TARAMA TESTİ NE DEMEKTİR:

TARAMA TESTİ NE DEMEKTİR:
Belli bir hastalık için hiçbir semptomu olmayan kişiler arasından o hastalık için önlem
alınması ve ileri tetkiklerle hastalığın kesinleştirilmesi gereken kişileri ayıran bir araştırma
testidir.
DOWN SENDROMU NEDİR:
JOHN LANGDON DOWN
1828-1896
Çocuklarda ciddi öğrenme yetersizliği ile sıklıkla görülen bir hastalıktır.Fetus hücrelerinde
Kromozom 21 in ekstra bir kopyasının bulunmasından kaynaklanır.Antenatal taramaların
kullanımından önce her 500 çocuktan biri etkilenmiş olarak doğmaktaydı.
Genetik materyalde embryoda normalde 22 çift alel ve 1 çift seks kromozomu(46 kromozom)
bulunurken 21.kromozom 3 adettir ve total 47 kromozom bulunmaktadır(Trisomy
21).Parental germ hücresi oluşurken görülen bir hatalı ayırımdan kaynaklanır(1)
Ekstra kromozomun %75 i anne kaynaklı mayotik bölünmenin ilk döneminde gerçekleşir.
Ulusal Down Sendromu Sitogenetik Kayıtlarına göre 1989 ve 2002 yılları arasında Down
Sendromu tipleri Regüler Trizomi %95,Mozaik %1.1,Translokasyon %4,Çoğul Kromozom
%0.5 şeklindedir.Translokasyonun Down sendomunu oluşturması şöyledir:
Down Sendromunda:
-Ciddi zeka yetersizliği(IQ 70 den düşük ortalama 40 hatta %10 u 20 den düşük)
-Konjenital anormallikler
-Diğer tıbbi problemler(Lökemi,Tiroid hastalıkları,Epilepsi,Alzheimer) görülür.
Bu tür hastaların bazıları tamamen bağımlı yaşarken bazıları yarı bağımsız yaşam
sürdürürler.Down sendromlu fetuslar taşıyan gebelerin %40 ı 11.haftada düşükle
sonuçlanır.Ancak her 10 bebekten 9 u eğer doğmuşsa 1 .yıla kadar yaşar.Zaten %40 ı ciddi
kalp hastalıklarıyla doğar.Yaşamaya devam eden Down sendromluların yaşam süresi yaklaşık
60 yıldır.Çoğu 40 yaşından sonra Alzheimer geliştirerek patolojik beyin hastalıklarına sahip
olurlar.
AÇIK NÖRAL TÜP NEDİR:
Nöral Tüp defektleri çok ciddi konjenital malformasyonlardandır.Antenatal tanıma
yapılmadığı durumlarda her 650 bebekten 1 inde görülür.Gebe kaldıktan hemen sonra folik
asit alan gebelerde ise 1/1200 dür.Nöral tüp defektlerinin en ciddisi olan anensefalide
doğumdan birkaç saat sonra bebek ölümü gerçekleşse de bazı operatif önlemler ve ciddi
bakım ile kurtarılabilmektedirler.Yetersizlikler bacaklarda paralizi ve zayıflık,üriner ve fekal
inkontinans,hidrosefali ve öğrenme güçlüğüdür.
EDWARD’S SENDROMU(TRİSOMY 18)
Prevalansı 1/7000 olan daha nadir görülen bir sorundur.Fetusta kromozom 18 in fazla bir
kopyasının bulunmasından oluşur.
