5-6 viral hepatit

KRONİK HEPATİT B’DE KOMBİNASYON TEDAVİSİ
Prof. Dr. M. Cemil Savaş
Kronik hepatit B virüs (HBV) tedavisinde iki
ana grup tedavi alternatifi mevcuttur. Bunlardan birincisi immünmodulatuvar tedavi
olarak adlandırılan interferon (IFN) ve uzun
etkilileri pegile-interferonlar (Peg-IFN), timozin-alfa ve interlökinlerdir. İmmunmodulatuvar tedavide sitotoksik T-lenfositler aktive
edilerek, immün cevap oluşturularak HBV
enfekte hepatositler temizlenir. Aynı zamanda IFN sitokin üretimini uyararak viral replikasyonu da baskılar. Diğer seçenek, nukleoz(t)id analogları ile oral antiviral tedavide
virüsün replikasyonundaki HBV DNA polimeraz enzimi inhibe edilerek çoğalma baskılanır. Bunun sonucunda HBV DNA, serum
karaciğer enzimleri, karaciğer histolojisi düzelir. Ancak hücre çekirdeğinde genoma entegre olan cccDNA etkilenmez (1).
lemdir. Direnç gelişimi sonrası viral yük
(HBV DNA) artmakta, hepatit alevlenmeleri
görülmekte, hepatik dekompansasyon oluşabilmektedir. Direnç gelişimi sonrası histolojik iyileşme durur veya kötüleşme geri döner, HBeAg serokonversiyonu azalmaktadır.
Direnç gelişiminin önlenmesi için güçlü ve
hızlı bir şekilde replikasyonu baskılayan potent antiviral ilaçlar kullanılmalı, maksimun
efektif ve tolerabl dozda ilaç kullanılarak farmakolojik bariyer oluşturulmalı, direnç için
çok sayıda mutasyon gerektiren genetik bariyeri yüksek ilaçlar tercih edilmelidir (3).
Kronik hepatit C enfeksiyonu ve Human Immunedeficiency Virus (HIV) enfeksiyonu tedavilerinde kullanılan kombinasyon tedavilerinin başarılı olması hepatit B tedavisinde
de kombine tedavileri gündeme getirmiştir.
Kombinasyon tedavisi ile farklı etki mekanizmaları olan ilaçlar birlikte kullanılarak,
teorik olarak daha etkili viral süpresyon, daha fazla HBeAg serokonversiyonu ve HBsAg
kaybı, tedavi sonrası daha fazla kalıcı cevap,
daha kısa süreli tedavi elde edilmesi hedeflenmektedir. Kombinasyon tedavisinin potansiyel dezavantajları maliyet, ilaç etkileşimleri, yan etkileri ve sonuçlarla ilgili verilerin
yetersizliğidir. Kombinasyon tedavisi iki immünmodulatuvar ilacın birlikte kullanımı, iki
oral antiviralin birlikte alınması veya immünmodulatuvar tedavi ve oral antiviralin kombine edilmesi şeklinde olabilir. Önce tek bir
ilaç başlanıp, sonra kombinasyona geçilebileceği gibi, kombinasyon başlanıp sonra tek
ilaçla da tedaviye devam edilebilir (4).
Peg-IFN tedavisinin oral antivirallere göre çeşitli avantajları vardır: Bunlar belirli tedavi
süresi, yüksek HBe Ag serokonversiyon oranı, yüksek HBV DNA supresyonu, yüksek
HBs Ag serokonversiyonu, rezistan mutasyon
görülmemesi olarak sayılabilir. Dezavantajları ise enjeksiyon ile kullanım, yan etkileri fazla olması, bazı hastalarda dekompense sirozlarda, karaciğer transplant alıcılarında kontrindike olması olarak belirtilebilir (2).
Oral antiviral ajanlar viral süpresyonu sağlamakla birlikte, virüsü tam olarak eradike
edememektedirler. Yan etkileri oldukça az
olmakla birlikte, en önemli problem tedaviye direnç gelişimidir. Antiviraller tüm yaşlarda kullanılabilmekte, tüm HBV genotiplerinde etkindir, bazal HBV DNA yüksekse
(>2x108 kopya/ml), bazal ALT normal üst sınırın 5 kattan daha yükse, ileri evre siroz
mevcutsa özellikle tercih edilmelidirler. Direnç gelişimi antivirallerde önemli bir prob-
Kombinasyon tedavisinde IFN + antiviral
kullanımı hem yüksek immünmodulasyon,
hem de viral süpresyon ile ideal bir tedavi
gibi düşünülerek çok sayıda çalışma yapıl-
71
HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda simultane uygulanan standart IFN ve lamivudin
kombinasyon tedavisi ile ilgili çalışmaların sonuçlarında: tek başına lamivudin tedavisine
göre kombinasyon tedavisinin daha fazla tedavi sonu viral baskılanma, daha yüksek oranda
kalıcı tedavi kesilmesi sonrası cevap, daha az
direnç görülmesine rağmen, uzun süreli tedavi cevabında tek başına IFN ile kombinasyon
tedavisi arasında fark görülmemiştir (6-19).
mıştır. Ancak çok farklı ve dağınık sonuçlar,
farklı çalışma planlamalarından kaynaklanarak ortaya çıkmıştır. Prekombinasyon dönemi, kombinayon dönemi, postkombinasyon
dönemi olarak üç dönemde düşünülebilecek
antiviral ve immünmodulatuvar tedavi
kombinasyonunda çeşitli alternatifler oluşabilir. Prekombinasyon döneminde antiviral
veya immünmodulatuvar tedavi en az bir
kez kullanılır ve çalışma ardışık (sequential)
bir tedavi şeklinde olur. Kombinasyon döneminde antiviral ve immünmodulatuvar tedavi birlikte simultane kullanılır. Postkombinasyon döneminde antiviral tedavi devam
edilir veya hiçbir tedavi verilmez. Simultane
aynı anda başlanan kombinasyon tedavisinde prekombinasyon dönemi bulunmaz. Ardışık kombinasyon tedavilerinin altında yatan mantık tedavi öncesi HBV DNA seviyesinin düşürülmesinin IFN cevabını artıracağıdır. Postkombinasyon dönemde antivirallere
devam edilmesi tedavi cevabını artırmayı,
serokonversiyonu uzun süre devam ettirmeyi, relapsları önlemeyi hedeflemektedir (5).
HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda ardışık uygulanan standart IFN ve lamivudin
kombinasyon tedavisi ile ilgili az sayıda çalışma mevcuttur. Bunların bir kısmında prekombinasyon döneminde lamivudin kullanılmış
(6,11) bir kısmında ise postkombinasyon döneminde idame tedavi olarak lamivudin kullanılmıştır (11). Schalm ve ark. yaptıkları çalışmada
ardışık tedavi kullanılmış, kombinasyon sonrası lamivudin devam edilmemiştir. Bu çalışmanın sonucunda kombinasyonda tek başına
lamivudine göre daha yüksek kalıcı tedavi
sonrası cevap görülmekle birlikte tek başına
IFN verilenlerle bir fark bulunmamıştır (6). Sarin ve ark. yaptıkları çalışmada ardışık tedavide lamivudin postkombinasyon döneminde
devam edilmiş, tek IFN verilen grup alınmamıştır. Kombinasyon tedavisinin kalıcı cevap
oranları (%36.8), tek başına lamivudine göre
(%10.8) daha üstün bulunmuştur (11) (Tablo 1).
Kombinasyon tedavilerini incelerken HBeAg pozitif ve negatif hastalarda, daha önce
tedavi almamış, IFN tedavisi almış fakat cevap vermemiş hastalar olarak alt gruplara
ayırmak gerekir. Ayrıca kombinasyonun simultane veya ardışık oluşu, standart IFN veya peg-IFN kullanılması, kullanılan oral antiviral ilaç gibi çeşitli kombinasyon tedavisi
alternatifleri bulunmaktadır.
Prekor mutant HBeAg negatif antiHBe pozitif kronik hepatitlerde de simultane kombi-
72
Tablo 1. HBeAg pozitif Kronik hepatit B’de klasik IFN ve lamivudin kombinasyon
tedavileri.
Kaynak
Kombinasyon
Çalışma Düzeni
Schalm ve
ark. (6)
LAM 100 mg/ gün, n = 75
8 hafta, sonrasında
LAM+IFN
10 MU, 3/7, 16 hafta
Barbaro ve
ark. (7)
Yalçın ve
ark. (8)
Hasan ve
ark. (9)
Deng ve
ark. (10)
Hasta
Cevap Kriteri
Sayısı (n)
HBeAg(-),
anti-HBe(+),
saptanamayan
HBV DNA
Kalıcı Cevap
Oranı (%)
p
29
IFN monoterapi:
8 hafta oral plasebo,
sonrasında IFN 10
MU 3/7, 16 hafta
n = 69
19
0.12
LAM 100 mg/gün
52hf
n = 82
18
0.10
IFN-a-2b 9 MU, 3/7
ve LAM 100
mg/gün, 24 hafta
n = 76
33
0.014
LAM 100 mg/gün,
52 hafta
n = 75
LAM 100 mg/gün + n =33
IFN-a-2b 10 MU, 3/7
12 ay
IFN a-2b 10 MU, 3/7
12 ay
n = 16
IFN-a-2a 4.5
MU/gün 16 hafta +
LAM 100 mg/gün,
5. hafta başlayıp 48
hafta devam ediyor
n = 32
L 100 mg/gün
n = 29
IFN-a 10 MU,3/7+
LAM 100 mg/gün,
n = 30
arkasından 6 ay LAM
HBeAg(-),
anti-HBe(+),
saptanamayan
HBV DNA
15
HBeAg(-),
anti-HBe(+),
saptanamayan
HBV DNA
45
N.S.
19
HBeAg (-),
anti-HBe (+),
saptanamayan
HBV DNA
6.2
N.S.
0
HBeAg/anti-HBe 46.7
serokonversiyonu
LAM 100 mg/gün
n = 30
13.3
IFN-a, 10 MU,
3/7, 6 ay
n = 30
33.3
73
0.005
Sarin ve
ark. (11)
Ayaz ve
ark. (12)
LAM 100 mg/gün,
8 hafta sonra 16 hafta
IFN-a 5 MU/gün
ekleniyor, 52 hafta
devam ediyor
n = 38
LAM 100 mg/gün,
52 hafta
n = 37
IFN-a-2a 9 MU, 3/7
+ LAM 100 mg/gün,
12 ay
n = 33
IFN-a-2a monoterapi,
12 ay
n = 35
Kansu ve
ark. (13) IFN-a-2a 9 MU/m
2, 6 ay + LAM
4 mg/kg simultane
LAM 4 mg/kg 2 ay
verilip ardından
IFN-a-2a 9 MU/m2 +
LAM 4 mg/kg 6 ay
n = 112
HBeAg(-),
anti-HBe(+),
saptanamayan
HBV
DNA
ALT
normalleşmesi,
HBeAg(-) ve
saptanamayan
HBV DNA
HBeAg(-),
anti-HBe(+),
saptanamayan
HBV DNA
IFN-a, 12 ay
n = 13
55.3
<0.01
47
N.S.
46
Hepatitis
antigen
klirensi
n = 27
n = 27
N.S.
27.6
LAM 2 ay tek,
n = 15
sonrasında LAM+ IFN-a
6 ay, sonra LAM 4 ay
Dikici ve IFN-a-2b
ark.(16)
10 MU/m2, 3/7 + LAM
4 mg/kg /gün, 12 ay
13
12
Dikici ve IFN-a 10 MU/m2 +
n = 17
HBeAg(-),
ark. (14) LAM 4 mg/kg simultane, anti-HBe(+)
6 ay, sonra LAM 6 ay
saptanamayan
HBV DNA
IFN-a-2b 10 MU/m2 +
LAM 4 mg/kg /gün,
12 ay
0.026
10.8
n = 65
Dikici ve IFN-a-2b 10 MU/m2 +
n = 30
ark. (15) LAM 4 mg/kg/gün, 6 ay
36.8
Be. 37
N.S.
