Marmara Medical Journal

Transkript

MARMARA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ
VOLUME • CİLT: 27 ISSUE • SAYI: 1 JANUARY • OCAK 2014
ONLINE ISSN: 1309-9469 • PRINT ISSN: 1019-1941
Marmara Medical
Journal
DERGİ HAKKINDA
Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi tarafından yayınlanan multidisipliner ulusal
ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele ulaşmayı
hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dergisi, tıbbın her alanını içeren klinik
ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu bildirimlerini,
derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları,
toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç
araştırmaların özetlerini, ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı
olgu sunumlarını, soru-cevaplar, tıp gündemini belirleyen
güncel konuları ve özellikle Halk Sağlığı ve Tıp Eğitimi ile
ilgili çalışmaları ve tıp öğrencilerinin yaptıkları çalışmaları
yayınlar.
ABOUT
The Marmara Medical Journal is a multidisciplinary, academic publication of Marmara University, School of Medicine. It is an open access, double blind peer-reviewed journal. The journal aims to publish papers of general interest
relating to advances in medical practice and novel treatments that will be of interest to general practitioners, medical students, and senior practitioners and specialists. We
especially welcome papers on Public Health and Medical
Education. MMJ also aims to publish all types of research
conducted by medical students. It includes original research papers, case reports, reviews, articles about clinical and
practical applications and editorials, short reports, letters
to the editor and occcasionally a photo-quiz.
Periyodu: Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanmaktadır.
Frequency: Three times a year ( January, May, October)
Yayına başlama tarihi: 1988
e-Yayına başlama tarihi: 2004 (2004 yılından 2011 yılına kadar sadece elektronik ortamda yayınlanmıştır.)
Yayın Dili: Türkçe, İngilizce
ISSN: 1019-1941
eISSN: 1309-9469
Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim üyeleri, tıp öğrencileri
İndekslendiği dizinler: EBSCO, SCOPUS, EMBASEExcerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH’s Database, Google Scholar,
British Library, ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini),
Türkiye Atif Dizini, Türk Medline (Ulusal Atif İndeksi), Türkiye Klinikleri Tıp Veri Tabanı, Milli Kütüphane-Türkiye
Makaleler Bibliyografyası
Makalelerin ortalama değerlendirme süresi:
2 haftadır
Year of first print issue : 1988
Year of first online issue : 2004 (Between 2004 and 2011
the Journal was published solely in an electronic format.)
: 1019-1941
Print ISSN
eISSN : 1309-9469
: English and Turkish
Language The articles published in the Marmara Medical Journal
are indexed or abstracted in: EBSCO, SCOPUS, EMBASE
/ Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH’S Database, Google Scholar, The
British Library, Turkish Academic Network and Information
Center (ULAKBİM)-Turkish Medical Database, TURK MEDLINE - Türk Sağlık Bilimleri İndeksi (Index of Turkish Health
Sciences), Türkiye Makaleler Bibliyografyası (Bibliography
of Articles in Turkish Periodicals), Türkiye Klinikleri Tıp Dizini (Turkish Citation Index)
We aim to reach a decision on all manuscripts within two
weeks of submission.
Yayın Hakları: Marmara Medical Journal’in basılı ve web
ortamında yayınlanan yazı, resim, şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak
göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir.
Permission Request: Manuscripts, tables, graphics, figures and pictures published in the Marmara Medical Journal cannot be reproduced, archieved in a system, used
in advertisement materials, without a written permision.
Citations can be included only in scientific articles with
referral.
Makale takibi - İletişim
Seza Arbay
(Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi)
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi,
Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Türkiye
Tel: +90 216 4144734
Faks: +90 216 4144731
E-posta: [email protected]
Correspondence and communications
Seza Arbay
(Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi)
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Turkey
Tel: +90 216 4144734
Faks: +90 216 4144731
E-mail: [email protected]
Yayınevi
Marmara Üniversitesi Yayınevi
Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul
Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379
E-posta: [email protected]
Publisher
Marmara University Press
Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul, Turkey
Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379
Baskı Tarihi: Ocak 2014
Printing Date: January 2014
∞ Dergi asitsiz kağıda basılmaktadır.
∞ The Journal is printed on acid-free paper.
Baskı
Gezegen Basım San. ve Tic. Ltd. Şti.
100. Yıl Mah. Matbaacılar Sit. 2. Cad. No:202/A
Bağcılar, İstanbul
Printing Press
Gezegen Basım San. & Co. Ltd.
100. Yıl Mah. Matbaacılar Sit. 2. Cad. No: 202/A
Bağcılar, İstanbul, Turkey
Marmara Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Dergisi
Sahibi
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adına /
Owner, In the name of Deanship of Marmara University,
School of Medicine
Dekan / Dean
Prof. Dr. Hasan Fevzi Batırel
Editör / Editor-in-Chief
Prof. Dr. Dilek Gogas Yavuz
Editör Yardımcıları / Associate Editors
Prof. Dr. Işıl Barlan
Prof. Dr. Atila Karaalp
Doç. Dr. Asım Cingi
Doç. Dr. Beste Atasoy
Doç. Dr. Evrim Karadağ Saygı
Doç. Dr. Arzu Akşit İlki
İstatistik Editörü / Statistics Editor
Prof. Dr. Nural Bekiroğlu
Koordinatörler / Coordinators
Seza Arbay, MS
Dr. Vera Bulgurlu
Uluslararası Editörler Kurulu / International Editorial Board
Adnan Dağçınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Athanasios Fassas, Arkansas, ABD / Arkansas, USA
Ayşegül Atmaca, Samsun, Türkiye / Samsun, Turkey
Cem Ergon, İzmir, Türkiye / Izmir, Turkey
Christoph Grüber, Frankfurt, Almanya / Frankfurt, Germany
Christos Mantzoros, Boston, ABD / Boston, USA
Devrim Dündar, Kocaeli, Türkiye / Kocaeli, Turkey
Dilek Seçkin, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Emin Kansu, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey
Esen Akpek, Baltimore, ABD / Baltimore, USA
Evren Yaşar, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey
Feray Cinevre Soyupak, İsparta, Türkiye / Isparta, Turkey
George Velmahos, Boston, ABD / Boston, USA
Hakkı Arıkan, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
İbrahim Şahin, Malatya, Türkiye / Malatya, Turkey
İhsan Nuri Akpınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Isac I Schnirer, Tel Aviv, İsrail / Tel Aviv, Israel
Jan Lotvall, Gothenburg, İsveç / Gothenburg, Sweden
Kaan Boztuğ, Viyana, Avusturya / Vienna, Austria
Kayıhan Uluç, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Kazunori Okabe, Ube, Japonya / Ube, Japan
Lydia Ioannido Mouzaka, Atina, Yunanistan / Athens, Greece
Muzaffer Metintaş, Eskişehir, Türkiye / Eskisehir, Turkey
Neşe Perdahlı Fiş, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Neşe Tuncer Elmacı, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Nima Rezaei, Tahran, İran / Tehran, Iran
Oğuzhan Deyneli, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Olcay Yeğin, Antalya, Türkiye / Antalya, Turkey
Önder Ergönül, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Özge Ecmel Onur, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Özlem Yenice, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Rainer W Guillery, Oxford, İngiltere / Oxford, England
R Lucian Chirieac, Boston, ABD / Boston, USA
Robert W Mahley, San Francisco, ABD / San Francisco, USA
Scott J Swanson, Boston, ABD / Boston, USA
Seval Güneşer, Adana, Türkiye / Adana, Turkey
Todor A Popov, Sofya, Bulgaristan / Sofia, Bulgaria
Toni Lerut, Leuven, Belçika / Leuven, Belgium
Yoshifumi Naka, New York, ABD / New York, USA
Yusuf Yazıcı, New York, ABD / New York, USA
Tevfik Yoldemir, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Ziya Salihoğlu, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Marmara Medical
Journal
Tıp Fakültesi
Dergisi
Yazarlara Bilgi
Marmara Medical Journal - Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisine ilginize teşekkür ederiz.
Özgün araştırma makaleleri
Derginin elektronik ortamdaki yayınına erişim
marmaramedicaljournal.org adresinden serbesttir.
(i) Özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve Yöntem (Materials and
Methods) ya da Hastalar ve Yöntemler (Patients and Methods),
Bulgular (Results) ve Sonuç (Conclusion) bölümlerine ayrılmalı
ve 200 sözcüğü geçmemelidir.
www.
Marmara Medical Journal tıbbın klinik ve deneysel alanlarında
özgün araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler, davet
edilmiş derlemeler, mektuplar, ilginç, fotoğraflı soru-cevap
yazıları (photo-quiz), editöre mektup, toplantı, haber ve
duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini
yayınlamaktadır.
Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı ile birlikte verilmelidir.
(ii) Anahtar Sözcükler İngilizce anahtar kelimeler Medical
Subject Headings (MeSH)’e, Türkçe anahtar kelimeler ise Türkiye
Bilim Terimleri (TBT)’ne uygun olarak seçilmelidir.
Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanan
Marmara Medical Journal hakemli ve multidisipliner bir dergidir.
Gönderilen yazılar Türkçe veya İngilizce olabilir.
Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv) Gereç ve Yöntem / Hastalar
ve Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve (vii) Kaynaklar’dır.
Başlık sayfası dışında yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda
başlatılması zorunluluğu yoktur.
Değerlendirme süreci
Maddi kaynak, çalışmayı destekleyen burslar, kuruluşlar, fonlar,
metnin sonunda teşekkürler kısmında belirtilmelidir.
Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak dergi standartları açısından
incelenir. Derginin istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir
incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına iade edilir. Zaman
ve emek kaybına yol açılmaması için, yazarlar dergi kurallarını
dikkatli incelemeleri önerilir.
Dergi kurallarına uygunluğuna karar verilen yazılar Editörler
Kurulu tarafından incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak
üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir. Editör, Kurulu yazıyı
reddetme ya da yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme veya
yazarları bilgilendirerek kısaltma yapmak hakkına sahiptir.
Yazarlardan istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana kadar,
yazılar yayın programına alınmamaktadır.
Marmara Medical Journal gönderilen yazıları sadece online
olarak http://marmaramedicaljournal.org/submit adresinden
kabul etmektedir.
Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara aittir. Marmara Medical
Journal yazıların bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale
değerlendirmek için gönderildiği sırada Yayın Hakkı Devir
Formu ve çıkar çatışması formu imzalanıp dergiye iletilmelidir.
Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi için daha önce
başka bir bilimsel yayın organında yayınlanmamış olması
gerekir. Daha önce sözlü ya da poster olarak sunulmuş çalışmalar,
yazının başlık sayfasında tarihi ve yeri ile birlikte belirtilmelidir.