TARAMA TESTİNİN TARİHÇESİ:
Yıl
Konu
Araştırıcı
1933
1959
1966
1968
1970
Maternal yaş ve Down Sendromu Riski
Down Sendromunda Trisomy 21 in keşfi
Amniotik sıvıda ilk kromozom anomalisi
Down Sendromunun ilk antenatal tanısı
Anne yaşının önemi:ileri yaştaki annelere amniosentez
Anne kanı AFP değeri ile Açık Nöral Tüp saptanması
Anne yaşına göre Down Sendromu riski
Düşük serum AFP değeri ve fetal kromozom anomalileri
Düşük serum AFP değeri ve Down Sendromu
2.Trimesterde Down Sendromlu bebeklerde anormal
Ense kalınlığı
İleri yaşta serum AFP değeri ve anne yaşı kullanılarak
Down Sendromlu gebelik riski tahmini
Down Sendromu ve yükselmiş serum HCG değeri
Düşük serum uE3 değeri ve Down sendromu
Üçlü test kullanılarak Down Sendromu taraması
1.trimesterde artmış ense kalınlığı ve Down Sendromu
1.trimesterde PAPP A ve Down Sendromu
1.Trimesterde fbHCG ve Down Sendromu
Down Sendromu 2.Trimester Markeri olarak İnhibin
Down Sendromu tarama testi olarak NT değeri
İnhibin A ilavesi ile 4 Marker içeren tarama testi
Ultrasonografi ve biyokimyasal markerların 1.trimester
Taramasında birleştirilmesi
Maternal kanda fetal DNA
1. ve 2. Trimester Markerların Entegre test şeklinde
Birleştirilmesi
Tekrarlanan marker değerleri
Cross-Trimester oranları
Penrose
Lejeune
Steele ve Breg
Valenti
Steele ve Breg
1983
1984
1985
1987
1987
1988
1988
1990
1991
1992
1992
1992
1996
1996
1997
1999
2005
2007
Merketz
Cuckle ve Wald
Benacerraf
Cuckle ve Wald
Bogart
Canick,Haddow,Wald
Wald,Haddow,Canick
Szabo
Brambati
Spencer
van Lith
Nicholaides
Wald
Wald
Lo
Wald
Wright ve Bradbury
Wald
________________________________________________________________________
BİR TARAMA TESTİNİN DOĞRULUK ORANI NEDİR?NASIL İFADE EDİLİR
Tarama testleri hiçbir zaman sonucu kesin pozitif yada negatif olarak ifade edemez.Sadece
olasılık bildirir.Ancak bu olasılığın kesin bulguya yakınlığı testin güvenilirliğini ifade
edebilir.Bu ifadeler için kullanılan kriterler şunlardır:
SENSİTİVİTE (DR:DETECTION RATE)
Tüm pozitif sonuç verilen kişiler arasında gerçek pozitif olduğu kesin
saptananlardır(etkilenmiş olanlar)
Matematiksel olarak:
Sensitivite(DR):TP(Gerçek pozitif) / FP(Yalancı pozitif)+TP(Gerçek pozitif)
OAPR: (Odds of being affected given a positive result)
Gerçek pozitiflerin yalancı pozitiflere oranıdır.Sensitivitede tüm pozitif sonuç verilen
hastaların içinde gerçek pozitif olanları bulma olasılığı belirtilmektedir.Oysa OAPR kesin
olarak pozitif olduğu bildirilen hastalar içinde kaç tanesini tam olarak doğru
saptayabildiğimizi gösterir.Yani
Sonuç:
Hastalık:
Sensitivite (%)
+
+
OAPR (oran)
+
-
Örnek:Bir testin sensitivitesi %65 demek o hastalığın bu testle pozitif bulunma olasılığının
%65 olduğunu ifade eder
Bir testin OAPR si 4:1 demek pozitif bulunan her 4 hastadan birinin negatif olduğunu
ifade eder.Yani o hastalığın doğruyu bulma oranı bu duruma göre %75 dir.
Yani bir tarama testi sonucunu 4:1,10:1 vs gibi veriyorsak buna Odds değerlendirmesi
diyoruz.
Bir hastanın sonucu 10000:1 ise o kişide elde edilen değerler aynı sonuç bulunan 10000
kadına pozitif olarak verildiğinde sadece 1 inde yanlış sonuç elde ediliyor demektir.250:1
diyorsak aynı pozitif sonucu verdiğimiz her 250 kadından sadece 1 i negatiftir demektir.Yani
sayı ne kadar küçükse riske o kadar yakınız .60:1 de pozitif sonuç verilen her 60 kadından 1 i
negatiftir yani bizim hastamızın 60 kadından biri olma olasılığı ne kadar fazla ise 10000
kadından biri olma olasılığı o kadar düşüktür.Bu nedenle bu test için daha önce yapılan
binlerce test arasından pozitif sonuç verilen ancak amniosentezdeki genetik araştırma sonucu
veya doğum sonrası hastalıklı bebegi olan kadınlar arasında bir kıyaslama yapmak bizi hangi
değerden sonra en doğru tanıya götürüyor şeklinde bir sonuca varılarak ileride tam olarak
anlatılacak cut off değerine ulaşabiliriz.Bu bir nevi normal değer olarak değerlendirilebilirse
de doğal olarak tarama testinde sadece olasılık bilgileri mevcuttur.