56
HBeAg(-),
anti-HBe(+),
saptanamayan
HBV DNA
37
30.7
74
N.S.
Ozgenc ve 5 MU/m2 IFN-a-2a,
ark. (17)
3/7, 6 ay+ LAM
4 mg/kg / gün, 12 ay
5 MU/m2 IFN-a-2b,
3/7, 6 ay+ LAM
4 mg/kg/gün, 12 ay
n = 29
n = 34
Akman ve IFN-a 5 MU/m2 3/7,
ark. (18)
6 ay, arkasından LAM
4 mg/kg/gün 6 ay
n = 24
IFN-a 5 MU/m2
3/7 + LAM simultane,
6 ay, sonrasında LAM
6 ay tek başına
n = 21
Kuloglu ve IFN-a-2a 9 MU/m2
ark. (19)
3/7,6 ay + LAM
4 mg/kg /gün, 24 ay
Yılmaz ve
ark. (20)
ALT
normalleşmesi,
HBV
DNA
negatifleşmesi ve
HBe /anti-HBe
serokonversiyonu
n = 15
44.8
N.S.
47.1
ALT normalleşmesi,
HBVDNA
negatifleşmesi ve
HBe /anti-HBe
serokonversiyonu
25
N.S.
33.3
ALT normalleşmesi, 40
HBVDNA
negatifleşmesi ve
HBe/anti-HBe
serokonversiyonu
IFN-a-2a 9 MU/m2 3/
7, 6 ay
n = 16
37.5
LAM 3 mg/kg /gün,
3 ay, sonra IFN-a-2a
10 MU/m2 3/7, 6 ay,
sonra LAM 6 ay daha
veriliyor
n = 21
ALT normalleşmesi, 66.7
ve HBe/anti-HBe
serokonversiyonu
LAM+ IFN-a-2a, 6 ay
simultane
n = 12
N.S.
N.S
50
HBeAg negatif tedavi görmemiş hastalarda ardışık uygulanan standart IFN ve lamivudin
kombinasyon tedavisi çalışmalarında: Manesis ve ark. önce lamivudin verip sonra kombinasyon verdikleri, lamivudin idame tedavisi
vermedikleri çalışmalarında kombinasyon ile
tek başına IFN alan tarihsel kontrol grubuyla
kalıcı cevap açısından fark bulamamışlardır
nasyon tedavileri çoğunlukla başarılı bulunmamıştır (21-25) (Tablo 2). Sadece Nikolaidis
ve ark. çalışmasında 36 hasta IFN ve lamivudin kombinasyonu ile bir yıl tedavi edilmiş,
sonrasında lamivudin sürekli devam edilmiştir. Kombinasyon tedavisi etkili olduğu
ayrıca lamivudin direncini de geciktirdiği
gösterilmiştir (26).
75
kombinasyon tedavisi çalışma sonuçlarında
tek başına lamivudin tedavisine göre daha
fazla tedavi sonu viral baskılanma, daha
yüksek oranda kalıcı tedavi kesilmesi sonrası cevap saptanmış, tedavi sonunda daha
fazla HBV DNA azalması kombinasyon grubunda görülmesine rağmen uzun süreli ta-
(21). Yurtaydın ve ark. 2 ay lamivudin+10 ay
IFN alan grupla tek başına lamivudin alan
arasında HBV DNA saptanamaması açısından
bir fark bulamamıştır (23) (Tablo 2).
HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda
simultane uygulanan peg-IFN ve lamivudin
Tablo 2. HBeAg negatif Kronik hepatit B’de klasik IFN ve lamivudin kombinasyon
tedavileri.
Kaynak
Kombinasyon
Çalışma Düzeni
Manesis ve LAM 100 mg/gün,
ark (21)
1-12 ay ve IFN-a-2b,
7-18 ay
IFN-a-2b
(historikal
kontrol)
Economou IFN-a-2b 5 MU
ve ark. (22) 3/7 ve LAM
100 mg/gün, 24 ay
LAM 100
mg/gün, 24 ay
Hasta
Cevap Kriteri
Sayısı (n)
Kalıcı Cevap
Oranı (%)
p
n = 36
22.2
N.S.
n = 36
n = 24
LAM 100
mg/gün, 12 ay
13.9
ALT
normalleşmesi,
HBV DNA
negatifleşmesi
n = 26
Yurdaydin Lam 2 ay, sonra LAM
ve ark. (23) ve IFN 9 MU, 3/7,
10 ay LAM 100
mg/gün, 12 ay
Santantonio IFN-a 5 MU, 3/7 ve
ve ark. (24) LAM 100
mg/gün,12 ay
ALT
Normalleşmesi
ve serum
HBV DNA
30 000 kopya/ml
altına düşmesi
21
N.S.
12
HBV DNA
saptanamaması
27
N.S.
25
n = 24
HBV DNA
17
saptanamaması ve
ALT
normalleşmesi
n = 26
19
Karabay
IFN-a 9 MU, 3/7, 24
ve ark. (25) hafta ve LAM
100 mg/gün, 1 yıl
n = 14
IFN-a 9 MU, 3/7 24
hafta
n = 13
HBV DNA
saptanamaması
50
38
76
N.S.
N.S.
HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda
ardışık uygulanan peg-IFN ve lamivudin
kombinasyon tedavisi çalışmasında Chan ve
ark. 8 haftalık prekombinasyon döneminde
lamivudine verip arkasından 32 haftalık
peg-IFN ve Lamivudin kombinasyon verdikleri grupla 52 hafta lamivudin tek başına
alan grubu karşılaştırdıklarında kombinasyon tedavisinde %36 kalıcı cevaba karşılık,
lamivudin grubunda %14 gibi düşük bir
oran bulunmuştur. YMDD direnç oranlarına
bakıldığında kombinasyon grubunda (%21)
tek başına LAM alan gruba göre (%40) daha
kip sonrası bakılan kalıcı tedavi cevabında
tek başına peg-IFN ile kombinasyon tedavisi
arasında fark görülmemiştir (Tablo3).