Yayınlanması için başvuruda bulunulan makalelerin, adı geçen
tüm yazarlar tarafından onaylanmış olması ve çalışmanın
başka bir yerde yayınlanmamış olması ya da yayınlanmak
üzere değerlendirmede olmaması gerekmektedir. Çalışma ile
ilgili herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması var ise çıkar
çatışması formunda belirtilmelidir. (1, 2)
Yazıların hazırlanması
Olgu sunumları
İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek paragraflık olmalıdır. Olgu
sunumu özetleri ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri
içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra giriş, olgu(lar)
tartışma ve kaynaklar şeklinde düzenlenmelidir.
Derleme yazıları
İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve Türkçe özet ve İngilizce
ve Türkçe anahtar kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile
sınırlanması önerilmektedir.
Kaynaklar
Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre numaralanmalıdır.
Kaynaklarda verilen makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk
3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda ilk 3 yazar isminden
sonra “et al.”, Türkçe kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra “
ve ark. “ ibaresi kullanılmalıdır.
Noktalamalara birden çok yazarlı bir çalışmayı tek yazar adıyla
kısaltmamaya ve kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin
belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda verilen dergi
isimleri Index Medicus’a (http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/
entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk Tıp
Dizini’ne uygun olarak kısaltılmalıdır.
Makale: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of
premeal mixed insulin three times daily and basalbolus insulin
therapy started post-operatively on patients having coronary
artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi:
10.5472/MMJ.2011.02134.1
Derginin yayın dili İngilizce veya Türkçe’dir. Türkçe yazılarda
Türk Dil Kurumu Türkçe Sözlüğü (http://tdk.org.tr) esas
alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp terimlerinin
adları Latince olmalıdır. Gönderilen yazılar, yazım kuralları
açısından Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından
hazırlanan “Biomedikal Dergilere Gönderilen Makalelerde
Bulunması Gereken Standartlar“a (Uniform Requirements For
Manuscripts Submittted to Biomedical Journals) uygun olarak
hazırlanmalıdır. (http://www. ulakbim.gov.tr /cabim/vt)
2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW,
Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn. Philadelphia:
WB Saunders, 1998: 144,153.
Makale içinde kullanılan kısaltmalar Uluslararası kabul edilen
şeklide olmalıdır (http://www.journals.tubitak.gov.tr/kitap/
maknasyaz/) kaynağına başvurulabilir. Birimler, Ağırlıklar
ve Ölçüler 11. Genel Konferansı’nda kabul edildiği şekilde
Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır.
Kaynak web sitesi ise: Kaynak makalerdeki gibi istenilen
bilgiler verildikten sonra erişim olarak web sitesi adresi ve erişim
tarihi bildirilmelidir.
Makaleler Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript veya
RTF formatında, şekil ve fotoğraflar ise ayrı dosyalar halinde TIFF,
JPG, BMP, Postscript veya EPS formatında kabul edilmektedir.
Yazı kategorileri
Yazının gönderildiği metin dosyasının içinde sırasıyla, Türkçe
başlık, özet, anahtar sözcükler, İngilizce başlık, özet, İngilizce
anahtar sözcükler, makalenin metini, kaynaklar, her sayfaya
bir tablo olmak üzere tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa)
alt yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın içinde, yazar
isimleri ve kurumlara ait bilgi, makalede kullanılan şekil ve
resimler olmamalıdır.
Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors). Mental health care for
elderly people. New York: Churchill Livingstone, 1996.
Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP Hypertension and
stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension:
Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New
York: Raven Pres, 1995:465-78.
Kaynak internet ortamında basılan bir dergi ise: Kaynak
makaledeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak
URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir.
Kongre Bildirileri: Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of
data protection, privacy and security in medical informatics. In:
Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editors. MEDINFO
92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical
Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:
North-Holland; 1992:1561-5.
Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf
Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının içine yerleştirilmiş halde
gönderilmemeli. Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere
yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak yazıya ait şekil,
rafik ve fotografların her biri ayrı bir imaj dosyası ( jpeg) olarak
gönderilmelidir.
Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik bırakılmamalıdır.
Şekillere ait açıklamalar yazının gönderildiği dosyanın en
sonuna yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin numaralanarak
yazı içinde yerleri belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin
tekrarı olmamalıdır.
Makale yazarlarının, makalede eğer daha önce yayınlanmış
alıntı yazı, tablo, şekil, grafik, resim vb var ise yayın hakkı
sahibi ve yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst yazısına
ekleyerek dergiye ulaştırmaları gerekmektedir.
Tablolar metin içinde atıfta bulunulan sıraya göre romen
rakkamı ile numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya ve
tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılır bir başlık verilerek
hazırlanmalıdır. Başlık ve dipnot açıklayıcı olmalıdır.
Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri parantez içinde
verilmelidir. Bütün kısaltmalar ve semboller dipnotta
açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller: († ‡ ¶ §) ve P değerleri
için ise *, **, *** kullanılmalıdır. SD veya SEM gibi istatistiksel
değerler tablo veya şekilin altında not olarak belirtilmelidir.
Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak adlandırılmalı, makalede
geçtiği sıraya göre numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına
yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin son sayfasına da
eklenmelidir. Büyütmeler, şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu
içinde) ile belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütme oranı
ve boyama tekniği açıklanmalıdır.
Etik
Marmara Medical Journal’a yayınlanması amacı ile gönderilen
yazılar Helsinki Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu, İyi
Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına uymalıdır. Gerek
insanlar gerekse hayvanlar açısından etik koşullara uygun
olmayan yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez. Marmara
Medical Journal, insanlar üzerinde yapılan araştırmaların
önceden Araştırma Etik Kurulu tarafından onayının alınması
şartını arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve tarihini bildirecek
şekilde imzalı bir beyan ile başvurmaları istenir.
Çalışmalar deney hayvanı kullanımını içeriyorsa, hayvan
bakımı ve kullanımında yapılan işlemler yazı içinde kısaca
tanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özel derişimlerde
ilaç kullanıldıysa, yazar bu derişimin kullanılma mantığını
belirtmelidir.
İnsanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmaların sonuçlarını
bildiren yazılarda, Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve bu
çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak
prosedürlerin özelliği tümüyle kendilerine anlatıldıktan sonra,
onaylarının alındığını gösterir cümleler yer almalıdır.
Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası
alanda kabul edilen kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından
getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089 sayılı Resmi Gazete’de
yayınlanan “Klinik araştırmaları Hakkında Yönetmelik” ve daha
sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi gazete ve 25518
sayılı “Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte Değişiklik
Yapıldığına Dair Yönetmelik” hükümlerine uyulduğunu
belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını
göndermelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için de
gereken izin alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve rahatsızlık
verilmemesi için neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir.
Hasta kimliğini tanıtacak fotoğraf kullanıldığında, hastanın
yazılı onayı gönderilmelidir.
Yazı takip ve sorularınız için iletişim:
Seza Arbay
Marmara Universitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Başıbüyük, Maltepe, İstanbul
34668, İstanbul
Tel: +90 216 4144734
Faks: +90 216 4144731
e-posta: [email protected]
Marmara Medical
Journal
Tıp Fakültesi
Dergisi
Instructions to Authors
The Marmara Medical Journal publishes original scientific
research, case reports, reviews and letters.
Manuscripts submitted under multiple authorship are
reviewed on the assumption that all listed authors concur with
the submission and that a copy of the final manuscript has
been approved by all authors and tacitly or explicitly by the
responsible authorities in the laboratories where the work was
carried out. (3)
Manuscripts are accepted for review with the understanding
that no substantial portion of the study has been published or
is under consideration for publication elsewhere.
Regular articles should be approximately 20-25 pages
doublespaced , including references, with margins of 2.5 cm.
Review articles should be similar in length to a regular article
with approximately 50 references.
Manuscript files must be prepared in Word, WordPerfect, EPS,
LaTeX, text, Postscript, or RTF format. Figures/Images should be
embedded in the Manuscript file or sent as external files in TIFF,
JPG, BMP, Postscript, or EPS format.
The Marmara Medical Journal is in compliance with the Uniform
Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical
Journals created by International Committee for Medical
Editors.
2) a statement that all participants gave informed consent.
d. Results. Duplication between the text of this section and
material presented in tables and figures should be avoided.
Tabular presentation of masses of negative data must be
avoided and replaced with a statement in the text whenever
possible. The results must be presented clearly, concisely
and without comment.
e. Discussion. This section must relate the significance of the
work to existing knowledge in the field and indicate the
importance of the contribution of this study. Unsupported
hypotheses and speculation should be omitted.
f. References. The style of references is that of the Index
Medicus. List all authors when there are six or fewer, when
there are seven or more list the first three, then add “et al.”.
Unpublished results or personal communications should be
cited as such in the text. Please note the following examples:
1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal
mixed insulin three times daily and basal-bolus insulin
therapy started post-operatively on patients having
coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J
2011; 25:16-9. doi: 10.5472/MMJ.2011.02134.1
Preparation of Manuscript
2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch
HW, Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn.
Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153.
a. The Title page should contain the article title, authors’ names
and academic or professional affiliations, and the address for
manuscript correspondence (including e-mail address and
telephone and fax numbers). Pages should be numbered
consecutively and organized as follows:
3. Lawton J, Ahmad N, Hallowell N, Hanna L, Douglas
M. Perceptions and experiences of taking oral
hypoglycaemic agents among people of Pakistani and
Indian origin: qualitative study. BMJ 2005;30:1247-51.
doi:10.1136/bmj.38460.642789.EO
(1) two structured abstracts (Turkish and English) of
not more than 200 words each must be included. The
abstracts should be divided into the following sections:
Objective, Methods, Results and Conclusion, (2) Keywords
(3-6 keywords, in Turkish and English should be taken
from Medical Subject Headings (MeSH) from Index
Medicus), (3) Introduction, (4) Materials and Methods, (5)
Results, (6) Discussion and (7) References.
4. WONCA Ad Hoc Task Force on Tobacco Cessation.
http://globalfamilydoctor.com/publications/new/
november/09.htm.
b. Introduction. State why the investigation was carried out,
note any relevant published work, and delineate the
objective of the investigation.
c. Methods. New methods or significant improvements of
methods or changes in old methods must be described.
Details regarding animal housing conditions should be
given. All clinical studies must contain :
1) a statement that all experimental protocols have been
approved by the Ethical Committee of the Institution
prior to the commencement of the studies,
g. Figures. Diagrams and illustrations should be given Arabic
numerals. All figure legends should be grouped and written on
a separate page. Each Figure should be in one of the following
preferred formats: Tiff, JPEG, PDF, and EPS.
h. Tables. Tables should be numbered consecutively with
Roman numerals in order of appearance in the text. Type each
table double-spaced on a separate page with a short descriptive
title directly above and with essential footnotes below.
Units will be in general accordance with the International
System (SI) as adopted by the 11th General Conference on
Weights and Measures.
Compliance with the principles of Declaration of Helsinki is
accepted as a policy by Marmara Medical Journal. Manuscripts
which do not properly consider ethical issues for humans
or animals will not be accepted for publication. a) Marmara
Medical Journal requires that investigations performed on
human subjects have the prior approval of the institutional
Committee on Human Experimentation. Authors are required
to submit a signed statement as to the date and details of
the appropriate review. b) When studies involve the use of
experimental animals, manuscripts should briefly describe the
procedures employed for animal care and handling. Where
drugs are used at particular concentrations in intact animal
systems, the author should indicate some rationale for selection
of the particular concentration.
