar görülmektedir. Bu belirtilen nedenler dışlandıktan sonra, primer veya idyopatik konstipasyon 2 temel kolorektal motilite bozukluğunun bir bulgusudur. Yavaş transit konstipasyon Proksimalden distal kolon, rektuma kolon içeriği hareketinin normalden yavaş olması ile karakterlidir. Bazı kişilerde yavaş transitin nedeni diyet, hatta kültürel nedenler bile olabilir. Diğer kişilerde ise 2 tane subtipi vardır: Tablo 2. Konstipasyona neden olan ilaçlar (7) Opiyatlar Antikolinerjik ilaçlar Trisiklik antidepressanlar Kalsiyum kanal blokerleri Antiparkinson ilaçlar Sempatomimetikler Antipsikotikler Diüretikler Antihistaminikler Antasitler Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar Suplamanlar (Ca ve Fe) Antidiareik ilaçlar Tablo 3. Konstipasyona neden olan medikal durumlar (7) Mekanik Obstrüksiyon Nöropatiler Kolon kanseri Parkinson hastalığı Malign lezyona bağlı dıştan bası Spinal kord hasarı veya tümörü Striktürler (divertiküler veya postiskemik) Serebrovasküler hastalık Rektosel (büyükse) Multipl skleroz Cerrahi sonrası anomaliler Diğer durumlar Megakolon Depresyon Anal fissür Dejeneratif eklem hastalığı Metabolik durumlar Otonom nöropati Diabetes Mellitus Kognitif bozukluk Hipotiroidizm İmmobilite Hiperkalsemi Kalp hastalığı Hipokalemi Hipomagnezemi Üremi Ağır metal zehirlenmesi Miyopatiler Amiloidoz Skleroderma Depresyon Dejeneratif eklem hastalığı Otonom nöropati a) Kolonik ‘’inertia’’: Kolonda yüksek amplitüdlü ilerletici dalgaların sayısının azalmasına bağlıdır. Bu peristaltik hareketin, kolon içeriğinin kitle hareketini sağladığı kabul edilmektedir. Bunun yokluğu sağ kolonda feçesin uzun süre kalmasına neden olur. Günümüzde kolonik inertia tanımı için; 1- Şiddetli fonksiyonel konstipasyon, 2- Çıkış obstrüksiyonunun olmaması, 3- Tüm kolona yayılan marker’larla gecikmiş transit, 4- Kolonda motor aktivite yokluğunun manometrik ve/ veya elektromiyografik olarak gösterilmesi, 5- Kolon motilite kaydı sırasında farmakolojik uyarılara (bisacodyl vd) yanıtın bulunmaması gibi şartların varlığı önerilmektedir (15). b) Distal kolonda artmış, düzensiz motor aktivite: Distal kolonda fonksiyonel bir bariyere, normal transite karşı dirence neden olur. Pelvik taban disfonksiyonu Kolon transiti normal veya hafif yavaşlamış olabilir ancak rektumda çok uzun süre dışkı depolanır. Temel sorun rektumdan yeterince içeriği boşaltamamadır. Koordine boşaltmadaki bu fonksiyonel defekt, çok değişik isimlerle anılmaktadır. Bunlar ‘‘çıkış obstrüksiyonu’’, ‘’obstrükte defekasyon’’, ‘’diskezi’’, ‘’anismus’’, ‘’pelvik taban dissinerjisi’’ vb’dir (7). Feçes boşaltma problemleri basit olarak 2 kısma ayrılabilir: 1- Kas hipertonisitesi, inkomple relaksasyon, veya defekasyon sırasında pelvik taban ile eksternal anal sfinkterlerin paradoksal kontraksiyonu (16-18). 2- Bazen megarektum ve aşırı pelvik taban inmesiyle birlikte muskuler hipotonisite (7). Pelvik taban disfonksiyonu ile yavaş transit konstipasyonu birbirinden ayırmak tedavileri farklılık gösterdiği için son derece önemlidir. Ayrıca hem yavaş transit hem de boşaltma problemlerinin birlikte izlendiği kombinasyonlar da görülebilir. Klinik değerlendirme Öykü alırken ilk önce hastanın dışkılama ile ilgili yaşadığı en önemli sorun nedir, o anlaşılmaya çalışılmalıdır. Dışkı sıklığı, sert dışkı, yetersiz boşalma hissi veya seyrek dışkılamalar arasında yaşanan gaz, ağrı vb. yakınmalar