Lau ve ark. çlaşışmasında peg-IFN+plasebo,
peg-IFN+Lamivudin, tek başına lamivudin
karşılaştırılmıştır. HBeAg serokonversiyon
oranları sırasıyla %32, %27, %19 bulunmuştur. HBeAg negatifleşmesi, serum HBV
DNA <5log-kopya Ğml ve ALT normalleşmesi olarak tanımlanan kalıcı cevaplara bakıldığında peg-IFN+plasebo %23, pegIFN+Lamivudin %21, tek başına lamivudin
%10 olarak bulunmuştur (27).
Tablo 3. HBeAg pozitif Kronik hepatit B’de peg-IFN ve lamivudin kombinasyon tedavileri.
Kaynak
Kombinasyon
Çalışma Düzeni
Hasta
Cevap Kriteri
Sayısı (n)
Kalıcı Cevap
Oranı (%)
p
Lau ve
ark. (27)
Peg-IFN-a-2a
180 mcg /hafta+
plasebo, 48 hafta
n=271
23
<0.001
Peg-IFN-a-2a
180 mcg/hafta + LAM
100 mg/gün, 48 hafta
LAM 100 mg/gün,
48 hafta
n=271
21
<0.001
n=272
10
Peg-IFN-a-2b
100 mcg/hafta,
32 hafta, sonra
50 mcg /hafta, 52
hafta’ya kadar + LAM
100 mg /gün, 52 hafta
Peg-IFN-a-2b
+plasebo, 52 hafta
n=130
Janssen ve
ark. (28)
Chan ve
ark. (29)
HBeAg
negatifleşmesi,
serum HBV
DNA <5
log-kopya / ml
ve ALT
normalleşmesi
HBeAg(-)
ve anti-HBe (+)
n=136
Peg-IFN-a-2b 8 hafta,
sonra peg-IFN + LAM
100 mg /gün
24 hafta, sonra LAM
28 hafta
n=50
LAM 100 mg /gün,
52 hafta
n=50
29
N.S
29
HBeAg kaybı,
anti-HBe
oluşması ve HBV
DNA <500 000
kopya/ml
36
14
77
<0.05
Tablo 4. HBeAg negatif Kronik hepatit B’de peg-IFN ve lamivudin kombinasyon tedavileri.
Kaynak
Kombinasyon
Çalışma Düzeni
Hasta
Sayısı (n)
Cevap
Kriteri
Kalıcı
Cevap
Oranı (%)
P
Marcellin ve
ark. (30)
Peg-IFN-a-2a
180 mcg/hafta +
plasebo, 48 hafta
n=177
Serum
HBV DNA
< 400 kp/ml
ve ALT
normalleşmesi
15
0.007
Peg-IFN-a-2a
180 mcg/hafta + LAM
100 mg/gün, 48 hafta
LAM 100 mg/gün,
48 hafta
Peg-IFN-a-2b
1.5 mcg/kg/hafta,
48 hafta
Peg-IFN-a-2b
1.5 mcg/kg/hafta
+ LAM
100 mg/gün, 48 hafta
Peg-IFN-a-2b
1.5 mcg/kg/hafta,
48 hafta
n=179
16
0.003
n=181
6
Kaymakoglu
ve ark. (31)
Papadopoulos
ve ark.(32)
Vassiliadis ve
ark.(33)
n=19
n=29
n=126
Peg-IFN-a-2b
1.5 mcg/kg/hafta+
LAM
100 mg/gün, 48 hafta n=90
LAM 100 mg/gün
monoterapi 3
ay, sonra
LAM ve peg-IFN-a-2b n=18
(100 mcg/hafta) 3 ay,
sonra peg-IFN-a-2b
monoterapisi 9 ay
LAM 100 mg/gün,
en az 15 ay
n=24
HBVDNA
<400
kopya/ml
Serum HBV
DNA <60 IU/
ml ve ALT
normalleşmesi
26
24
N.S.
59.1
N.S.
42.9
Serum HBV
DNA <400
kopya/ml
ve ALT
normalleşmesi
33.3
12.5
N.S.
yaptıkları çalışmada 587 HBeAg negatif hastayı tek başına peg-IFN, peg-IFN+LAM ve
tek başına LAM şeklinde randomize ederek
48 hafta tedavi verip, 24 hafta tedavi sonrası
ilaçsız izlemişlerdir. HBV DNA 400 kopya/ml altına inme oranlarında peg-IFN monoterapisi %19, kombinasyon %20, lamivu-
az direnç gözlenmiştir. Bu çalışmada tek başına peg-IFN grubu alınmamıştır (29).
HBeAg negatif tedavi görmemiş hastalarda
simultane uygulanan peg-IFN ve lamivudin
kombinasyon tedavisi çalışmalarında çelişkili sonuçlar mevcuttur. Marcellini ve ark.
78
grubunda direnci 48 hafta sonunda %6 olarak bulmuşlardır. Genel olarak lamivudin
monoterapisinde birinci yılda %15-32 civarında görülen direnç oranı, kombinasyon çalışmalarında anlamlı derecede düşük bulunmuştur (28). Jang ve ark. yaptıkları çalışmada tek başına lamivudin ile lamivudin ve
IFN kombinasyon tedavisini HBV DNA baskılanmasında ve HBe Ag serokonversiyonunda farklı olmadığını, ancak 1, 2, 3. yıl kümülatif viral alevlenme direnç oranlarında
lamivudin tek başına tedavi alanlarda direnç
oranları %10, %55, %58 iken kombinasyon
grubunda %5, %20, %30 olarak belirgin düşük bulmuşlardır. YMDD mutasyonu kombine grupta %56 iken lamivudin alanlarda
%82 saptanmışdır (35).
din monoterapisi %7 olarak bulunmuştur.