Role of the Funding Source. All sources of funding should be
declared as an acknowledgment at the end of the text.
Conflict of Interest: All authors are required to disclose all
potential conflicts of interests, including financial interests
and relationships and affiliations (other than those listed in
the title page of the manuscript) relevant to the subject of the
manuscript. Also editors, all participants in the peer-review and
publication process must disclose all relationships that could be
viewed as potential conflicts of interests. (4)
Authorship: Marmara Medical Journal asks the corresponding
author to attest that the authors:
a) had access to all the study data
b) took responsibility for the accuracy of the analysis
c) had the authority over manuscript preparation and the decision to submit the manuscript for publication.
All manuscripts are examined by the editorial board and
efereed critically by two or more reviewers, at least one from
another institution. The editor reserves the right to reject or to
return the manuscript to the author(s) for additional changes.
A copyright release form will be sent automatically by e-mail
once your article is received by the Editor.
Correspondence and communications regarding
manuscripts and editorial material should be sent to:
Seza Arbay
Marmara University School of Medicine
Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Turkey
Phone: +90 216 4144734 Fax: +90 216 4144731
Marmara Medical
Journal
Contents / İçindekiler
Tıp Fakültesi
Dergisi
Volume / Cilt 27
•
Issue / Sayı 1
•
January / Ocak 2014
Reviews / Derlemeler
Case Reports / Olgu Sunumları
1
Free radicals, whey proteins and colorectal cancer
47
A. Suha YALÇIN, Wafi ATTAALLAH, Ayşe Mine YILMAZ, A.
Özdemir AKTAN
7
Mesleksel nikel dermatiti
Aslı AYTEKİN, Hınç YILMAZ
Serbest radikaller, süt serumu proteinleri ve kolorektal kanser
Occupational nickel dermatitis
Original Articles / Özgün Araştırmalar
13
21
27
32
36
42
Nicotine alleviates colitis-induced damage in rats via its
anti-oxidative activity
Sıçanlarda kolite bağlı hasarı nikotin antioksidatif aktivitesi ile
hafifletir
Zarife Nigar OZDEMIR, Gokhan TAZEGUL, Pinar KURU, Seyda
BILGIN, Semih Tiber MENTESE, Can ERZIK, Serap
SIRVANCI,Berrak C YEGEN
Comparison of diffusion weighted MRI parameters of
mediastinal lymph nodes with PET/CT in lung cancer
patients
Akciğer kanserli hastalarda mediastinal lenf nodlarının difüzyon
ağırlıklı MRG ile değerlendirilmesi ve PET/BT ile
karşılaştırılması
Onur BUĞDAYCI, Mehmet Nihat KODALLI, Fuat DEDE, İsmet
CENGİÇ, Derya TÜRELİ, Hilal Altaş AYDIN, Ahmet ASLAN
Çocuk ve ergenlerde okul reddi davranışının
nedenlerinin incelenmesi
Evaluation of the children and adolescents refusing to attend
school
Funda GÜMÜŞTAŞ, Yasemin YULAF, Sebla GÖKÇE
Obezite cerrahisi uygulanan kadın hastaların solunum
fonksiyon değişiklikleri
Respiratory function changes in female patients who have
undergone obesity surgery
Hacer KUZU OKUR, Aziz Bora KARİP, Orhan ARAS, İksan
TAŞDELEN, Hasan ALTUN, Kemal MEMİŞOĞLU
Çocuklarda fonksiyonel kabızlık tedavisinin yaşam
kalitesi üzerine etkisi
Impact of treatment on quality of life in children with functional
constipation
28 haftalık bir gebede hızlı nörolojik kötüleşmeye neden
olan foramen magnum meningiomu
Foramen magnum meningioma causing rapid neurological
deterioration in a 28-week pregnant woman
Özgür ÇELİK, Aşkın ŞEKER, Ali ÖZEN, Süheyla UYAR BOZKURT,
Tevfik YOLDEMİR, Mustafa İbrahim ZİYAL
51
Littoral cell angioma: A case report
Güliz ÖZKÖK, Funda TAŞLI, Sibel DEMİR KEÇECİ, Hakan
POSTACI
54
Niemann-Pick hastalığı tip A ve tip B: İki olgu sunumu
Pelin ZORLU, Şit UÇAR, Neşe YARALI, Fulya DEMİRÇEKEN
58
Endovascular embolisation of a hepatic pseudoaneurysm
causing massive hemorrhage after a blunt hepatic
trauma
Littoral hücreli anjiom: Olgu sunumu
Niemann-Pick disease type A and type B: A report of two cases
Künt karaciğer travması sonrası masif kanamaya neden olan
hepatik pseudoanevrizmanın endovasküler embolizasyonu
Suha AKPINAR
62
Erişkin bir hastada çift odacıklı sağ ventrikül ve ciddi
koroner arter hastalığı: Olgu sunumu
Double-chambered right ventricle and severe coronary artery
disease in an adult patient: A case report
Cüneyt ERİŞ, Hasan ARI, Burak ERDOLU, Şenol YAVUZ, Ahmet
ÖZYAZICIOĞLU
66
Diz ekleminde synovial hemanjiom: Olgu sunumu
Semra DURAN, Mehtap ÇAVUŞOĞLU, Eda ELVERİCİ
Synovial hemangioma of the knee joint: A case report
Student’s Corner / Öğrenci Köşesi
69
Beyin ölümü kriterlerinin tarihsel gelişimi ve
kadavradan organ nakline etkisi
Historical evolution of criteria for brain death and its effect on
cadaveric organ transplantation
Orçun ÇİL, Şefik GÖRKEY
75
Scientific and educational concerns in medical students’
congresses: The elephant in the room
Gokhan TAZEGUL
Photo Quiz
Hüseyin KILINÇASLAN, Osman ABALI, İbrahim AYDOĞDU,
Mustafa BİLİCİ
76
Sepsis oluşturulan sıçanlarda farklı konsantrasyonlarda
verilen albuminin böbrek antioksidan ve serbest oksijen
radikalleri üzerine etkisi
Aslı TANRIVERMIS SAYIT, Ozgur TOSUN, Emrah SAYIT, Filiz
ERDİL, Mustafa KARAOGLANOGLU
78
Özlem KARA, Tümay UMUROGLU, Tolga GÜRSOY, Kemal Tolga
SARAÇOĞLU, Fevzi Yılmaz GOĞÜS
Lenfadenopati ve kilo kaybı ile başvuran yedi yaşında
erkek hastanın periferik kan yaymasında mavi
sitoplazmalı, nukleoluslu hücreler
The effects of different concentrations of albumin on renal
antioxidants and free oxygen radicals in rats with sepsis
Low back pain and a dumbbell shaped hypodense mass
on CT in a middle aged woman
Çisem AKSU, Neslihan BARANOĞLU HİM, Taner ADIGÜZEL,
Ahmet KOÇ
Marmara Medical Journal 2014; 27: 1-6
DOI:10.5472/MMJ.2013.03144.0
REVIEW / DERLEME
Free radicals, whey proteins and colorectal cancer
Serbest radikaller, süt serumu proteinleri ve kolorektal kanser
A. Suha YALÇIN, Wafi ATTAALLAH, Ayşe Mine YILMAZ, A. Özdemir AKTAN
ABSTRACT
Accumulating evidence suggests that diet is an important
environmental factor in the etiology of colorectal cancers.
Epidemiological data generally support the association between
total energy intake, high fat diets, red meat intake and increased
colon cancer risk. The Western-style diet and cooking techniques
are risk factors for developing colon cancer. Further, oxidative
stress caused by reactive oxygen species plays a significant role in
a number of age-specific diseases such as cancer and
neurodegenerative disorders. Dietary proteins including whey
proteins have been reported to have the ability to scavenge reactive
oxygen species. Animal studies have also shown that whey protein
protects against the development of carcinogen induced colon
tumors in rats. In addition to proteins, protein hydrolyzates have
been found to exhibit antioxidant activity. During protein
hydrolysis, overall antioxidant activity of protein is enhanced as its
tertiary structure is disrupted and the solvent accessibility of
released amino acids increases. In this review, we summarize the
present knowledge on the etiopathogenesis of colorectal cancers
and the potential use of whey proteins in its treatment.
ÖZET
Kolorektal kanser etiyolojisinde diyetin önemli bir çevresel faktör
olduğu yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Total enerji alımı,
yüksek yağlı diyet ve kırmızı et alımı ile kolon kanseri gelişimi
arasında bağlantı olduğu epidemiyolojik verilerle de
desteklenmiştir. Batı tarzı diyet ve pişirme teknikleri kolon kanseri
için risk faktörü olarak yer almaktadır. Öte yandan, reaktif oksijen
türleri tarafından oluşturulan oksidatif stres, kanser ve
nörodejeneratif bozukluklar gibi yaşa bağlı hastalıklarda önemli rol
oynamaktadır. Süt serumu proteinleri ve diğer diyetsel proteinlerin
reaktif oksijen radikallerini temizleme gücüne sahip olduğu
bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında karsinojen kullanılarak
oluşturulan kolon kanserine karşı süt serumu proteinlerinin
koruyucu olduğu gösterilmiştir. Proteinlerin yanında protein
hidrolizatlarının da antioksidan aktivite gösterdiği bulunmuştur.
Protein hidrolizi sırasında proteinin tersiyer yapısının bozulması ve
amino asit salınmasındaki artışa bağlı olarak proteinin antioksidan
aktivitesinde artış izlenmektedir. Bu derlemede, kolorektal kanser
etiyopatogenezindeki mevcut bilgileri özetlemeye ve tedavide süt
serumu proteinlerinin potansiyel kullanımını irdelemeye çalıştık.
Key words: Free radicals, Whey proteins, Colorectal cancer
Anahtar kelimeler: Serbest radikaller, Süt serumu proteinleri,
Kolorektal kanser
Introduction
A. Suha Yalçın ( ), Ayşe Mine Yılmaz
Department of Biochemistry, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
e-mail: [email protected]
Wafi Attaallah, A. Özdemir Aktan
Department of General Surgery, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
Submitted/Gönderilme: 19.09.2013
Accepted/Kabul: 11.10.2013
Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of
cancer deaths in the Western world with a million new
cases diagnosed each year. Although a small subset of these
cases are well-characterized hereditary syndromes, the vast
majority of CRCs are considered non-familial occurring
in individuals with genetic susceptibility as a result of the
interaction between environmental exposures and multiple
genes with low penetrance. Advances in early detection and
surgery have been largely responsible for reducing mortality
and morbidity of colon cancer and our understanding of
prevention is increasing. Diet is an important environmental
factor in the etiology of CRC and epidemiological data
generally support the association between total energy
1
2
Yalçın et al.