SPESİVİTE:
Tüm negatif sonuç verilenler arasında gerçek negatif (etkilenmemiş)olanlardır.
Matematiksel olarak:
Spesivite : TN(Gerçek negatif) / FP(Yalancı pozitif)+TN(Gerçek negatif)
FPR(Yalancı pozitif oranı):
Tüm pozitif sonuçlar içinde etkilenmemiş yani negatif olanların oranıdır.
Matematiksel olarak
FPR: 1- Spesivite
TARAMA TESTİ NEDEN MOM İLE DEĞERLENDİRİLİR
Tarama testleri olasılık değerlendirmesidir.Laboratuvar testleri kalitatif(var ya da
yok),kantitatif(matematiksel miktar belirtme)olarak sonuçlandırıldığında durum
kesindir.Bunun için bile her laboratuarın kendi populasyonuna göre istatistiksel analiz
yaparak kendi normal değerlerini belirlemesi gerekir.Yani örneğin trigliserit toplumların ve
coğrafi konumların durumuna göre farklı normal değerler içerebilir.Örneğin zeytin üreticisi
bir toplumda daha çok zeytinyağı tüketilebilir.Bu toplumda normal değerler
değişebilir.Afrikalı kadınların,kuzey ülkeleri kadınlarının ve Akdeniz ülkesi kadınlarının
hormon değerleri iklim ve genetik faktörlere bağlı olarak farklılık gösterebilir .
Tarama testlerine gelince durum daha da farklıdır.Özellikle konumuz olan gebelik haftalarına
göre yapılan tarama testlerinde gebelik boyunca yükselen ve düşen hormon(marker)değerleri
söz konusudur.O halde o hastada bulduğumuz değeri kıyaslayacağımız faktör bir aralık
olamaz.Üstelik de parametremiz tek değidir ve birden fazla parametrenin analize dahil olması
gerekmektedir.
Antenatal tarama testi markerları 1.trimester ve 2.trimester gebelikler için araştırılarak
güvenilirliği bulunmuş parametrelerdir.Bunlar gebelik boyunca aşağıdaki gibi değişirler:
Etkilenmemiş normal gebeliklerde gebelik haftalarına göre marker değişimleri
O halde her gebelik haftası için (8-11 hafta ve 15-22 haftalar) istatistiksel olarak anlamlı
sayılı normal gebeden bu testler çalışılır.Bu işlemler için iki büyük organizasyon veri
hazırlamaktadır.SURUSS(Serum Urine Research and Ultrasaund Screening Study)ve
FASTER(First and Second Trimester Evaluation of Risk) bu konuda veri toplayan araştırma
kuruluşlarıdır.Elde edilen bulgular toplanıp bir ortalama alınmak yerine farklı bir
değerlendirmeye tabi tutulur.Her bir gebelik haftası için bulunan değerler küçükten büyüğe
yada büyükten küçüğe dogru alt alta sıralanır.Tam ortadaki değer ortalama olarak kabul
edilir(median).Daha sonra testi çalışılan her gebenin sonucu bu değere bölünür.(2-uzun
marker sıralaması)
Marker değeri(ng/ml)
10
40
20
80
60
Sıralanmış Marker değeri
(ng/ml)
10
(10/40) =
20
(20/40) =
40
(40/40) =
60
(60/40) =
80
(80/40) =
MoM
0.25
0.50
1.00
1.50
2.00
Tabloda sondaki sütun ilk sütunda bulunan değerlerin sıralamada ortadaki değere bölünmesi
İle elde edilmiştir.
Bu ifade şeklinin önemi ve yararları nedir?
1-Laboratuvarlar arasındaki sistematik değişikliklerin değerlendirmeyi zorlaştırmasını
önler(birim,çalışma şekli,metot vs)
2-Gebelikle sürekli değişken olan marker düzeylerindeki dalgalanmayı stabilize
eder.Değerlendirmeyi kolaylaştırır.
3-MoM değerleri birimsizdir ve aynı çizelge(regresyon eğrisi) ve kriter üzerinde
değerlendirilebilir.Böylece daha az sayıda kadında çalışılarak düz bir eğriden hastanın Mom
değerine ulaşmak daha kolay olur.