Peg-IFN alan gruplarda 356 hastadan 12 hastada HBsAg kaybı görülürken, lamivudin
alan 181 hastalık grupda hiç HBsAg kaybı izlenmemiştir. Sonuç olarak peg-IFN monoterapisi, lamivudin tedavisinden üstün bulunurken, lamivudin kombinasyonunun ek bir
katkı sağlamadığını belirtmişlerdir (30).
Kaymakoglu ve ark. çalışmasında pegIFN+lamivudin kombinasyonunun tek başına peg-IFN tedavisine üstünlüğü gösterilmemiştir (31). Papadopoulos ve ark. yaptıkları peg-IFN ile peg-IFN ve lamivudin kombinasyonunun karşılaştırdıkları çalışmalarında kombinasyonun ek bir faydası olmadığını bulmuşlardır (32).
HBeAg negatif tedavi görmemiş hastalarda
ardışık uygulanan peg-IFN ve lamivudin
kombinasyon tedavisi çalışmasında Vassiliadis ve ark. kombinasyonun tek başına lamivudine göre daha iyi olmadığını göstermişlerdir (33) (Tablo 4).
Özet olarak peg-IFN eklenen lamivudin tedavisi uzun süreli kalıcı yanıta ek bir fayda
sağlamamaktadır. Kombinasyon tedavilerinde lamivudin direnci daha düşük olmaktadır.
Bu genel görüşün aksine Wursthorn ve ark.
az sayıdaki hastayla yaptıkları pilot çalışmada peg-IFN ile adefovir kombinasyon tedavisinin arşivden alınan kontrol grubuna göre
HBsAg ve HBe Ag serokonversiyonlarının
daha fazla olduğunu iddia etmişlerdir (36).
Rudin ve ark. yaptıkları metaanalizde HBeAg pozitif hastalarda standart IFN tedavisi
ile IFN ve lamivudin kombinasyonunun karşılaştırılmasında kalıcı viral cevap, biyokimyasal cevap ve serokonversiyon oranlarının
kombinasyonda daha iyi olduğunu saptamışlardır. Ancak peg-IFN tedavisi ile pegIFN ve lamivudin kombinasyon arasında bir
fark görememişlerdir. Bu metaanaliz sonucunda peg-IFN tedavisinin standart IFN ve
lamivudin kombinasyon tedavisinden daha
üstün olabileceği, lamivudin eklenmesinin
peg-IFN tedavisinde ekstra bir fayda sağlamadığını belirtmişlerdir (34).
İki immünmodulatuvar tedavi ajanının kullanıldığı pilot kombinasyon tedavisi çalışmaları mevcuttur. Lim ve ark. timozin alfa ve lenfoblastoid IFN kombinasyonu ile timozin monoterapisini karşılaştırmışlardır. HBeAg serokonversiyonu, HBVDNA kaybı, biyokimyasal cevap olarak fark bulamamışlardır. HBeAg kaybında kombinasyonda %48, monoterapide %28 bir kayıp saptamışlardır (37).
Peg-IFN ve antiviral kombinasyonlarında
direnç oranlarının azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Lau ve ark. peg-IFN ve lamivudin kombinasyon tedavisi alan grupta
%4 YMDD mutasyonu saptarken, tek başına
48 hafta lamivudin alan hastalarda %27 direnç bulmuşlardır (27). Janssen ve ark. daha
önce YMDD mutasyonu olmayan hastalarda
kombinasyon ve tek başına peg-IFN karşılaştırdıkları çalışmalarında kombinasyon
Rigopoulou ve ark. HBeAg pozitif 15 hastayı lamivudin ile lamivudin+rekombinan interlökin 12 (rhIL 12) kombine tedavisini vermişlerdir. Kombine grubun daha fazla bir
antiviral aktivite gösterdiği, T-lenfosit reaktivitesini artırdığını, IFN-gama üretiminin daha fazla olduğunu bulmuşlardır (38).
Helvacı ve ark. çocuklarda yaptıkları çalışmada dokuz ay IFN bir gruba, diğer gruba
79
fark anlamlı olmasa da HBeAg serokonversiyonu kombinasyonda %14.3, adefovir monoterapisinde %25 bulunmuştur (41).
IFN yanına 0, 4, 24. haftalarda hepatit B aşısı
eklemişlerdir. Aşı ve IFN kombinasyon tedavisinde tedavi sonu HBVDNA düşmesi daha
fazla, fakat 6 ay sonrasındaki takiplerde benzer olduğunu bulmuşlardır. Kalıcı HBeAg
serokonversiyon oranlarında aşı eklenen
grupda %52, tek IFN grubunda %32 serokonversiyon bulunmuş olup, istatiksel fark
saptanmamışdır (39).
Lai ve ark. tedavi almamış, HBeAg (+) kronik
hepatit B hastalarında telbivudin faz II araştırmacıları olarak yapılan çalışmada lamivudin, telbivudin monoterapisi ile lamivudin+telbivudin kombinasyon tedavisini karşılaştırdıkları çalışmada 1. yıldaki viral süpresyon telbivudin monoterapi ile telbivudin+lamivudin grubundan benzer bulunmuş, her iki grupda lamivudin monoterapisinden daha üstün saptanmışdır. Saptanamayan HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonu
olarak bakıldığında telbivudin monoterapisi
%77 iken kombinasyon %63, lamivudin monoterapisi %53 saptanmıştır. Direnç oranlarında lamivudine %20 monoterapide direnç
gözlenirken, lamivudin+telbuvidin kombinasyonunda %12 direnç saptanmıştır (42).
Oral antiviral kombinasyon tedavileri dirençli hastalarda ve naif hastalarda kullanlmışlardır. Oral antiviraller nükleozid analogları lamivudin, telbivudin, entekavir, emtrisitabin, clevudin ve fosfat grubu eklenmiş
olan nükleotid analogları adefovir, tenofovir,
adefovir gibi ilaçlardan oluşur. Direnç özellikleri aynı grup içinde birbirine benzer. Örneğin lamivudin direncinde telbivudin ve
entekavir çapraz direnci olabilir. Direnç geliştiğinde diğer gruptan adefovir veya tenofovir eklenmesi kombinasyon açısından daha uygundur.