Whey proteins and colorectal cancer
intake, high fat diets, red meat intake and increased colon
cancer risk. Western-style diet and cooking techniques are
risk factors for developing colon cancer [1,2].
Oxidative stress caused by reactive oxygen species plays
a significant role in a number of age-specific diseases such
as cancer and neurodegenerative disorders [3,4]. Dietary
proteins including whey proteins have the ability to scavenge
reactive oxygen species [5,6]. Animal studies have shown
that whey protein protects against carcinogen induced colon
tumors in rats [7,8]. In addition to proteins, protein
hydrolyzates have also been found to exhibit antioxidant
activity. During protein hydrolysis, overall antioxidant
activity of protein is enhanced as its tertiary structure is
disrupted and the solvent accessibility of released amino
acids increases [9].
Free radicals and cancer
Free radicals are defined as molecules which contain
an unpaired electron in their outermost orbital. To stabilize
the unpaired electron, free radicals will tend to donate
or receive an electron by interacting with molecules in
their environment. Uncontrolled generation of radicals
and related reactants are deleterious to cell structure and
function because they will react with macromolecules such
as unsaturated lipids, proteins and nucleic acids [3,4].
Oxygen derived free radicals are: hydroxyl radicals
(OH.), hydrogen peroxide (H2O2), hypochlorous acid (HOCl),
singlet oxygen (O 2), peroxynitrite anion (ONOO) and
peroxynitrous acid (OHOOH). In most cells enzymes such as
superoxide dismutase, glutathione peroxidase, glutathione
reductase, glutathione transferase and catalase protect cells
against free radicals. In addition, agents such as vitamin E,
cysteine, glutathione (GSH) and ceruloplasmin protect cells
by inhibiting free radical formation or will inactivate them.
The definitive effect of free radicals is related to the balance
between their destruction and formation. If formation of free
radicals exceeds the antioxidant defense mechanisms then a
condition termed oxidative stress arises [10].
Detection of harmful effects caused by free radicals
in the ce l l are measured as markers of lipid, protein and
DNA oxidation or intermediate products. Hydroxyl radicals
primarily interact with unsaturated fatty acids of membrane
phospholi p ids, starting oxidative damage. During lipid
peroxidat i on biologically active intermediates are formed.
The well k nown end product of lipid peroxidation is
malondial d ehyde (MDA) which is itself cytotoxic.
Measurement of the amount of MDA is a common method
of assess i ng oxidative damage. When lipid peroxidation
is not bl o cked, increased membrane permeability, cell
membrane d amage, decreased fluidity, imbalance of
transmemb r ane ions, corruption of secretory functions
emerge and lead to cell swelling and death [11].
GSH is a water-soluble tripeptide made up of glutamine,
cysteine a nd glycine [12]. The potency of GSH exists in
its cysteine residue (thiol group). It is the most important
thiol ant i oxidant in t h e organism and protects the body
against electrophilic, halogenated structures and epoxides.
GSH is in v olved in man y direct and indirect protective
mechanism s [13]. It is an important antioxidant that
provides a balance bet w een oxidation and reduction, as
well as protecting cells from harmful effects of endogenous
and exoge n ous oxidants . This protection is carried out
by GSH S- t ransferase a n d GSH peroxidase. In addition
to detoxi f ication, red u ction of ribonucleic acids to
deoxyribo n ucleotides i n the glyoxalase system as well
as gene e x pression of v arious proteins are also involved
through the thiol group [12,13].
De novo s y nthesis of G S H requires the presence of
cysteine, glutamic acid and glycine. Enzymes involved in
the synthesis are g-glutamylcysteine synthetase and GSH
synthetas e . GSH is con v erted to glutathione disulfide
(oxidized glutathione, GSSG) by a selenium-containing
enzyme, G S H peroxidase . This enzyme catalyzes the
reduction of hydrogen p eroxide and other peroxides.
GSSG, is a lso produced after reaction of GSH with free
radicals. Reduction of GSSG back to GSH is catalyzed
by GSH re d uctase in th e presence of NADPH. In the
extracell u lar space, G S H is converted to GSSG and this
reaction requires oxygen causing the formation of hydrogen
peroxide [14].
Cancer is one of the leading causes of death worldwide,
and understanding the factors that contribute to cancer development may facilitate strategies for cancer prevention
and control [15,16]. Cancer development involves genetic
and epigenetic alterations. Nutrients can either contribute
directly to cancer prevention or support the repair of genomic
and epigenomic damage caused by exposure to cancercausing agents such as toxins, free radicals, radiation, and
infectious agents. One of the earliest lines of evidence for
the involvement of free radicals in carcinogenesis was
chromosome fragmentation induced by hydrogen peroxide
in the presence of a peroxidation factor [17]. Involvement
of free radicals in carcinogenesis was further supported by
several in vitro studies describing the role of free radicals
in DNA damage as well as in structural and functional
modifications of proteins [18-20].
Free radi c al related mutagenesis that can result
in cancer initiation and progression is a frequent event
in normal human cells. Although free radical mediated
tumor pro m otion has not been directly demonstrated in
humans, t h ere is convincing experimental evidence that
oxidative stress can differentially induce the proliferation
of tumor c ells. Thus, oxygen derived free radicals should
be recogn i zed as an important class of carcinogens that
stimulate cancer development at multiple stages [21].
Yalçın et al.
3
Figure 1: Fearon and Vogelstein’s model for
the development of colorectal cancer [27].
Several m o lecules present in the diet, including
flavonoid s , can inhibit the growth of cancer cells with
their abi l ity to act in chemoprevention. Recent research
has revea l ed that these molecules possess antioxidant
activitie s which prevent free radical damage to biological
molecules like lipids, proteins and DNA, damage which
can cause many cardiovascular and neurodegenerative
diseases as well as cancer and diabetes [22]. The underlying
mechanism s involve metal chelation, a capacity to act as
a free ra d ical scavenger and inhibition of enzymes that
produce free radicals . Cancer preventive effects have also
been attr i buted to the induction of cell-cycle arrest and/
or apopto s is as well as the antioxidant functions. Since
antioxida n ts are capable of preventing oxidative damage,
the wide u se of natural food derived antioxidants is
receiving greater attention as potential anticarcinogens [23].
Development of colorectal cancer
Colorectal carcinoma is one of the best-studied tumors
in terms of its developmental mechanisms. Various studies
have shown that large numbers of consecutive mutations
finally create cancer. There is not a single mechanism in
the development of colorectal cancer but several stages and
multi-factorial mechanisms are effective [24-26]. Specific
steps in a sequence are also required for tumor growth.
Fearon and Vogelstein [27] proposed a model of colorectal
carcinogenesis that correlates specific genetic changes with
evolving tissue morphology (Figure 1). Over the past two
decades, intense research has focused on elucidating the
genetic defects and molecular abnormalities associated with
the development and progression of colorectal adenomas and
carcinomas. Mutations may cause activation of oncogenes
(K-ras) and/or inactivation of tumor-suppressor genes
[Adenomatous Plyposis Cli (APC), Deleted in Colorectal
Carcinoma (DCC) p53]. Colorectal carcinoma is thought to
develop from adenomatous polyps by accumulation of these
mutations. Defects in the APC gene were first described
in patients with familial adenomatous polyposis (FAP).
By investigating these families, characteristic mutations in
the APC gene were identified. They are now known to be
present in 80% of sporadic colorectal cancers as well. The
APC gene is a tumor-suppressor gene. Mutations in both
alleles are necessary for the initiation of polyp formation.
The majority of mutations are premature stop codons,
which result in a truncated APC protein. In FAP, the site
of the mutation correlates with the clinical severity of the
disease. For example, mutations in either the 3’ or 5’ end of
the gene result in attenuated forms of FAP, while mutations
in the center of the gene result in more virulent disease.
Thus, knowledge of the specific mutation in a family may
help guide clinical decisions [28].
APC inactivation alone does not result in carcinoma.
Instead, this mutation sets the stage for the accumulation
of genetic damage that results in malignancy via mutations
accumulated in the loss of heterozygosity pathway [29-31].
Additional mutations involved in this pathway include
activation of the K-ras oncogene and loss of the tumor
suppressor genes DCC and p53. K-ras is classified as a
proto-oncogene because mutation of only one allele will
perturb the cell cycle. The K-ras gene product is a G protein
involved in intracellular signal transduction. When active,
K-ras binds guanosine triphosphate (GTP) and hydrolysis
of GTP to guanosine diphosphate, and then inactivates
the G protein. Mutation of K-ras results in an inability to
hydrolyze GTP, thus leaving the G protein permanently
in the active form. It is thought that this activation leads
to uncontrolled cell division. A mutation associated with
an increased risk of colorectal cancer was found in the
MutY human homologue (MYH) gene on chromosome 1p.
MYH is a base excision repair gene, and biallelic deletion
results in changes in other downstream molecules. Since
its discovery, MYH mutations have been associated with
an attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP)
phenotype in addition to sporadic cancers. Unlike APC
gene mutations that are expressed in an autosomal dominant
pattern, the requirement for a biallelic mutation in MYH
results in an autosomal recessive pattern of inheritance.
DCC is a tumor-suppressor gene and loss of both alleles is
required for malignant degeneration. DCC mutations are
present in more than 70 % of colorectal carcinomas and
may negatively impact prognosis.
Aberrant crypt focus (ACF) is morphologically
abnormal crypt in the colonic mucosa and a real intermediate
biomarker for colon carcinogenesis [31]. As this lesion is an
early preneoplastic event for colorectal cancer, it is used for
short-term bioassays to identify carcinogenesis modulators
[32-34]. Induction of ACF implies genotoxic events and
primary DNA damage in colon cells. Thus it is an important
step for colon cancer chemoprevention. An ACF is darker
4
Yalçın et al.
than the adjacent crypts when stained with methylene blue
and is surrounded by thickened epithelium, and also has
a long and thin lumen. Crypts are 2-3 times larger than
normal and macroscopically protrude from surrounding
tissue [35]. Microsatellite instability can be seen. When the
first mutation belongs to an oncogene (e.g. K-ras) while
genes such as p53 and APC are intact, the cells gradually go
to apoptosis to prevent tumor development.
Finally, the tumor-suppressor gene p53 has been well
characterized in a number of malignancies. The p53 protein
appears to be crucial for initiating apoptosis in cells with
irreparable genetic damage. Mutations in p53 are present
in 75 % of colorectal cancers [36]. The most important
step in the transition from adenoma to carcinoma is a p53
gene mutation [37]. This mutation is defined as a “genome
keeper” and it is one of the most important regulators of
the cell cycle. It recognizes defects in DNA and in case
of unrepaired DNA damage it is responsible for activation
of genes that take the cell to apoptosis. With deactivation
in both alleles of this gene transition of an adenoma to a
carcinoma occurs.
Genotoxic chemicals and models of colon cancer
Chemical carcinogens may be used to create a tumor
in various organisms. The most widely used chemical
carcinogens used in models of colon cancer are: 3,2 dimethyl4-aminobiphenyl (DMBA), 1,2-dimethyl hydrazine (DMH)
with azoxymethane (AOM), methylnitrosourea (MNU),
“N-methyl-N-nitro-N-Nitroguanidine (MNNG) and
2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP).