sorulmalıdır. Hastanın yaptığı diyet ve barsak alışkanlığı kaydedilmelidir. Hasta ne sıklıkta dışkılama için çaba harcamakta, bunun için neler yapmakta ve ne ölçüde başarılı olmaktadır? Dışkının özellikleri nelerdir? Dışkı öncesi uzun ve aşırı zorlama-ıkınma, perine veya vajene baskı uygulama veya direkt olarak parmakla rektumdan dışkının çıkarılması özellikle dışkı boşaltma problemleri için sorgulanmalıdır. Hastanın konstipasyona yol açacak Tablo 2’de sıralanan ilaçlardan alıp almadığı da mutlaka sorgulanmalıdır. Fizik muayenede genel muayenenin yanısıra perine/rektum muyenesi de şarttır (7). • Sol lateral dekubitus pozisyonunda kalçaları ayırarak simule dışkılama ve ıkınma sırasında perinenin desensus ve elevasyonu gözlenmelidir. Perianal deri gözden geçirilmeli ve anal refleks kontrol edilmelidir. • Simule defekasyon sırasında anal verge, herhangi bir açılma (şüpheli nörojenik inkontinans) veya anorektal mukoza prolapsusu açısından gözlenmelidir. • Rektal tuşe sırasında sfinkter tonusu ve ıkınma sırasında tonus artışı değerlendirilmelidir. Ikınma sırasında istemli eksternal sfinkter kasılacaktır. Ayrıca internal sfinkterin üzerinde yer alan puborektal kas ta palpe ve komprese edilmelidir. Kasın kenarında akut lokalize ağrı ‘’puborektal spazm sendromu’’ ‘nun bulgusudur. • Rektosel varlığı araştırılmalıdır. Tanısal testler Organik bir hastalığın (örn. hipotiroidizm) test öncesi olasılığı, kronik konstipasyonlu hastalarda sağlıklı kontrol grubuna göre artmışsa, uygun tanısal testlerin (örn. tiroid fonksiyon testleri) kronik konstipe hastalarda rutin olarak uygulanması gerekir. Ancak organik hastalığın test öncesi olasılığı kronik konstipe hastalarda, sağlıklı kontrol grubuna benzerse, o zaman tanısal testler rutin olarak uygulanmamalıdır (19). Kronik konstipe hastalarda farklı organik hastalıkların, test öncesi olasılıklarını değerlendiren iyi düzenlenmiş çalışmalar bulunmadığından, kronik konstipe hastalarda fleksibl sigmoidoskopi, kolonoskopi, baryum lavman, tiroid fonksiyon testleri, serum Ca, ve diğer tanısal testler rutin olarak önerilmemektedir (20). Ancak öykü ve fizik muayene ile organik bir hastalığın belirti ve/veya bulguları saptanmışsa, o zaman ek tanısal testlere başvurulmalıdır. Ayrıca bir hastada ‘’alarm edici’’ belirti ve bulgular varsa (hematokezya, kilo kaybı, ailede kolon kanseri veya inflamatuvar barsak hastalığı öyküsü, dışkıda gizli kan testinin pozitif olması, demir eksikliği anemisi, 50 yaş ve üstü bir kişide kronik konstipasyon yakınmasının akut başlaması vb.) tanısal testler uygulanmalıdır. (19). Kolonoskopi sağlıklı kontrollere göre, kronik konstipe hastalarda daha sıklıkla organik bir hastalığı saptamadığından, kolon kanser taramasının bir parçası olarak 50 yaş ve üstü kişilere önerilmektedir. Kronik konstipe hastalara herhangi bir tanısal test yapılmaksızın ampirik tedavi verilmelidir (20). Marker incelemeleri Esas yakınması dışkılama sıklığında azalma olan hastaların değerlendirilmesinde en yararlıdır. Hastaya laksatif, lavman ve barsak fonksiyonunu etkileyecek herhangi bir ilaç verilmez. Yalnızca posadan zengin (20-30 gr/gün) diyetle beslenir. Radyoopak marker’lar hastaya yutturulur ve abdominal grafilerle marker’ların hareketi kolondan boşalıncaya kadar izlenir. Marker’ların hereketine göre ya ‘’yavaş transit konstipasyon’’ ‘lu hastalarda sağ kolon transitinde gecikme izlenir ya da marker’lar