Lim ve ark. hastaların %52’sinin HBeAg (+)
olduğu faz III çalışmalarında emtrisitabin+clevudin kombinasyonuyla, emtrisitabin
monoterapisini 24 hafta verip 24 hafta izledikleri çalışmada HBV DNA baskılanması ve
biyokimyasal cevap kombinasyon grubunda
%30, monoterapi grubunda %14 saptamışlardır. Kombinasyon grubunda tedavi sonrası
alevlenmeler daha az görülmüştür (43).
Sung ve ark. tedavi almamış, HBeAg (+) 57
hastaya lamivudin+plasebo, 54 hastaya lamivudin+adefovir 104 hafta vermişlerdir.
16.hafta ve 52. hafta HBVDNA düşmeleri
benzerken, 104. haftada ortanca HBVDNA
düşüşü lamivudin grubunda -3.41 log iken
kombinasyon grubunda -5.22 log bulunmuştur. 128. hafta HBV DNA saptanamama oranları her iki grubda benzer bulunmuştur. HBeAg serokonversiyonları 104. haftada lam vs
lam+adv kombinasyonu %20 vs %13 iken,
128. haftada %17 vs %23 bulunmuştur. Ancak
HBVDNA alevlenmeleri kombinasyon grubunda %19 iken lamivudin monoterapi grubunda %44 bulunmuştur. M204V/I mutasyonu kombinasyon grubunda %15, monoterapi
grubunda %43 olarak bulunmuştur (40).
Gaia ve ark. lamivudin dirençlilerde adefovir monoterapisi ile adefovir + lamivudin
kombinasyonunu karşılaştırmışlardır. Virolojik cevap adefovir alanlarda %55 iken,
kombinasyon grubunda %83 olarak bulunmuştur (p>0.05). Yüksek viral yüklü hastalarda kombinasyona daha iyi cevap alınmıştır. Tedavi başarısızlığında rt181 mutasyonunun varlığı önemli bulunmuştur (44).
Lampertico ve ark. HBeAg(-) lamivudin direnci olan hastalarda adefovir eklenmesinin
fenotipik direnç sonrası mı yoksa genotipik
direnç sonrası eklenmeli sorusuna cevap aradıkları çalışmada genotipik diranç sonrası
adefovirin hemen eklenmesi gerektiği sonucuna varmışlardır (45).
Hui ve ark. tedavi almamış, HBeAg (+) 96 hafta süreyle adefovir ve emtrisitabin kombinasyon tedavisiyle (n=14), adefovir monoterapisini (n=16) karşılaştırmışlardır. Kombinasyon
grubunda HBVDNA 300 kopya/ml altında
saptanması %78.6 iken monoterapi grubunda
%37.5 olmuştur. Bu çalışmada istatiksel olarak
80
ği transplantasyon hastaları, başlangıçtan itibaren de novo kombinasyon tedavisi adayı
olabilir. Bazal ve tedavi sırasındaki HBV
DNA düzeyleri direnç gelişme olasılığını öngörebilir. Dolayısı ile tedavi ile hızlı viral supresyon sağlanamayan hastalar yine kombinasyon tedavisi adayı olarak düşünülebilir.
Ancak kesin karar için daha ileri çalışmalara
gereksinim vardır. Güncel literatür bilgilerine
göre kronik hepatit B’de naive hastalarda
kombinasyon tedavisini destekleyecek yeterli delil bulunmamaktadır. Sadece lamivudin
dirençli vakalarda adefovir veya entecavire
geçmek yerine adefovir eklemenin yani lamivudin+adefovir kombinasyonunun daha iyi
olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.
Kombinasyon tedavisinde önceleri direnç sıfır olarak bildirilirken yeni çalışmalarda artan direnç oranları görülmüştür. Kombinasyon tedavilerinde teorik olarak daha etkili bir
viral süpresyon ve potansiyel olarak daha kalıcı bir HBsAg kaybı beklenmektedir. Bununla birlikte artan maliyet, yan etki ve toksisite
riski bulunmaktadır (52).
Peters ve Fung’un lamivudin dirençlilerde
adefovir, adefovir+lamivudin kombinasyonunu karşılaştırdıkları çalışmada; HBeAg
kaybı ve HBV DNA baskılanması açısından
adefovir içeren her iki rejim lamivudinden
üstün olduğu saptanmış. Ancak kombinasyonun tek adefovire tedavi etkinliği olarak
her iki çalışmada da üstünlüğü bulunmamıştır (46,47). Ancak çeşitli çalışmalarda direnç oranları kombinasyonda düşük olduğu
için adefovire geçmek yerine, lamivudine
adefovir eklenerek kombine tedaviye devam
edilmesi standart olarak önerilmektedir (48,
49). Karaciğer transplamtasyonu sonrası hepatit B rekürrensini önlemede lamivudin dirençli olgularda lamivudin, adefovir ve hepatit B hiperimmünglobulin (HBIG) üçlü
kombinasyonu standart olarak önerilmektedir (50). Santos ve ark. az sayıda hasta üzerinde yaptıkları çalışmada adefovire cevap
vermeyen hastalarda tanofovir+emtricitabin
kombinasyonun etkili olduğunu göstermişlerdir (51).
Çapraz direnç olmayan nukleozid ve nukleotid analoglarının kombinasyonu akılcı bir
yaklaşım gibi görünmekle beraber sadece potent olan antiviralin etkisine bağlı bir süpresyon görülmekte aditif bir etki izlenmemektedir. Antivirallerle kombinasyon tedavilerinde yüksek viral süpresyon sağlansa da uzun
dönem süren tedavide veya tedavi kesildikten sonra bu devam etmemektedir. Bu yüksek viral baskılanmalar yüksek HBeAg serokonversiyonuna dönüşmemektedir. Bu konudaki sonuçlarda kombinasyon daha başarısız gibi durmaktadır. Bununla birlikte kombinasyon tedavisi alanlarda, etkinlik artmasa
bile, direnç gelişmesi ve buna bağlı alevlenme sıklığının azaldığını düşündürmektedir.