In order to evaluate the effect of any diet or agent for cancer
prevention, experimental tumor(s) induced in animals are
used [38]. For this purpose a carcinogenic agent is given to
rodents since colon cancer cannot develop spontaneously in
these rodents. DMH is a commonly used agent and most of
the published rat studies on tumor induction were done with
DMH or its metabolite AOM [39]. Due to the difference
between natural strains and similarity of the disease model
to human CRC, this model is used to investigate the genetic
and non-genetic predisposing factors of CRC.
The risk of developing CRC in inflammatory bowel
diseases like ulcerative colitis and Crohn’s is higher than
in the normal population [40]. It has been reported that
inflammation seen in sporadic CRC and CRC secondary
to inflammatory bowel disease is associated with increased
expression of nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2
[41]. Dextran sulfate sodium (DSS) is a non-genotoxic,
colonic carcinogen that is commonly used to produce a
form of colitis in rodents that is similar to human ulcerative
colitis [42]. Colonic inflammation due to exposure to DSS
and to nitrosative stress are thought to play a role in the
development of dysplasia and neoplasm of the cryptic
dysplasia. Thus the inflammatory response alone may lead
to colon cancer [43]. Initially giving AOM makes the DSSinduction of colon carcinogenesis faster and may increase
the incidence of tumors [44].
Anticancer activity of whey proteins
Nutritional studies, reports and trials to identify
anticancer properties of foods have been extensive. It
is generally agreed that diets that are high in grains,
green vegetables, fresh fruit and fiber, and low in total
and saturated fats are beneficial to health. Relatively less
emphasis has been placed on bovine milk. Humans who
consume milk are less likely to develop cancer of the colon
and rectum than those who do not consume milk. [45,46].
Calcium and vitamin D were identified as protective against
colorectal cancer. Bounous et al. [47, 48] were the first
to report that whey proteins from bovine milk protect
against chemically induced carcinogenesis in several animal
models. There is now enough evidence to suggest that
bovine milk contains major and minor components with
anticancer properties [46].
Dietary influences on cancer risks have become an
increasingly important area of research. Prevention of colon
cancer by dietary whey proteins has been studied in mice
and rats, but the results are contradictory. McIntosh et al.
[49] reported that DMH-induced colon tumor incidence
was reduced in rats fed diets made with either casein or
whey protein compared with diets made with red meat or
soy protein. Although there was a tendency toward a lower
tumor incidence in whey-fed compared to casein-fed rats,
the difference was not significant and data on tumor mass
were not consistent. Others showed that whey proteins
protect more effectively than red meat, soy bean and casein
against carcinogen-induced colon tumor expression in male
rats [7, 50]. However, a clear mechanism showing how
the risk of colon cancer could be reduced by whey protein
has not been deduced. GSH concentrations in a number
of tissues have been reported to increase in rats fed whey
protein, and this is thought to be attributable to relatively
high levels of γ-glutamylcysteine groups, which serve as
substrate for glutathione synthetase [48]. The protective
role of whey proteins is most probably related to the high
content of cystine/cysteine and γ-glutamylcysteine which
are efficient substrates for glutathione synthesis [46-48].
Other mechanisms for the protective effect of whey
proteins may be suggested. A protein-fatty acid complex
consisting of human or bovine whey protein α-lactalbumin
and the fatty acid oleic acid was reported to have potent
anticancer properties [51]. In a recent study, it was shown
that a similar complex may be formed under simulated
gastric conditions [52]. Tsuda et al. [53] reported that a
Yalçın et al.
minor whey protein component, bovine lactoferrin, reduced
the incidence and multiplicity of colon carcinomas in male
rats. Dietary cysteine-rich proteins had a significant effect
on the immunological response and on tumor formation in a
mouse model of colon carcinogenesis [54].
In a recent study a whey protein concentrate given to
breast cancer patients was suggested to have a protective
effect due to elevated antioxidant capacity [55]. Whey
protein hydrolyzate is the hydrolyzed form of an 80% whey
protein derived from dairy whey processed by a special
cross-flow filtration process. We have recently compared
the protective effect of dietary whey protein with whey
protein hydrolyzate against AOM and DSS induced colon
cancer in rats [8]. There was a tendency toward a lower
adenoma incidence in whey-fed compared to standard dietfed rats but the difference was not significant. However, in
rats fed whey protein hydrolyzate the adenoma incidence
was significantly decreased. Whey protein hydrolyzate
prevented colorectal carcinogenesis by inhibiting adenoma
formation which is the best and most relevant marker of
CRC.
CRC begins with ACF at the earliest stage and
progresses to early adenoma, then to late adenoma,
then to intramucosal carcinoma and finally to invasive
adenocarcinoma [33]. A small portion of colorectal
carcinoma arises de novo starting with epithelial dysplasia,
then high-grade dysplasia without creating adenoma and
proceeds to carcinoma. This type of carcinoma can be seen
in inflammatory diseases such as ulcerative colitis [36]. In
our study the ulcerative colitis model was created by giving
DSS. Microscopic examination showed active colitis in all
rats receiving DSS indicating that whey protein hydrolyzate
can also prevent colorectal carcinogenesis associated with
ulcerative colitis and is more effective in preventing colon
tumor development compared with whey protein [8]. A
direct association with lipid peroxidation, protein oxidation
and glutathione was not observed. Other mechanisms may
also be present.
Conclusion
Whey protein has been shown to reduce the risk of
colon cancer and other cancers. The exact mechanism of
action of whey protein against colon cancer is not clear. It
was shown that whey protein stimulates the immune system
by enhancing hepatic glutathione synthesis and can act like
an antioxidant. The anticancer properties of whey proteins
may be ascribed to their ability to elevate cellular levels of
glutathione. Increased tissue concentrations of glutathione
can be predicted to have a protective effect because elevated
antioxidant capacity would favor decreased mutagenicity.
However, further studies are needed to elucidate the exact
mechanism of action of whey protein against colon cancer.
5
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta,
GA: American Cancer Society, 2007. http://www.cancer.org/Research/
CancerFactsFigures/CancerFactsFigures/caff2007pwsecured-pdf
accessed 20.08.2013
Colorectal cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer,
Nov. 2011.http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13597/57047/57047.
pdf accessed 20.8.2013
Bandyopadhyay U, Das D, Banerjee RK. Reactive oxygen species:
oxidative damage and pathogenesis. Curr Sci 1999; 77: 658-66.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine.
3rd edition. New York: Oxford University Press, 1999.
Sukkar SG, Derin L, Iorio EL. Whey proteins: from supplementation
to physiological modulation. Prog Nutr 2011; 13 (suppl. 1): 7-31.
Yalçın AS. Emerging therapeutic potential of whey proteins and
peptides. Curr Pharm Des 2006; 12: 1637-43.
Hakkak R, Korourian S, Ronis MJJ, Johnston JM, Badger TM. Dietary
whey protein protects against azoxymethane-induced colon tumors in
male rats. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 555-8.
Attaallah W, Yılmaz AM, Erdoğan N, Yalçın AS, Aktan AÖ. Whey
protein versus whey protein hydrolyzate for the protection of
azoxymethane and dextran sodium sulfate induced colonic tumors in
rats. Pathol Oncol Res 2012; 18: 817-22. doi: 10.1007/s12253-0129509-9
Power O, Jakeman P, Fitzgerald RJ. Antioxidative peptides:
enzymatic production, in vitro and in vivo antioxidant activity and
potential applications of milk-derived antioxidative peptides. Amino
Acids 2013; 44. 797-820. doi: 10.1007/s00726-012-1393-9
Li YR, Free Radical Biomedicine: Principles, Clinical Correlations,
and Methodologies, Bentham Science Publishers, 2012. doi:
10.2174/97816080532231120101
Abuja MP, Albertini R. Methods for monitoring oxidative stress, lipid
peroxidation and oxidation resistance of lipoproteins. Clin Chim Acta
2001; 306: 1-17. doi: 10.1016/S0009-8981(01)00393-X
Meister A, Anderson ME. Glutathione. Annu Rev Biochem 1983; 52:
711-760.
Anderson ME. Glutathione: an overview of biosynthesis and
modulation. Chem Biol Interact 1998; 111: 1–14.
Pastore A, Federici G, Bertini E, Piermonte F. Analysis of glutathione:
implication in redox and detoxification Clin Chim Acta 2003; 333:
19-39. doi: 10.1016/S0009-8981(03)00200-6
Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence,
mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to
reduce cancer disparities in different geographic regions of the world.
J Clin Oncol 2006; 24: 2137-50. doi: 10.1200/JCO.2005.05.2308
Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Global cancer statistics, 2002. CA
Cancer J Clin 2005: 55; 74–108. doi: 10.3322/canjclin.55.2.74
Phillips LL. Effect of free radicals on chromosomes of barley.
Science 1956; 124: 889–90.
Wiseman H, Halliwell B. Damage to DNA by reactive oxygen and
nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to
cancer. Biochem J 1996; 313: 17-29.
Marshall HE, Merchant K, Stamler JS. Nitrosation and oxidation
in the regulation of gene expression. FASEB J 2000; 14: 1889-900.
doi:10.1096/fj.00.011rev
Marnett LJ. Oxyradicals and DNA damage. Carcinogenesis 2000; 21:
361-70. doi: 10.1093/carcin/21.3.361
Dreher D, Junod AF. Role of oxygen free radicals in cancer
development. Eur J Cancer 1996; 32A: 30-8.
Romagnolo DF, Selmin OI. Flavonoids and cancer prevention: a
review of the evidence. J Nutr Gerontol Geriatr 2012; 31: 206–38.
Zhou K, Raffoul JJ. Potential anticancer properties of grape
antioxidants. J Oncology 2012; Article ID 803294, 8 pages.
doi:10.1155/2012/803294
Rodriguez-Bigas MA, Stoler DL, Bertario L, Anderson GR, Baba S.
Colorectal cancer: how does it start? How does it metastasize? Surg
Oncol Clin N Am 2000; 9: 643-52.
6
Yalçın et al.
25. Loeb LA. Mutator phenotype may be required for multistage
carcinogenesis. Cancer Res 1991; 51: 3075-79.
26. Lengauer C, Klinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities in
human cancers. Nature 1998; 396: 643-9.
27. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal
tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-67.
28. Smith KJ, Johnson KA, Bryan TM, et al. The APC gene product in
normal and in tumor cells. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 284650. doi:10.1073/pnas.90.7.2846
29. Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, et al. Somatic mutations of the APC
gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene.
Hum Mol Genet 1992; 1: 229-33.
30. Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, et al. APC mutations occur
early during colorectal carcinogenesis. Nature 1992; 359: 235-7.
31. Bird RP. Role of aberrant crypt foci in understanding the pathogenesis
of colon cancer. Cancer Lett 1995; 93: 55–71. doi: 10.1016/03043835(95)03788-X
32. Pretlow TP, Barrow BJ, Ashton WS, O’Riordan MA, Stellato TA.
Aberrant crypts: putative preneoplastic foci in human colonic
mucosa. Cancer Res 1991; 51: 1564–7.