Gauss Çanı:
İstatistiksel olarak önemli bir parametredir.1800 lü yıllarda Gauss tarafından bulunmuştur.Bir
dağılımı belirleyen en önemli bulgudur.Herhangi bir testin vaka sayısına karşı bulunan
değerlerinin bir x ve y ekseni üzerinde işaretlenmesiyle oluşan dağılımın bir çan şeklinde
olması o parametrenin o test için doğru bir araştırma parametresi olduğunu gösterir.Bu
dağılımın en yoğun ve en yüksek yeri o dağılım için ortalamayı gösterir.Bu değerin sağında
ve solundaki dağılımlar ise ortalamanın kabul edilebilir sapmalarını gösterir.Buna standart
hata denir.
Tarama testlerinde yapılacak ilk işlem o parametre için Gauss eğrisini çizmek ve buradan
ortalamaya ulaşmaktır..Bu değerler bizim testimiz için altta yani x ekseninde her bir hasta için
MoM değerleri,y ekseninde ise vaka sayısıdır.Yani örneğin AFP için ortalama değer 2.5 MoM
olarak bulunmuştur.
Likelihood Ratio(LR):
Pozitif sonuç verilen bir testin geçekten pozitif olup olmama olasılığının matematiksel olarak
ifadesidir.Yani Sensitivite/FPR dir.
Eger bir Gauss Çanı bir parametre için aynı eksen üzerine pozitif sonuç verilenler için
etkilenmiş ve etkilenmemiş gebelikler için ayrı ayrı çizilirse iki eğrinin bir yerde çakıştığı
görülür.Daha önce Gauss çanı yardımı ile saptanmış ortalama(MoM)değerinden yukarıya
doğru düz bir çizgi çekilirse bu çizginin etkilenmemiş gebelerin eğrisi kısmına düşen
yüksekliği nin etkilenmiş gebelikler eğrisine olan oranı o testin LR değerini verir.Bu değerin
araştırılmasının amacı testin o tarama için iyi bir parametre olup olmadığının bir göstergesi
olmasıdır.Aşağıdaki eğride yatay taralı bölge o parametrenin doğru pozitiflerini yani DR
(sensitivite)değerini gösterir.Her iki eğrinin ortadaki çakışma alanı ise (koyulaştırılmış
alan)yalancı pozitif alanıdır.
Bu değer daha sonra bize herhangi testin OAPR sini verecektir.Yani bu testle biz elimizdeki
marker’in yada testin genelinin bu MoM değeriyle pozitif bildirdiği kaç sonuçtan kaçının
negatif olduğunu anlayabileceğiz.
Şöyle ki:
Marker için saptadığımız değer 2.5 MoM olsun
Buradan yuarıya çizilen bir dik çizgi bize hastanın LR sini verecektir.Bu örnek için bu 75/3
=25 olsun.
Hastalığın o toplumda belli bir zaman aralığında görülme sıklığı(prevalans) ise 2/1000
olsun.Yani 1000 kişide 2 kişi Down sendromlu olsun.
O halde
25x2/1000=50/1000 =1/20 dir.
Yani bu Mom değerinde;
Don sendromu görülme riski, aynı parametre değerinde aynı yaş ve koşullarda 20 pozitif
sonuç verilen hastada ancak 1 inin negatif olma ihtimali şeklinde olacaktır demektir.
Diğer bir örnekle desteklersek:
Marker için bulunan MoM değeri 3.0 olsun
Burada 3.0 MoM dan yukarı doğru çizilen çizgide etkilenmiş ve etkilenmemiş eğrilere düşen
kısım 6.5 ve 1 oranındadır.Bu DR veya sensitivite %65,FPR ise % 1 demektir.
Yine prevalansın 2:1000 olduğunu düşünelim
65x2/1000= 130/1000= 1/8 dir.
Yani her 8 pozitif sonuçtan 1 i ancak negatiftir(yalancı pozitif)
Hastanın Test Spesifik Risk Analizine bu hesaplara göre nasıl ulaşıyoruz
Serum AFP değeri 2.5 MoM olan bir hasta düşünelim:
Yukarıya çizilen dikey çizgide etkilenmemiş kısım 8 ekilenmiş kısım 2 dir.O halde
LR:8/2 =4 dür
4x2/1000=8/1000 yani %0.8 dir
Bizim vereceğimiz sonuç ise 8:1000 olarak ifade edilir. Bu hastaya test sonucu Screen
Negative verilir.
MoM değeri 1.0 olan bir kadında:
Etkilenmemiş kısma çizilen dikey eğri daha çok etkilenmiş gebelerin alanındadır.
LR =1/10 dur.
Bu durumda prevalans 2:1000 iken
1x2/10000= Sonuç 2/10000 dir.