Yapılan direnç çalışmaları bir ajana karşı direnç geliştiğinde, bu direncin, direnç paternleri farklı olsa dahi diğer ajanlara karşıda direnç gelişimini hızlandırdığını göstermektedir. Dolayısı ile direnç gelişimine bağlı alevlenme ile ilgili ciddi sorunlar yaşayabilecek
dekompanse siroz hastaları; direnç gelişiminin hızlandığı immunsupresyon hastaları; direnç gelişiminin graft kaybı ile sonlanabilece-
Direncin önlenmesi için hastaya en uygun ve
en potent tedavi ile tek ilaçla tedaviye başlanmalı, hasta uyumu sağlanmalı, 12 ve 24.
haftalarda tedavi cevabı, HBV DNA düzeyleri ile kontrol edilmelidir. Tam cevap alınmışsa (HBV DNA PCR negatif) altı ayda bir
kontrollere devam edilmelidir. Kısmi cevap
varsa (HBV DNA 60-2000 IU/ml) potent
çapraz direnç olmayan ikinci bir antiviral
ilaç ekleyip 3 ayda bir takiplere devam edilmelidir. Yetersiz cevap varsa (HBV DNA
>2000 IU/ml) ilaca daha potent ilaç eklenmesi ve 3 ayda bir izlenmesi önerilmektedir.
Yeterlin delil olmamakla beraber replikatif
siroz hastalarında, karaciğer nakli yapılabilecek ve uzun süre antiviral alacaksa direnç
gelişiminin önlenmesi için kombinasyon tedavisi ilk basamakda verilebilir (53).
Gelecekte potent ve çapraz direnç göstermeyen antivirallerin kombine kullanımı HBV
tedavisinde daha fazla gündeme gelecektir.
Bu konuda uzun süreli geniş serilerde yapılmış çalışmalara ihtiyaç vardır.
81
18. Akman SA, Okcu SC, Haliciog? lu O, et al. Therapeutic
efficacy of sequential and simultaneous treatments with
interferon- alpha and lamivudine in children with chronic hepatitis B. Pediatr Int 2007; 49: 848–52.
19. Kuloglu Z, Kırsacloglu CT, Kansu A, Erden E, Girgin N.
Liver histology of children with chronic hepatitis treated
with interferon-alpha alone or in combination with lamivudine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45: 564–8.
20. Yilmaz A, Akcam M, Gelen T, Artan R. Lamivudine and
high-dose interferon alpha 2a combination treatment in
naı¨ve HBeAg-positive immunoactive chronic hepatitis B
in children: an East Mediterranean center’s experience.
Eur J Pediatr 2007; 166: 195–9.
21. Manesis EK, Papatheodoridis GV, Hadziyannis SJ. A partially overlapping treatment course with lamivudine and
interferon in hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 99–106.
22. Economou M, Manolakopoulos S, Trikalinos TA, et al.
Epameinondas V Tsianos Interferon-a plus lamivudine
vs lamivudine reduces breakthroughs, but does not affect
sustained response in HBeAg negative chronic hepatitis
B. World J Gastroenterol 2005; 11: 5882–7.
23. Yurdaydin C, Bozkaya H, Cetinkaya H, et al. Lamivudine vs lamivudine and interferon combination treatment
of HBeAg(-) chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2005; 12:
262–8.
24. Santantonio T, Niro GA, Sinisi E, et al. Lamivudine Ğ interferon combination therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis B patients: a controlled pilot study. J Hepatol 2002; 36: 799–804.
25. Karabay O, Tamer A, Tahtaci M, Vardi S, Celebi H. Effectiveness of lamivudine and interferon-a combination therapy versus interferon-a monotherapy for the treatment
of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients: a randomized clinical trial. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38:
262–6.
26. Nikolaidis NL, Giouleme OI, Tziomalos KA, et al. Interferon Ğ long-term lamivudine combination therapy in
anti-HBe positive chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1721–5.
27. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682–95.
28. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005; 365: 123–9.
29. Chan, HL, Leung, NW, Hui, AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis
B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med 2005;
142:240.
30. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a
alone, lamivudine alone, and the two in combination in
patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N
Engl J Med 2004; 351: 1206–17.
31. Kaymakoglu S, Oguz D, Gur G, et al. Pegylated interferon Alfa-2b monotherapy and pegylated interferon Alfa2b plus lamivudine combination therapy for patients
with hepatitis B virus E antigen-negative chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3020–2.
32. Papadopoulos VP, Chrysagis DN, Protopapas AN, Goulis IG, Dimitriadis GT, Mimidis KP. Peginterferon alfa-2b
as monotherapy or in combination with lamivudine in
patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: A randomised study. Med Sci Monit 2009;15:56-61.
33. Vassiliadis T, Tziomalos K, Patsiaoura K, et al. Lamivudine Ğ pegylated interferon alfa-2b sequential combination
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral
therapy of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther
2008;28:167-77.
Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the
treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide
analogues.Best
Pract
Res
Clin
Gastroenterol
2008;22:1093-108.
Chien RN, Liaw YF. Nucleos(t)ide analogues for hepatitis
B virus: strategies for long-term success. Best Pract Res
Clin Gastroenterol 2008;22(6):1081-92.
Papatheodoridis GV, Deutsch M. Resistance issues in treating chronic hepatitis B. Future Microbiol 2008;3:525-38.
Seetharam A, Lisker-Melman M. Treatment of chronic hepatitis B: are we ready for combination therapy? Curr
Gastroenterol Rep 2009;11:22-7.
Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, et al. Lamivudine
and alpha interferon combination treatment of patients
with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut
2000; 46: 562–8.
Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients
with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001; 35: 406–11.