33. McLellan EA, Bird RR. Aberrant crypts: potential preneoplastic
lesions in the murine colon. Cancer Res 1988; 98: 6182–92.
34. Hirose Y, Kuno T, Yamada Y, et al. Azoxymethane-induced betacatenin-accumulated crypts in colonic mucosa of rodents as an
intermediate biomarker for colon carcinogenesis, Carcinogenesis
2003; 24: 107–11. doi: 10.1093/carcin/24.1.107
35. Aniele RA, Ana PB, Lucia RR, Daisy MFS. DNA damage and aberrant
crypt foci as putative biomarkers to evaluate the chemopreventive
effect of annatto (Bixa orellana L.) in rat colon carcinogenesis. Mutat
Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2005; 582:146-54.
36. Rodrigues NR, Rowan A, Smith MEF, et al. P53 mutations and
colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7555-9.
37. Vousden KH. P53: death star. Cell 2000; 103: 692-4.
38. Corpet DE, Taché S. Most effective colon cancer chemopreventive
agents in rats: a systematic review of aberrant crypt foci and tumor
data, ranked by potency. Nutr Cancer 2002; 43: 1-21. doi: 10.1207/
S15327914NC431_1
39. Chang WW. Histogenesis of symmetrical 1,2-dimethylhydrazineinduced neoplasms of the colon in the mouse. J Natl Cancer Inst
1978; 60: 1405-18.
40. Brostrom O, Lofberg R, Nordenvall B, Ost A, Hellers G. The risk of
colorectal cancer in ulcerative colitis. An epidemiologic study. Scand
J Gastroenterol 1987; 22: 1193–9.
41. Ambs S, Merriam WG, Bennett WP, et al. Frequent nitric oxide
synthase-2 expression in human colon adenomas: implication for
tumor angiogenesis and colon cancer progression. Cancer Res 1998;
58: 334–41.
42. Kitajima S, Morimoto M, Sagara E. A model for dextran sodium
sulfate (DSS)-induced mouse colitis: bacterial degradation of DSS
does not occur after incubation with mouse cecal contents. Exp Anim
2002; 51: 203–6. doi: 10.1538/expanim.51.203
43. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and
colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990; 323:
1228–33. doi: 10.1056/NEJM199011013231802
44. Okayasu, I, Yamada M, Mikami T, Yoshida T, Kanno J, Ohkusa T.
Dysplasia and carcinoma development in a repeated dextran sulfate
sodium induced colitis model. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:
1078–83. doi: 10.1046/j.1440-1746.2002.02853.x
45. Gill HS, Cross ML. Anti-cancer properties of bovine milk. Brit J Nutr
2000; 84: 161-6.
46. Parodi PW. A role for milk proteins and their peptides in
cancer prevention. Curr Pharm Des 2007; 13: 813-28. doi:
10.2174/138161207780363059
47. Bounous G, Batis G, Gold P. Whey proteins in cancer prevention.
Cancer Lett 1991; 57: 91-4. doi: 10.1016/0304-3835(91)90200-2
48. Bounous G. Whey protein concentrate (WPC) and glutathione
modulation in cancer treatment. Anticancer Res 2000; 20: 4785-92.
49. McIntosh GH, Regester GO, Le Leu RK, Royle PJ, Smithers GW.
Dairy proteins protect against dimethylhydrazine-induced intestinal
cancers in rats. J Nutr 1995; 125: 806-16.
50. Toden S, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Differential effects
of dietary whey and casein on colonic DNA damage in rats. Aust J
Dairy Tech 2005; 60: 146-8. doi: 0.1017/S0007114507336817
51. Svensson M, Håkansson A, Mossberg A-K, Linse S, Svanborg C.
Conversion of α-lactalbumin to a protein inducing apoptosis. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4221-6. doi: 10.1073/pnas.97.8.4221
52. Sullivan LM, Mok KH, Brodkorb A. The formation of an anti-cancer
complex under simulated gastric conditions. Food Dig 2013; 4: 7-18.
doi: 10.1007/s13228-012-0030-0
53. Tsuda H, Sekine K, Yoshihiko U, et al. Milk and dairy products in
cancer prevention: focus on bovine lactoferrin. Mutation Res 2000;
462: 227-33.
54. Dias NFGP, Sgarbieri VC, Jacobucci HB, Rangel HA, Tanikawa C.
Dietary protein, immune function and colon carcinogenesis in the
mouse. Lait 2006; 86: 213-26.
55. Trivisonne R. Supportive treatments and whey proteins in cancer
patients. Progr Nutr 2011; 13(suppl. 1): 47-54.
DOI:10.5472/MMJ.2013.02737.2
DERLEME / REVIEW
Occupational nickel dermatitis
ÖZET
Endüstriyel toplumlarda tüm meslek hastalıklarının %30’unu
mesleki deri hastalıkları oluşturur. Epidemiyolojik verilere göre
kontakt dermatitler mesleki deri hastalıklarının önemli bir kısmını
oluşturmaktadır. Metaller en yaygın kontakt allerjenler olup, nikel
metal allerjilerinin en yaygın nedenidir. Kadınlarda nikel duyarlılığı
başta küpe olmak üzere takı ve benzeri aksesuarlarla ilişkilidir.
Küpe başta olmak üzere her türlü takı, giysilerin ve çamaşırların
metal kopçaları, düğme ve tokaları, madeni paralar, anahtarlar,
gözlük çerçeveleri ve daha çok çeşitli ürün nikel içermektedir.
Erkeklerde nikel duyarlılığı çoğunlukla mesleksel olarak
kazanılmaktadır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki; endüstride pek
çok meslek grubunda nikele maruziyet söz konusudur. Bunlar
arasında alkali pil yapımı, çinko ve pirinç karartma, elektrolizle
kaplama, lehimleme, elektrik kablo işleri sayılabilir. Nikel dermatiti
kuaförlerde, müzisyenlerde ve terzilerde de ortaya çıkabilmektedir.
Nikel dermatitinin besinlerle alınan nikel ile de ilişkili olduğu
ortaya konulmuştur. Sigara içenlerde içmeyenlere oranla daha
yüksek nikel duyarlılığı tespit edilmiştir. Nikel duyarlılığının
tespitinde esas olarak yama testleri kullanılmaktadır. Nikel
dermatitinden korunmada nikel maruziyetinin azaltılması esastır.
Bu yazıda, nikel dermatitinin daha sık görüldüğü meslek grupları
ile tanı ve korunmada dikkat edilmesi gereken noktalar literatür
bilgileri ışığında gözden geçirilmektedir.
ABSTRACT
Thirty percent of all occupational diseases in industrial societies
are occupational skin diseases. An important part of occupational
skin diseases is contact dermatitis with respect to epidemiological
data. Metals are the most common contact allergens and nickel
is the most common among them. Nickel sensitivity in women
is particularly related to jewelry, including earrings and other
accessories. Especially all kinds of earrings, apparels and their
metal clasps, buttons and buckles, coins, keys, frames of glasses
and many more different kinds of products contain nickel. Nickel
sensitivity in men is primarily occupational. Previous studies
have shown that occupational exposure to nickel is seen in many
industrial groups including alkaline battery manufacturing, zinc
and brass dimming, electroplated coating, welding and electrical
wiring. Nickel dermatitis may also occur in hairdressers, musicians
and tailors. Nickel dermatitis was found to be associated with
dietary nickel. Nickel sensitivity has been determined as higher in
smokers than in non-smokers. Patch tests are mainly used for the
diagnosis of nickel sensitivity. Reducing nickel exposure is essential
for prevention of nickel dermatitis. In this paper, in the light of the
literature, occupational groups more prone to nickel dermatitis and
diagnosis and prevention of nickel dermatitis are reviewed.
Key words: Occupational diseases, Nickel, Dermatitis
Anahtar kelimeler: Meslek hastalıkları, Nikel, Dermatit
Giriş
Aslı Aytekin ( )
Dermatoloji, Ankara Meslek Hastalıkları Hastanesi, Ankara, Türkiye
Hınç Yılmaz
Toksikoloji, Ankara Meslek Hastalıkları Hastanesi, Ankara, Türkiye
Gönderilme/Submitted: 13.10.2013
Kabul/Accepted: 27.11.2013
Mesleksel hastalıklar, bir mesleğin uygulanması sırasında
kimyasal, mekanik, fiziksel ve biyolojik faktörlerin etkisi
ile meydana gelen hastalıklardır. Endüstriyel toplumlarda
tüm meslek hastalıklarının %30’unu mesleksel deri
hastalıkları oluşturur. Sık tekrar etmeleri, iş gücü kayıpları
ve iş değişikliklerine neden olmaları yüzünden önemli bir
halk sağlığı sorunu oluşturmaktadırlar. Mesleksel kontakt
dermatitler tüm mesleki deri hastalıklarının %90-95’ini
oluşturur. Mesleksel kontakt dermatitlerin %70-80’ninden
irritan kontakt dermatitler, %20-25’inden alerjik kontakt
dermatitler sorumludur [1,2]. Metaller en yaygın kontakt
allerjenlerdir. Altın, krom, kobalt ve civanın organik tuzlarına
karşı reaksiyonlar oldukça sık görülmesine rağmen pek
çok seride nikel, metal allerjilerinin en yaygın nedenidir
7
8
Aytekin ve ark.
[3–6]. Genel popülasyonda nikele bağlı allerjik kontakt
dermatit prevalansı %4,5 ile %8,6 arasında değişmektedir
[7]. Kuzey Amerika Kontakt Dermatit Grubu’nun 2007 ve
2008 yıllarında yapılmış deri yama testlerinin sonuçlarını
değerlendirdikleri çalışmalarında nikel en sık rastlanan
allerjen olarak tespit edilmiştir [8].
Nikel çok eski çağlardan beri bilinen, periyodik cetvelde
geçiş metalleri arasında bulunan, 28 atom numaralı,
kimyada sembolü “Ni” olan bir elementtir. Gümüş beyaz
renkli, dövülebilen, ısıtıldığında kırılmadan uzayabilen
oldukça sert bir metaldir. Doğada sülfür ve silika
yataklarında diğer metallerle, en çok kobalt ile birlikte
bulunur. Sülfür cevherlerinin pirometalurjik yöntemlerle
zenginleştirilmesi ile saf nikel elde edilir. Saf nikel, sağlam,
sert, paslanmaz, hava ve kimyasal değişimlerden
etkilenmeyen bir maddedir. Bu özelliği yüzünden birçok
alaşım türünün yapımında aranan bir elemandır.
Nikel manyetik alana sahiptir ve bu özelliğini 360
dereceye kadar korur. İlave edildiği metalin özelliklerini
kuvvetlendirebilir, bu nedenle 3000 kadar alaşımın bünyesine
girer. Alaşımlar içinde sanayide en çok kullanılanı paslanmaz
çeliktir. Saf nikel özellikle kaplamacılıkta kullanılır. Bu
işleme nikelaj denir. Ayrıca nikel oksit halinde iken seramik
sanayinde renk verici olarak kullanılır [9].