proksimal kolonu geçer ve çıkış gecikmelilerdeki gibi rektumda birikir (21). Kronik konstipasyonlu çoğu hastada kolon transiti normaldir. Defekografi Dışkıya yakın yoğunluğu olan baryumun rektuma verilmesi ile elde edilen bir grafidir (22). Baryumun boşaltılması floroskopi veya videoteyp ile gözlenir. Anorektal yapılar anorektal açı dahil, istirahatte ve baryumun boşaltılması sırasında değerlendirilir. Pelvik taban disfonksiyonlu hastalarda anorektal açı genişlemez veya boşaltma işlevi sırasında daralır. Ancak defekografiyi doğru yorumlayacak deneyimli radyologlara gereksinim vardır. Motilite incelemeleri Şiddetli konstipasyonu olan bazı hastalarda yararlı bilgiler sağlayabilir (22,23). Manometrinin çıkarılması sırasında anormal sfinkter yanıtları kaydedilebilir. Normalde manometrenin çıkarılması sırasında intrarektal basınç artarken, eksternal sfinkter basıncı azalır. Ancak pelvik taban disfonksiyonlu hastalarda eksternal sfinkter basıncı artar. Manometrik incelemelere eksternal sfinkter ve puborektal kasın elektromiyografik (EMG) incelemeleri de eklenebilir. Pelvik taban disfonksiyon tanısı anorektal manometri, anal sfinkter EMG, defekografi ve rektumdan balon çıkarılmasında bozulma incelemelerinden en az 2 tanesinin pozitif olmasıyla konur (21). Tedavi Kronik konstipasyon tedavisinde ki geleneksek yaklaşımlar, diyet, su alımının arttırılması, egzersizin arttırılmasının uygun düzenlenmiş çalışmalarda semptomlarda düzelmeye neden olmadığı gösterilmiştir. 1- Kitle oluşturan ajanlar (veya hidrofilik laksatifler): Bu grupta psyllium (isphagula), methylcellulose, bran, celandin, plantine deriveleri ve aloe vera yer almaktadır (24) Psyllium dışkı sıklığı ve yoğunluğunu plaseboya göre düzeltmektedir (25). Yan etkisiyle ilgili veriler oldukça kısıtlıdır. 10-20 g/gün dozda psyllium karında şişmeye neden olabilir. Olgu sunumları şeklinde özofagus ve kolonun mekanik obstrüksiyonları ve anaflaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (19). Kitle oluşturan ajanlardan Ca polycarbophil, methylcellulose ve wheat bran’in kronik konstipe hastalarda etkinliği ile ilgili yeterli veri yoktur (19, 26). 2- Dışkı yumuşatıcılar: Bunlar docusate ve poloxalkol’dür (24). Psyllium docusate sodium’dan kronik konstipasyon tedavisinde daha etkin bulunmuştur (27). Dışkı yumuşatıcılarının kronik konstipasyonda etkinliği veya plaseboya benzerliği ile ilgili elde yeterli veri bulunmamaktadır (19,20). 3- Ozmotik laksatifler: Bunlar lactulose, sorbitol, magnezyum sütü, polyethylene glycol (PEG ) solüsyonlarıdır (24). Bunlardan hem PEG (28-31), hem de lactulose (19) dışkı dıklığı ve yoğunluğunu düzeltmede plasebodan daha etkindir. Magnezyum hidroksidin kronik konstipasyonda etkinliği ile ilgili öneride bulunulacak veri ise yoktur (20). Lactulose’a bağlı yan etki olarak karında gaz ve huzursuzluk, PEG bağlı % 2-40 oranında diare tarif edilmiştir. 4- Stimulan (veya irritan) laksatifler: Bunlar senna, bisacodyl, danthron, cascara, erythromycin ve misoprostol’dür. Bunların kronik konstipasyonda etkinliği ile ilgili öneride bulunulacak veri yoktur (20). Senna içeren stimulan laksatiflerin melanosis coli’ye, bazı stimulan laksatiflerin katartik kolona yol açtığı bildirilmişse de, stimulan laksatiflerin uzun süreli kullanımı kolon mukozası ve enterik sinir sisteminde kalıcı hasara neden olmamaktadır (19). 