Hastanın Test Spesifik Riski dışında kullanılan tüm Markerların kombine risk analizine
nasıl ulaşıyoruz:
Her bir marker ‘in birbiri ile olan ilişkisini saptayan korelasyonu bulabilmek için Bayes
Teoremi denen kompleks bir formülasyondan yararlanılmakla beraber 2004 yılında Wald ve
arkadaşları Likelihood Ratio,DR,FPR ve prevalans kullanarak yapılan hesaplamanın daha
doğru olduğunu bildirmiştir.Bu tüm parametrelerin daha önceden hazırlanmış log lineer
eğrilerinden yapılan ve sağlıklı populasyonun yukarıda anlatılan güncel marker değerlerinin
bu eğrilere yansımasını matematiksel olarak birleştirerek bir bilgisayar ortamında
birleştirilmesi ile testi yapılan hastanın risk analizine gidilmesi şeklinde uygulanmaktadır.Her
marker için bir korelasyon katsayırı hesaplanarak bunlar aradaki ilişkinin matematiksel bir
göstergesi olarak formüle edilir.Biz kendi populasyonumuz için bulduğumuz Mom değerlerini
sürekli güncelleyerek değerlendiren bu bilgisayar ortamına girmekteyiz.Bu ortamda
yaş,ırk,sigara kullanımı,geçirilen hastalıklar,ailedeki ve bireysel gebelik öyküleri,son adet
tarihi,yaş,kilo ve daha önce median değerleri hesaplanmış,tablolar haline getirilmiş marker
değerleri bulunmaktadır.Bunlar hastadan alınan bilgiler girildiğinde hafızadaki tablolarla
matematiksel olarak birleştirilir ve bizim hastamızın risk analizi verilir.
TARAMA TESTİNDE KULLANILAN MARKERLAR VE KLİNİK ANLAMLARI:
1/YAŞ:
Anne yaşı arttıkça Down Sendromlu bebek sahibi olma riski o kadar artmaktadır.Aşağıdaki
tabloda bu gösterilmiştir.Down Sendromu araştırmasında en eski ve klinik değeri yüksek bir
bulgudur.Bu nedenle marker analizleri ile birleştiğinde testin sensitivitesini etkin bir şekilde
artırmaktadır.
Yaşa göre risk çizelgesi aşağıda verilmiştir.
2-BİYOKİMYASAL MARKERLAR
Down sendromu olan gebeliklerde fetoplasental kaynaklı bazı maddeler salgılanır ve
anne kanında bunların değerleri değişir.Bunları biyokimyasal markerlar olarak
değerlendirmekteyiz.
AFP fetal karaciğerde sentezlenir ve Down Sendromlu gebeliklerde 2.trimesterde düşer
uE3 fetus ve plasenta dönüşümü sırasında sentezlenir Down Sendromlu gebeliklerde
2.trimesterde düşer
Serbest yada total hCG plasenta kaynaklıdır Down Sendromlu gebeliklerde 1 ve
2.trimesterde giderek yükselir
İnhibin A plasenta kaynaklıdır Down Sendromlu gebeliklerde 1. ve 2. trimesterde
giderek yükselir
PAPP A plasenta kaynaklıdır Down Sendromlu gebeliklerde 1.trimesterde düşüktür.
Bu markerlar glikoprotein ve steroid yapıdadırlar:
Glikoprotein üzerinde karbonhidrat zincirlerinin bulunduğu bir protein
molekülüdür.Daha çözünür yapıda olduklarından kanda daha uzun süre
kalabilirler(yarı ömürleri daha uzundur).
Steroid yapılar kolesterol molekülünden türeyen halkalı yapılardır.Üzerlerinde farklı
miktar ve şekillerde karbon,hidrojen ve oksijen içerirler.
2.A /AFP(ALFA FETOPROTEİN)
1956 da Bergstrand ve Czat tarafından bulunmuştur.Fetal serumun Alpha 1 bandında
elektroforezde ekstra bir protein bandı saptamışlar ve bunun erişkin kanında normalde
bulunmadığını bildirmişlerdir.Daha sonra albumini temsil edecek bu proteini Alfa fetoprotein
olarak adlandırmışlardır(yapısal olarak albumine benzer ve molekül ağırlığı her ikisinin de
69000 Daltondur).Buna rağmen birçok hayvansal albumin Alfafetoprotein ile cross reaksyon
vermez.Bu nedenle de anne serumunda albumin olduğu halde reaksiyonun onunla karışması
olanaksızdır.