Nikel Maruziyeti
Günlük yaşamda nikel içeren pek çok madde ile
karşılaşılmaktadır. Küpe başta olmak üzere her türlü takı,
giysilerin ve çamaşırların metal kopçaları, metal düğme ve
Tablo I. Nikele sık olarak maruz kalan meslek grupları.
Meslek Grubu
Nikel Maruziyeti Nedeni
Kimyasal
maddelerle temas
eden işçiler
Alkali piller (nikel-kadmiyum), plastikler,
seramikler, boya sabitleyicileri, yağ
sertleştiriciler, böcek ilaçları, resim ve duvar
kağıdı renklendiricileri
Paslanmaz çelik
fabrikası çalışanları
Çinko ve pirinç kaplama malzemeleri,
lehimleme maddeleri, boyalar, metal plaka,
kesme, boyama, sertleştirme ve kaplama
solüsyonları
Kuaförler
Kalıcı perma solüsyonları, saç boyaları, ruj,
far, göz kalemi gibi kozmetikler
Elektronik
çalışanları
Statik elektriği dağıtmak için kullanılan
nikel içeren metal bantlar
Kasiyerler
Madeni paralar
Yemek sektörü
çalışanları
Nikel içeren gıdalar
Madenciler, rafineri
çalışanları
Elektroliz sırasında ortaya çıkan nikel
karbonil solüsyonları ve gazları
tokalar, madeni paralar, anahtarlar, gözlük çerçeveleri, saat
kayışları, fermuar, bisiklet gidonu, kapı kolları, kontakt lens
temizleme solüsyonları, epilasyon iğneleri, göz kalemi ve
farlar, ruj, saç tokaları, çeşitli mutfak malzemeleri, pantolon
metal askıları, mücevherler ve daha çok çeşitli ürün nikel
içermektedir [10].
Nikel ile gündelik hayatta çok sık karşılaşılması ve sık
alerjiye neden olması nedeni ile nikel içeren ürünlerin
kullanımında bazı standartlar geliştirilmiştir. Avrupa Birliği
2004 yılında takı, mücevher, saat ve giyim eşyası
aksesuarları gibi vücutla temas eden nikelden yapılan
ürünlerin kullanımına yönelik bir yönetmelik hazırlamıştır
(The European Directive Restricting the Use of Nickel
Commision Directive 2004/96/EC of 27 September 2004).
Bu yönetmeliğe göre nikelle kaplanmış veya nikel içeren
objelerin sağlaması gereken kriterler üç maddede
özetlenmiştir;
1- Deriyi delici işlemler ile uygulanan nikel içeren
objelerde (örneğin; kulağı delerek takılan küpeler ve
diğer vücut “piercing”lerinde) nikel salınım oranının 0,2
mikrogram/cm2/haftayı geçmemesi
2- Deriye direk ve/veya uzun süreli temas edecek şekilde
kullanılacak nikel içeren objelerde (kulak küpeleri, kolye,
zincir, halhal, yüzük, kol saatleri, kasa, kayış, kordon ve
vidaları, elbiselerde kullanılacak baskı düğme, kopça,
fermuarlar ve metal markalar) nikel salınım oranının 0,5
mikrogram/cm2/haftayı geçmemesi
3- Nikelden yapılmış ancak nikel içermeyen kaplama
maddesi ile kaplanmış objelerde en az 2 yıl boyunca nikel
salınım oranının 0,5 mikrogram/cm2/haftayı geçmemesi
Nikel besinlerde yaygın olarak bulunmaktadır. Nikelin
yiyeceklerdeki kaynağı olarak; tuz (5–500 µgr/gr), bitkisel
ürünler (0,5–5 µgr/gr), hayvansal ürünler (0,1–5 µgr/gr) ve
su (5–100 µgr/l) sayılabilir. Paslanmaz çelik tencerede
pişen asitli yiyecekler, istiridye, kakao ve çikolata, fasulye,
ıspanak, bezelye, jelatin, fındık, ceviz, yulaf, buğday,
çavdar, domates, balık ve konserve gıdalar gibi çeşitli
besinler yüksek oranda nikel içermektedir [11].
Çalışma hayatında da en sık karşılaşılan metallerden
birisi nikeldir [12,13]. Alkali piller, çinko ve pirinç kaplama
malzemeleri, seramikler, elektrolizle kaplama ve lehimleme
maddeleri, boyalar, elektrik kabloları, emayeler, yakıt katkı
maddeleri, yağ sertleştiriciler, böcek ilaçları, boya
sabitleyiciler, nikel alaşımlar, cam boyama malzemeleri,
resim ve duvar kağıdı renklendiricileri, plastikler nikel
içeren endüstriyel ürünlerdir. Nikel maruziyeti riski yüksek
olan meslek grupları Tablo I’de belirtilmiştir. Bu meslek
gruplarında duyarlanma daha sık olacağı için nikele bağlı
dermatit gelişimi de daha fazla beklenmektedir Ayrıca
literatürde diş teknisyenleri, müzisyenler, marangozlar gibi
meslek gruplarında da temas ettikleri nikel içeren maddelere
Aytekin ve ark.
Tablo II. Mesleksel kontakt dermatit ile nikel ilişkisini gösteren çalışmalar
Çalışma
Meslekler
Hasta Mesleksel Yama
sayısı kontakt
testinde
dermatit
en sık
sıklığı
allerjen
Wallenhammer ve
ark. [15] İsveç (2000)
Diş hekimi
3500
Duarte ve
ark. [16]
Brezilya (2010)
%14,9
Nikel
630
Ev
temizlikçileri,
Kuaförler,
İnşaat işçileri,
Marangozlar,
Aşçı,
Kimyager
%7,6
Nikel
(%23)
Shiao ve ark. [18]
Tayvan (2004)
Elektronik
işçileri
3070
% 9,8
Nikel
Kreicsz ve ark. [19]
Polonya (2011)
Kuaförler
139
% 43,9
Nikel
(%29,3)
Bordel-Gomez ve ark.
[20] İspanya (2010)
Metal işçileri, 1092
İnşaat işçileri,
Kuaförler
% 21,3
Nikel
(%29,3)
bağlı mesleksel nikel dermatiti tespit edildiğini gösteren
çalışmalar mevcuttur [14–16].
Nikele duyarlanma ve nikel maruziyetinin tespiti
Nikele duyarlanmada kadınlarda en sık neden kulak
deldirmedir [17]. Takılar, elbise aksesuarları ve çamaşır
kopçalarında bulunan nikele direk temas da bir diğer
duyarlanma nedenidir. Erkeklerde ise nikele duyarlanma
kadınlardan farklı olarak daha çok mesleksel kökenlidir
[15,16,18–20]. Literatürde değişik meslek gruplarında
mesleksel kontakt dermatitin etyolojisine yönelik pek çok
çalışmada yama testleri sonuçlarında en sık saptanan
allerjenin nikel olduğu görülmektedir (Tablo II). Erkeklerde
mesleksel olmayan duyarlanma en sık kol saatleri, kot
pantolon düğmeleri, kemer tokaları ile oluşmaktadır. Son
yıllarda vücut “piercing”i yaptıran erkeklerde artış olması
mesleksel olmayan nikel dermatitinde de artışa yol
açmaktadır [9]. Ayrıca cep telefonlarının gündelik yaşamda
yaygın olarak kullanılmaya başlanmasından sonra, hem
kadınlarda hem de erkeklerde, özellikle yanak bölgesine
lokalize kontakt dermatit olgularıyla karşılaşılmaktadır [21].
Yaşam biçiminin nikel duyarlılığına etkisini araştıran bir
çalışmada, sigara içenlerde içmeyenlere oranla daha yüksek
nikel duyarlılığı tespit edilmiştir. Bunun tütün bitkisinin
topraktan, gübrelerden veya tarım ilaçlarından absorbe
ettiği nikelden kaynaklandığı düşünülmektedir. Aynı
çalışmada alkol tüketiminin kontakt duyarlılığı arttırmada
herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir [22].
Nikel duyarlanmasının saptanmasında yama testleri
9
önemli bir yere sahiptir. Standart yama test serileri; sayıları
20-25 arasında değişen en önemli kontakt duyarlandırıcıların
bir araya getirilmesi ile oluşturulmuştur. Halen birbirinden
bağımsız çalışan 3 majör grup tarafından önerilen 3 ayrı
standart seri mevcuttur; Avrupa standart serisi, Amerika
standart serisi ve Japon standart serisi. Avrupa ülkeleri gibi
bizim ülkemizde de Uluslararası Kontakt Dermatit Araştırma
Grubu ile Avrupa Çevre ve Kontakt Dermatit Araştırma
Grubunun ortak işbirliği ile oluşturulan Avrupa standart
yama testi serisi kullanılmaktadır. Avrupa standart serisi 23
alerjen içermektedir ve nikel “%5 nikel sülfat” olarak vazelin
içinde test edilmektedir. Bu konsantrasyonda pozitif
reaksiyon oranı yüksek, irritasyon oranı düşüktür [23]. Ancak
vazelin içinde nikelin çok iyi dağılamadığı durumlarda
yalancı negatif sonuçlar görülebilmektedir. Son yıllarda nikel
klorit, jel içinde daha iyi dağıldığından, Thin-Layer Rapid
Use Epicutaneous (T.R.U.E.) testlerin vazelin-nikel sülfat
içeren testlere göre daha doğru sonuçlar verdiği
bildirilmektedir [9]. Nikel doğada birçok metalle bir arada
bulunduğundan nikel allerjisi ile birlikte kobalt, bakır ve
paladium gibi metallerin allerjilerine de rastlanmaktadır.
Nikel periferik kanda mononükleer hücrelerde T-yardımcı-1
ve T-yardımcı-2 tipi sitokinlerin in vitro üretimini
arttırmaktadır. Hücresel immün cevapta meydana gelen bu
değişiklikler başka bir metale karşı allerjik reaksiyonu da
arttırmaktadır [24]. Yama testi sonuçlarına göre popülasyonda
nikel duyarlılığı % 6–30 arasında değişmektedir. Kadınlarda
erkeklere oranla 2–10 kat daha sık görülmektedir [25,26].
Japonya’da yapılan ve son 19 yılın verilerini inceleyen bir
çalışmada tekrarlayan kontakt dermatiti olup da metal yama
testi uygulanan hastalarda cinsiyet ve yaş farkı gözetmeksizin
en sık allerjiye yol açan metalin nikel olduğu tespit
edilmiştir [27]. Ülkemizde yapılan çalışmalarda da yama
testlerinde en sık tespit edilen allerjenin nikel olduğunu
gösteren bulgular mevcuttur (Tablo III) [28-31]. Nikelle
Tablo III. Ülkemizde yapılmış çalışmalarda yama testi sonuçları ile nikel
alerjisi sıklığı
Çalışma
Çalışma
tarihi
Çalışma
merkezi
Hasta Nikel sülfat
Sayısı allerjisi sıklığı
Akyol ve ark.