5- 5-HT4 Reseptör Agonist Tedavisi: İki büyük, iyi düzenlenmiş randomize kontrollü çalışmayla kronik konstipasyonlu hastalarda 5-HT4 agonisti tegaserod’un plaseboya üstünlüğü gösterilmiştir (33,34). ABD’de FDA tarafından 65 yaşın altında hem kadın hem de erkeklerde kronik konstipasyon tedavisi için onay almıştır. Tek önemli yan etkisi diaredir. Kaynaklar 1. Locke GR III. The epidemiology of functional gastrointestinal disorders in North America. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25: 1-19. 2. Heaton KW, O’Donnell LJ, Braddon FE, et al. Symptoms of irritable bowel syndrome in a British urban community: Conselters and nonconsulter (abstract). Gastroenterology 1992; 102: 1962. 3. Jones R, Lydeard S. Irritable bowel syndrome in the general population. BMJ 1992; 304: 87. 4. Talley NJ, Zinsmeister AR, Van Dyke C, Melton LJ III. Epidemiology of colonic symptoms and the irritable bowel syndrome (abstract). Gastroenterology 1991; 101: 927. 5. Higgins PD, Johnson JF. Epidemiology of chronic constipation in North America: a systematic review. Am J Gastroenterol 2004; 99: 750-9. 6. Goodman C, Cronin K, Gemmen E, et al. The Burden of gastrointestinal Diseases. Bethesda , Md: American Gastroenterological Association 2001; 2-65, 409-415. 7. Locke GR III, Pemberton JH, Phillips SF. AGA technical review on constipation. Gastroenterology 2000; 119: 1766. 8. Çetinkaya H, Özkan H, Bektaş M ve ark. Ankara’nın değişik kesimlerinde konstipasyon prevalansı ve demografik özelliklerin konstipasyonla ilişkisi. Turk J Gastroenterol 2000; 11 (suppl 1). 9. Çolakoğlu S, Özdemir F, Hafta A ve ark. Toplumumuzda kabızlık oranı ve değişik faktörlerle ilişkisi. Turk J Gastroenterol 2001; 12 (suppl 1). 10. Pişkinpaşa N, Durmuş H, Tarçın O ve ark. Toplumumuzda kabızlık oranı ve bağlı olduğu faktörlerin emniyet teşkilatı mensuplarıyla karşılaştırılması. Turk J Gastroenterol 2004; 15 (suppl 1). 11. Türkay C, Aydoğan T, Özden A. Konstipasyon tanım ve epidemiyolojisi. Güncel Gastroenteroloji 2005; 9/1: 48-52. 12. Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. In: Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, et alü eds. Rome II: The Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment: A multinational Concensus. Mc Lean. Va: Degnon Associates; 2000: 351-432. 13. Cash BD, Chey WD. Update on the management of chronic constipation: What differantiates chronic constipation from IBS with constipation. Medscape Gastroenterology. © 2004 Medscape. (http://www.medscape.com). 14. Garrigues V, Galvez C, Ortiz V, Ponce M, Nos P, Ponce J. Prevalence of constipation: Agreement among several criteria and evaluation of the diagnostic accuracy of qualifying symptoms and self-reported definition in-a population based survey in Spain. Am J Epidemiol 2004; 159: 520-6. 15. Bassotti G, de Roberto G, Sediari L, Morelli A. Toward a definition of colonic inertia. World J Gastroenterol 2004; 10 (17): 2465-7. 16. Jones PN, Lubowski DZ, Swash M, Henry MM. Is paradoxical contraction of the puborectalis muscle of functional importance? Dis Colon Rectum 1987; 30: 667. 17. Bartolo DC. Functional obstructed defecation. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 971. 18. Papchrysostomov MC, Smith AN. Functional obstructive defecation: what is anismus? Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 975. 19. Schoenfeld PS. Guidelines for the treatment of chronic constipation: What is the evidence? Medscape Gastroenterology. 