AFP fetal karaciğerde sentezlenir.Fetal yaşamın en erken sentezlenen proteinidir.Gebeliğin ilk
trimesterinin sonuna doğru zirve değerine yükselir( yaklaşık 300 mg/dl) bundan sonra sabit
olarak 30.haftaya kadar kademeli olarak düşerek ancak sabit bir şekilde sentezi devam ederek
seyreder.30.haftadan sonra hızla düşer.
AFP nin fetustaki görevi tam bilinmemektedir.AFP saptanmayan 3 gebelik bildirilmiştir ve bu
bebekler analbuminemideki tabloya benzeyen genetik yapı da gösterseler doğduktan sonra
sağlıklı yaşamlarını sürdürebildirmişlerdir.
1984 de ikinci trimesterde anne kanında AFP düzeylerinin düşük olmasıyla Down sendromlu
bebek dünyaya getirme riskinin arttığı bildirilmiştir.Bu anne yaşıyla ilişkili olarak geniş
araştırmalarla desteklenmiştir ve birçok gebelikte anne kanından elde edilen değerler Nöral
Tüp Defektli doğum yapmış olanlarla da karşılaştırılmıştır.Yine de sadece AFP değeriyle
yapılan risk analizleri ancak %25 oranında doğru sonuç vermiş ve bu marker ile % 5 yalancı
pozitif sonuç elde edilmiştir.
Fetal böbrek belli miktarlarda AFP nin amniotik sıvıya geçişini sağlar.Maternal dolaşıma
bunun katkısı 1/3 oranında iken 2/3 ü transplasental difüzyon ile olur.Açık Nöral tüp
varlığında fetal kan daha çok amniotik sıvı ile temasta olduğundan anne kanına da o kadar
fazla geçiş olur(Ancak %20 kadar Nöral tüp defektinde spina bifida deri yada kalın bir
membranla kaplıdır.Bu nedenle amniotik sıvıya karışmaz böylece yalancı NEGATİF
sonuçlara neden olabilir)
Açık Nöral tüp defektlerinde BPD(Bi Parietal Diameter)azaldığından kanın alındığı gün
ultrasonografi ile desteklenir ve izlenirse Yalancı Pozitif Oran(FPR) % 40 oranında
düşmektedir.
Yalancı pozitif sonuçlar aynı zamanda nadir de olsa fetomaternal hemoraji,fetal hidrops, yine
nadiren annede fetal tümör varlığı,akut hepatit gibi durumlarda anne kanında AFP yüksekliği
ile saptanabilir.
Gebelik haftasına göre AFP deki değişiklikler
2.B/ SERBEST ESTRİOL(uE3)
Gebeliğin major estrojenidir.Sentezi için fetal adrenal,fetal karaciğer ve plasentanın varlığına
ihtiyacı vardır.Yaklaşık 20-30 dakikalık yarı ömrü vardır.Sürekli sentezlenerek dönüşümü
sağlanır.3 hidroksil grubuna sahiptir.Serbest estriol olarak anılmasının nedeni plasentadan
sentezlenen estriolün tamamen bir proteine bağlı olmadan salgılanmasıdır.Gebelikteki rolü
zayıf bir estrojen olarak doğum öncesi serviksin yumuşamasını sağlamak ve memeyi süt
vermek üzere hazırlamaktır.
Şekilde görüldüğü gibi Plasentaya anneden geçen kolesterol burada progesterona dönüşürken
fetusa ulaşan kısım fetus adrenal bezinde DHEA SO4 oluşturur.Bu hormon daha sonra fetal
karaciğerde hidroksillenerek 16 OH DHEA SO4 a çevrilir.Bu molekül plasentaya geçer ve
burada serbest Estriol sentezlenerek anne kanına salgılanır.Anne kanında daha sonra
glukuronid ile bağlanarak anne idrarıyla atılır.Önemi fetal organ fonksiyonları ile ilgili iyi bir
gösterge olmasından da kaynaklanmaktadır.