Yalcin K, Degertekin H, Yildiz F, Celik Y. Comparison of
12-month courses of interferon-alpha-2b-lamivudine
combination therapy and interferon-alpha-2b monotherapy among patients with untreated chronic hepatitis B.
Clin Infect Dis 2003; 36: 1516–22.
Hasan F, al-Khaldi J, Asker H, et al. Treatment of chronic
hepatitis B with the sequential administration of interferon
and lamivudine. Hepatogastroenterology 2003; 50: 2040–2.
Deng H, Zhao ZX, Xu QH, Zhou YP, Chen YM, Yao JL.
Therapy effect of lamivudine combination with alpha interferon on patients with chronic hepatitis B. Zhonghua
Gan Zang Bing Za Zhi 2003; 11: 305–8.
Sarin SK, Kumar M, Kumar R, et al. Higher efficacy of sequential therapy with interferon-alpha and lamivudine
combination compared to lamivudine monotherapy in
HBeAg positive chronic hepatitis B patients. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2463–71.
Ayaz C, Celen MK, Colak H, Hosoglu S, Geyik MF. Comparison of lamivudine and alpha-interferon combination
with alpha-interferon alone in the treatment of HBeAgpositive chronic hepatitis B. Indian J Gastroenterol 2006;
25: 71–3.
Kansu A, Doganci T, Akman SA, et al. Comparison of
two different regimens of combined interferon-alpha2a
and lamivudine therapy in children with chronic hepatitis B infection. Antivir Ther 2006; 11: 255–61.
Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, et al. Combination therapy
for children with chronic hepatitis B virus infection. J
Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 1087–91.
Dikici B, Bosnak M, Kara IH, et al. Lamivudine and interferon-alpha combination treatment of childhood patients
with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J
2001; 20: 988–92.
Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, et al. Comparison of treatments of chronic hepatitis B in children with lamivudine
and alpha-interferon combination and alpha-interferon
alone. Pediatr Int 2002; 44: 517–21.
Ozgenc F, Dikici B, Targan S, et al. Comparison of antiviral effect of lamivudine with interferon-alpha2a versus alpha2b in children with chronic hepatitis B infection.
Antivir Ther 2004; 9: 23–6.
82
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43. Lim SG, Krastev Z, Ng TM, et al. Randomized, doubleblind study of emtricitabine (FTC) plus clevudine versus
FTC alone in treatment of chronic hepatitis B. Antimicrob
Agents Chemother 2006; 50: 1642–8.
44. Gaia S, Barbon V, Smedile A, et al. Lamivudine-resistant
chronic hepatitis B: an observational study on adefovir in
monotherapy or in combination with lamivudine. J Hepatol 2008;48:540-7.
45. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, Iavarone M, Lunghi
G, Colombo M. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B
in HBeAg- negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005; 42: 1414–9.
46. Peters MG, Hann H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil
alone or in combination with lamivudine in patients with
lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126: 91–101.
47. Fung J, Lai C, Yuen C, et al. Adefovir dipivoxil monotherapy and combination therapy with lamivudine for the
treatment of chronic hepatitis B in an Asian population.
Antiviral Ther 2007; 12: 41–46.
48. Lampertico P, Marzano A, Levrero M, et al. Adefovir and
lamivudine combination therapy is superior to adefovir
monotherapy for lamivudine-resistant patientsin HBeAg
negative CHB. 42nd EASL,2007, poster no.502.
49. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance
to adefovir combined with lamivudine: a 3 year study of
145 lamivudine resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007;133: 1445-51.
50. Eisenbach C, Sauer P, Mehrabi A, Stremmel W, Encke J.
Prevention of hepaitits B virus recurrence after liver transplantation. Clin Transplant 2006; 20 (suppl 17): 111–16.
51. Santos SA, Uriel AJ, Park JS, et al. Eff ect of switching to
tenofovir with emtricitabine in patients with chronic hepatitis B failing to respond to an adefovir-containing regimen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 1247–53.
52. Seetharam A, Lisker-Melman M.Treatment of chronic hepatitis B: are we ready for combination therapy? Curr
Gastroenterol Rep 2009 ;11: 22-7.
53. Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients
receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 890–7.
therapy compared with lamivudine monotherapy in
HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1582–8.
Rudin D, Shah SM, Kiss A, Wetz RV, Sottile VM. Interferon and lamivudine vs. interferon for hepatitis Be antigen
positive hepatitis B treatment: meta analysis of randomized controlled trials. Liver Int 2007; 27: 1185–93.
Jang MK, Chung YH, Choi MH, et al.Combination of alpha-interferon with lamivudine reduces viral breakthrough during long-term therapy. J Gastroenterol Hepatol
2004; 19: 1363–8.
Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M, et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA
decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 44: 675–84.
Lim SG, Wai CT, Lee YM, et al. A randomized, placebocontrolled trial of thymosin-alpha1 and lymphoblastoid
interferon for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Antivir Ther 2006; 11: 245– 53.
Rigopoulou EI, Suri D, Chokshi S, et al. Lamivudine plus
interleukin-12 combination therapy in chronic hepatitis
B: antiviral and immunological activity. Hepatology
2005; 42: 1028–36.
Helvaci M, Kizilgunesler A, Kasirga E, Ozbal E, Kuzu M,
Sozen G. Efficacy of hepatitis B vaccination and interferon- alpha-2b combination therapy versus interferon-alpha-2b monotherapy in children with chronic hepatitis B.
J Gastroenterol Hepatol 2004; 19:785–91.
Sung JJY, Lai JY, Zeuzem S, et al. Lamivudine compared
with lamivudine and adefovir dipivoxil for the treatment
of HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2008; 48:
728–35.
Hui CK, Zhang HY, Bowden S, et al. 96 weeks combination of adefovir dipivoxil plus emtricitabine versus adefovir dipivoxil monotherapy in the treatment of chronic
hepatitis B. J Hepatol 2008; 48: 714–20.
Lai CL, Leung N, Teo EK, et al. Telbivudine Phase II Investigator Group. A 1- year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005;
129: 528–36.
83