2005; 7 (2) © 2005 Medscape. (http://www.medscape.com). 20. Brandt LJ, Schoenfeld P, Prather C, Guügley E, Schiller L, Talley N. American College of Gastroenterology Functional Gastrointestinal Disorders Task Force. An evidence based approach to the management of chronic constipation in North America. Am J Gastroenterol 2005; 100: S1-S21. 21. Wald A. Etiology and evaluation of chronic constipation. UpToDate. 2004; 12 (2) © 2004 UpToDate ®. (http://www.uptodate.com). 22. Wald A, Caruana BJ, Freimanis MG, Bauman DH, Hinds JP. Contributions of evacuation proctography and anorectal manometry to the evaluation of adults with constipation and defecatory difficulty. Dig Dis Sci 1990; 35: 481. 23. Wald A. Colonic and anorectal motility testing in clinical practice. Am J Gastroenterol 1994; 89: 2109. 24. Ramkumar D, Rao SSC. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review. Am J Gastroenterol 2005; 100: 936-71. 25. Ashraf W, Park F, Lof J, Quigley EM. Effects of psyllium therapy on stool characteristics, colon transit and anorectal function in chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 639-47. 26. Badiali D, Corazziari E, Habib FI, et al. Effect of wheat bran in treatment of chronic nonorganic constipation. A double blind controlled trial. Dig Dis Sci 1995; 40: 349-56. 27. McRorie JW, Daggy BP, Morel JG, Diersing PS, Miner PB, Robinson M. Psyllium is superior to docusate sodium for treatment of chronic constipation. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 491-7. 28. Corazziari E, Badiali D, Habib FI, et al. Small volume isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in treatment of chronic nonorganic constipation. Dig Dis Sci 1996; 41: 1636-42. 29. Corazziari E, Badiali D, Bassocchi G, et al. Long term efficacy, safety and tolerability of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in treatment of functional chronic constipation. Gut 2000; 46: 522-6. 30. DiPalma JA, DeRidder JH, Orlando RC, Kolts BE, Cleveland MB. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of the safety and efficacy of a new polyethylene glycol laxative. Am J Gastroenterol 2000; 95: 446-50. 31. Attar A, Lemann M, Ferguson A, et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut 1999; 44: 226-30. 32. Johanson J, Wald A,Tougas G, et al. Effect of tegaserod in chronic constipation: a randomized, double blind, controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 796- 805. 33. Kamm M, Müller-Lissner S, Talley NJ, et al. Tegaserod for the treatment of chronic constipation: a randomized, double blind, placebo-controlled multinational study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 362-72.
Benzer belgeler
Fonksiyonel Konstipasyon - Prof. Dr. Yeşim Öztürk, MD.
• Altı aylıktan küçük sağlıklı bebeklerde
• Yumuşak dışkılamadan önce, en az 10 dakika
zorlanma, ağlama
77 Akut ve Kronik Konstipasyon
saptanmışsa, o zaman ek tanısal testlere başvurulmalıdır. Ayrıca
bir hastada ‘’alarm edici’’ belirti ve bulgular varsa (hematokezya, kilo kaybı, ailede kolon kanseri veya inflamatuvar barsak
hastal...
Altı Yaşında Kız Çocukta Fonksiyonel Kabızlığa Bağlı Akut İdrar
diagnostic accuracy of qualifying symptoms and self-reported definition
in-a population based survey in Spain. Am J Epidemiol 2004; 159: 520-6.
15. Bassotti G, de Roberto G, Sediari L, Morelli A. T...