2.C/Beta hCG(Human Chorionic Gonadotropine)
Glikoprotein bir hormondur.Bu hormonun alfa ve beta alt üniteleri vardır.Bu iki alt üniteden
alfa olanı daha düşük molekül ağırlığındadır ve benzeri LH,FSH,TSH gibi glikoprotein
hormonlarda bulunur.Beta alt ünitesi ise asıl aktif olan kısımdır ancak alfa ve beta birbirinden
ayrıldığında tek başına hormonal aktivite göstermezler.Yani kısaca hormonun bütün kısmı
içinde fonksiyonu tek başına beta alt ünite yürütür.İntakt hCG Plasentada sintiotrofoblast
hücreleri tarafından sentezlenir.Kandaki yarı ömrü yaklaşık 1-2 gündür.Tek başına alt
ünitelerinin bilinen biyolojik fonksiyonları olmamakla beraber 1.trimesterde anne corpus
luteumu tarafından progesteron sentezinin yapılması için hazırlanmasını sağlar.Fetus erkek ise
fetal testisin erkek gelişimini sağlayan testosteron sentezini stimüle eder.Bu nedenle serbest
yada total hCG analizi bize hCG hormon aktivitesi konusunda bilgi verebilir.Gebelikte 8
haftada en yüksek değerine ulaşır sonra hızla düşer.
2.D/İNHİBİN A
Glikoprotein yapıda bir hormon olup alfa ve beta alt üniteleri vardır.TGFb(Tissue Growth
Factor)grubu hormonlardan biridir.Bu grup içinde MIF(Mullerian inhibiting Hormone )ve
aktivin de bulunmaktadır. Yumurtalıklarda(İnhibin A be B),Testislerde(Sadece İnhibin B)ve
plasentada sentezlenir.Gebelikteki rolü ise gebelikte yumurtalıkların yumurta üretmesini
hipofizde FSH salınımını inhibe ederek gerçekleştirmesidir.
İnhibinin şematik yapısı
İnhibinin etki mekanizması
2.E/PAPP A(Pregnancy Associated Plasma Protein A)
Çok yüksek molekül ağırlıklı bir glikoproteindir.4 alt üniteden oluşur.2 adet PAPP A alt
ünitesi ve 2 pro MBP(Major Basic Protein) alt ünitesi.
Gebelik sırasında serum düzeyleri giderek yükselir.MBP eozinofil kristalinde sitotoksik bir
moleküldür ancak PAPP A nın tamamı kendi başına insuline benzer büyüme proteini
proteazıdır(GFBP-4 proteaz).Fetoplasental büyümeden sorumludur.
Eozinofil kristali
Hedef hücre büyüme stimülasyonu
3.NT(Nuchal Translucency):
İlk kez 1990 da Szabo ve gelen tarafından yayınlanmış ve 1992-1998 yıllarında Nicholaides
ve Snijders tarafından prevalans taramaları yapılmıştır.Ultrasonografi ile gebeliğin 11-13.
haftalarında yapılan ölçümler(10 haftaya kadar da kabul edilebilir)CRL artışı ile paralel
olarak(Crown –rump Length)gebelik ilerledikçe artarak log lineer bir artış şeklindedir.
Maternal serum AFP çok önemli bir marker olmasına karşın gebeliğin bu döneminde bu
nedenle NT nin tanısal değerini aşamaz.AFP ve NT nin gebelik haftalarıyla değerlendirmesi
aşağıdaki şekillerle daha kolay açıklanabilir:
Down sendromu göstergesi olarak yapılan NT ölçümünüm spesifitesi 13. haftadan sonra
azalmaya başlasa da diğer azalan markerlara nazaran daha net bir dağılım gösterdiği için yani
Gauss çanı daha dar bir dağılım gösterdiği için 1.trimesterde güçlü bir marker olarak kabul
edilir.
NT ve CRL ölçümlerinde ultrasonografiyi yapan merkez ,cihaz ve doktorun önemi çok
büyüktür.Yapılan araştırmalar çeşitli populasyonlarda elde edilem MoM değerleriyle de ilgili
olarak tarama testinin risk analizinde merkez farklılıklarından önemli risk oranı farklılıkları
olduğunu bildirmiştir.Şekilde ultrasonografi yapan iki ayrı kişi arasındaki veri farklılıları ve
NT referans eğrisinden ne kadar sapma görüldüğü anlaşılabilir.
Riskler açısından ise bu farklılık aşağıdaki sonuçlara neden olabilmektedir.
3-TARAMA TESTİ SONUÇLARINI ETKİLEYEN DİĞER FAKTÖRLER:
Sadece Birleşik Amerikada yılda 2 milyon gebe 1.ve 2.trimester Down Sendromu yada Nöral
Tüp Defekti tarama testi yaptırmaktadır.Bu testleri yaparken sonuçları etkileyen çeşitli
değişken saptanmıştır.Bunlar gebelik haftasının tanımlama yöntemi,anne kilosu,çoğul
gebelik,aile öyküsü,maternal ırk,sigara içimi,diabet,fetal cinsiyet,yardımcı üreme teknikleri
dir.
3 A/Gebelik yaşı saptama metodu:
En çok kullanılan yöntem son adetin başlangıç tarihi(SAT) ve çeşitli ultrasonugrafik
ölçümlerdir.Gebeliğin ilk trimesterinde CRL(Crown Rump Length)gebelik yaşının
belirlenmesinde önemlidir.İkinci trimesterde ise Bi Paryetal Çap(BPD) veyauzun kemik
ölçümleri çnem kazanır(femur veya humeral uzunluk).CRL 7 gün .çinde çok önemlidir.Bebek
büyüdükçe ölçüm hassasiyeti de azalır.Bu nedenle ilk trimesterde sık sık ultrasonografik
inceleme hassasiyeti artırır.
3 B/Anne ağırlığı:
Tarama testleri yaygınlaştıkça düşük kilolu annelerin Nöral tüp defektli bebek dünyaya
getirme risklerinin arttığı saptanmıştır.Anne ağırlığı ve AFP ölçümleri arasındaki ilişki
aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Bu nedenle anne ağırlığına göre bulunan AFP MoM değeri aynı ağırlıktaki annelerin
beklenen AFP MoM değerlerine göre düzenlenmektedir.Bu düzenleme diğer markerlara da
uygulanmaktadır.
3 C/Çoğul Gebelik
Çoğul gebeliklerde elde edilen marker değerleri her iki bebeğin de katkısıyla elde
edildiğinden genellikle örneğin 1.0 MoM ise 2.0 MoM olarak ikiye katlar.uE3 buna
benzemez.Tek gebeliklere kıyaslandığında MoM değerinin ikiz gebeliklerdeki değişimi 1.7
MoM civarındadır.İkiz gebeliklerde bu tarama testi çok uyumlu kabul
edilmemektedir.Algoritmalarda pseudo riskler saptanabilmektedir.Burada serum markerlar
yerine NT ölçümü önem kazanmaktadır.
3 D/Aile öyküsü
Ailesinde Down sendromu yada diğer kromozomal anormallik öyküsü alan annelerde
tekrarlama riski yüksektir.Down sendromu gebeliklerin %95 inde trisomy 21 karyotipi vardır
ve riske katkısı 1:200 olarak saptanmıştır.
3 E/Anne ırkı:
Anneden alınan bilgiler esas alınsa da matematiksel analizde Asya Amerikalıların diğer ırklar
arasında en zayıf oldukları ,İspanyolve İspanyol olmayan Kafkas kökenlilerin bunu
izlediği,Amerika Afrikalıların ile bunların arasında ağırlık olarak en yüksek oldukları
bilinmektedir.Örneğin Amerika Afrikalıların diğerlerine göre bHCG ve AFP düzeyleri %1020 kadar daha yüksekken İnhibin A düzeyleri % 10 daha düşüktür.Asya Amerikalıların hCG
düzeyleri %12 yüksektir.Afrika Amerikalı olan gebelerin AFP Mom düzeyleri 1.15 MoM a
bölünerek düzeltilmektedir.
3 F/Anne sigara içimi:
Sigara içen annelerde 1.ve 2.trimester hCG düzeyleri %25 daha düşük iken İnhibin A %50-60
kadar daha yüksektir.
4-ULTRASONOGRAFİK MARKERLAR
Ultrasonografi çok kesin olmamakla beraber bazı parametrelerin fetal anomalilerin
saptanmasına yardımcı olduğu bir tanı yöntemidir.Burada yapılan ölçümler ilk trimesterde
ductus venöz pulsatilite indeksi,triküspit regürjitasyon,fetal kalp atımı,nasal kemik ve
frontomaksiller açı ölçümleridir. İkinci trimesterde ise; Nukal fold(ödem),Hipoplastik nasal
kemik, Koroid pleksus kisti,Hiperekojenik intrakardiak focus,hiperekogenik barsak,renal
pyelektazi,humerus femur kısalığıdır.
Bunlar mutlaka konu üzerinde spesifik eğitim görmüş radyolog yada kadın doğum uzmanları
tarafından rapor edilmelidir.Bunlardan bazı örnekler aşağıda verilmiştir.
Hipoplastik nazal kemik
Ductus Venöz Pulsatilite
Frontomaksiller açı