[28] (1996)
1992–1995 Ankara
Üniversitesi
Tıp Fakültesi
318
% 13,5
AkasyaHillenbrand ve
ark. [29] (2002)
1996–1997 İstanbul
Üniversitesi
Tıp Fakültesi
542
% 19,1
Ada [30] (2010)
1997–2009 Başkent
Üniversitesi
Tıp Fakültesi
775
% 17,3
Gündüz ve ark.
[31] (2011)
2009–2010 Ankara
Meslek
Hastalıkları
Hastanesi
231
% 26,6
10
Aytekin ve ark.
Tablo–IV. Mathias Kriterleri [34]
1-Klinik görünüm kontakt dermatit ile uyumlu mu?
2-Muhtemel irritan veya allerjen maddeler ile iş yerinde temas var
mı?
3-Lezyonların anatomik dağılımı mesleksel maruziyet ile uyumlu mu?
4-Kontakt dermatitin başlangıcı ile maruziyet arasında zamansal
olarak ilişki var mı?
5-Mesleki olmayan maruziyetler dışlandı mı?
6-Şüpheli irritan ve/veya alerjene maruz kalınan işten uzaklaştırıldığında dermatit düzeliyor mu?
7-Yama veya provakasyon testleri ile olası bir alerjik neden saptanmış
mı?
teması tespit etmek için kullanılan yöntemlerden biri Shore
ve arkadaşları tarafından modifiye edilen dimetilglioksim
testidir [32]. Metal objelerde mevcut olan nikeli veya haftada
0,5 µgr/cm2 nikel salıveren maddelerdeki nikeli tespit etmeye
yarayan pratik bir testtir. Alkol içinde %1 dimetilglioksim
solüsyonu ve %10 amonyum hidroksit içeren kit solüsyonu
pamuk uçlu çubuk aplikatörün ucuna bir kaç damla dökülür.
Daha sonra aplikatör test objesine sürülür. Aplikatörün
ucunda oluşan kırmızı renk test edilen objede serbest nikel
bulunduğunu gösterir.
Nikele maruziyeti değerlendirmek için kantitatif testler
de geliştirilmeye çalışılmıştır. Bunlardan birisi olan “acid
wipe sampling” testinden, ilk defa 2010 yılında Jensen ve
arkadaşlarının yaptığı pilot bir çalışmada bahsedilmektedir
[33]. Bu çalışmada mesleksel nikel maruziyetini kantitatif
olarak ölçmek için deride depolanan nikel miktarını
değerlendirmek amaçlanmıştır. Ellerinde nikele bağlı
mesleksel ekzeması ve yama testleri ile nikel allerjisi olduğu
tespit edilen altı hasta çalışmaya dahil edilmiş, her bir
hastanın sağ el işaret parmak ucu ön yüzüne, sağ el avuç içine
ve kontrol alanı olarak sağ kol iç yüzüne 0,5 ml %1 nitrik
asit emdirilmiş kağıt mendiller uygulanmıştır. Daha sonra bu
kağıtlar bir dizi kimyasal teste tabii tutularak içlerindeki nikel
konsantrasyonu belirlenmiştir. Bütün hastalarda en yüksek
nikel konsantrasyonu işaret parmağında, ikinci sıklıkta avuç
içi ve en az sıklıkta kontrol alanında tespit edilmiştir. Bu
çalışma mesleği gereği nikele maruz kalan kişilerde derideki
nikel birikimini kantitatif olarak belirlemenin diğer tanı
testlerinden daha değerli olduğunu iddia etmektedir.
i.Tanı
Türkiye’de meslek hastalığı tanısı Sosyal Sigortalar
ve Genel Sağlık Sigortası Kanunu’nda belirtilen Çalışma
Gücü ve Meslekte Kazanma Gücü Kaybı Oranı Tespit
İşlemleri Yönetmeliği’ne dayanarak yapılabilmektedir.
Bu kanunda meslek hastalığı “sigortalının çalıştığı veya
yaptığı işin niteliğinden dolayı tekrarlanan bir sebeple
veya işin yürütüm şartları yüzünden uğradığı geçici veya
sürekli hastalık, bedensel ve ruhsal özürlülük halleri”
olarak tanımlanmaktadır. Kanun gereği meslek hastalıkları
hastaneleri, eğitim ve araştırma hastaneleri ve devlet
üniversite hastanelerince oluşturulan sağlık kurulu raporu ile
meslek hastalığı tanısı konulabilmektedir.
Diğer meslek hastalıklarında olduğu gibi nikele bağlı
mesleksel kontakt dermatit tanısında öncelikle hastalığın
mesleksel kaynaklı olup olmadığı ortaya konulmalıdır.
Mesleksel kontakt dermatiti mesleksel olmayandan
ayırt etmenin en önemli basamağı ayrıntılı bir meslek
anamnezinin alınmasıdır. Özellikle lezyonların başlangıç
yeri, işten uzaklaştırıldığında iyileşip iyileşmediği, iş
yerinde diğer kişilerde görülüp görülmediği, iş yerinde
maruz kaldığı malzemeler, atopi öyküsü, geçirilmiş kontakt
dermatit öyküsü, bilinen alerjiler ve hobiler irdelenmelidir.
Mathias kriterleri tanıya yardımcı olabilmektedir (Tablo IV)
[34]. Yedi sorudan oluşan bu ankette dört soruya evet yanıtı
mesleksel ilişkiyi doğrulamak için yeterlidir.
Toplumda nikel duyarlanmasının kulak deldirme ve
benzeri nedenlerle çok yaygın görülmesi nedeniyle mesleksel
kontakt dermatitin kesin olarak nikelden kaynaklandığını
ortaya koymak her zaman mümkün olamamaktadır.
İngiltere’de geniş kapsamlı çok merkezli bir çalışmada
değişik meslek grubundan 547 mesleksel kontakt dermatit
hastasından yama testi sonucu nikel için pozitif çıkmasına
rağmen sadece %36’sında nikelin etken sorumlu allerjen
olduğu belirtilmektedir [35]. Bu nedenle mesleksel kontakt
dermatit hastalarında bulunan nikel duyarlılığının rastlantısal
mı bulunduğu, yoksa dermatitden sorumlu faktör mü
olduğunun ayırt edilmesi çok kolay değildir.
ii. Klinik bulgular ve seyir
Nikel dermatitinde metalin deriye direk kontaktı ile
oluşan lezyonlar genellikle ekzematize bazen de papülerdir.
Ekzemanın yerleşim yeri nikel ile direk temasın olduğu
bölgeye göre değişkenlik gösterir. Nikele bağlı el ekzeması
nikelle direk temas veya internal maruziyet ile meydana
gelebilmektedir. Erkeklerde ellerdeki nikel dermatiti
genellikle endüstriyel maruziyetledir (Şekil 1). İşçilerde
prognoz, hijyenik önlemlere dikkat edildiğinde ve iş
değişiklikleri yapıldığında daha iyidir. Kadınlarda kalitesiz
mücevherler, yüzük, örgü şişleri veya nikel ile kaplanmış
objelerin uzun süre teması ile nikel dermatiti gelişmektedir.
Küpelere bağlı dermatitlerde kulak memesinde eritem,
ödem, sulantı ve ekzematizasyon bulguları gözlenirken,
kot pantolon düğmelerine bağlı dermatit göbek çevresine
yerleşmeye eğilimli olup orta abdominal bölgenin büyük
bir bölümünü de kaplayabilir. Bilezikler ve nikelle kaplı
incik boncuk tarzı takıların ekzemaları el bileğinden ön kola
ilerleyebilir. Eğer banyoda veya soyunurken çıkarılmazlarsa
göğüste ve karında da döküntüye yol açabilirler [9].
Aytekin ve ark.
Şekil 1. 45 yaşındaki elektrik teknisyeninde nikel alerjisine bağlı ekzematöz
görünüm.
Diyetteki nikel ile ilişkili dermatitleri inceleyen
çalışmalarda, diyetteki nikelin lezyonların alevlenmesinde
rolü olduğunu kanıtlayan bulgular ortaya konulmuştur. Bu
kanıtlar; ekzemalarda ve/veya yama test alanlarında oral
nikel alımı ile alevlenme, diş teli takan çocuklarda düşük
nikel içerikli diyet ile allerjik kontakt dermatit gelişiminde
azalma, düşük nikel içeren diyetlerle ve oral disülfiram ile
ekzemalarda düzelme (disülfiram nikel ile şelasyon yapar
ve atılımını arttırır) olarak belirtilmektedir [11,36].
iii. Tedavi ve korunma
Mesleksel nikel dermatitinde en önemli koruyucu tedavi
prensibi nikele maruziyetin azaltılmasıdır. Bu sayede nikel
duyarlılığı ve mesleksel kontakt dermatit görülme olasılığı
azaltılır. Mesleksel nikel dermatitinin sık görüldüğü
kuaförler üzerinde yapılan bir çalışmada, konuyla ilgili
bilgilendirici eğitim faaliyetleri sonrası koruyucu eldiven
kullanma sıklığının arttığı ve bununla ilişkili olarak dermatit
sıklığının azaldığı gösterilmiştir [37]. Kuzey Afrika metal
rafinerisinde nikel üretim tanklarında çalışan işçiler
üzerinde yapılan bir çalışmada ise deri hidrasyonu ve
transepidermal su kaybının deriye etkileri araştırılmıştır.
[38] Bu çalışmada her bir hastanın işaret parmağı, avuç içi,
boyun ve alın bölgesinden özel mendiller ile alınan deri
örnekleri plazma atomik emüsyon spektrometresi ile
incelenmiştir. Hasarlanmış ve dehidrate deride nikelin
permabilitesinin arttığı gösterilmiştir. Koruyucu eldivenlerin
yetersizliğinin deride nikel birikimini artırdığı gözlenmiştir.
Bu çalışmada tüm mesleksel nikel dermatit hastaları için
geçerli olan bir dizi önlem önerilmiştir. Bu önlemler;
koruyucu eldivenlerin hem mekanik hem kimyasal
11
koruyucular içermesi, dimetilglioksim testi ile nikele maruz
kalan alanların işe başlamadan önce belirlenmesi ve bu
bölgelerin temizlenmesi ve uygun nemlendiriciler ile deri
bakımının sağlanmasıdır.
Nikel duyarlılığı olan kişiler kullandıkları metal örgü
şişleri, düğmeler, tokalar ve ofis malzemeleri gibi objeleri
plastikleriyle değiştirmelidir. Benzer şekilde plastik tutacağı
olan bardakları, plastik çerçeveli gözlükleri, alüminyum ya
da teflondan yapılmış mutfak malzemeleri tercih etmelidirler.
Devamlı metal obje ile teması olanlar temas yerlerine talk
pudrası sürerek birkaç saatliğine cildi koruyabilirler. Talk
pudrası hem mekanik bir bariyer oluşturur hem de metal
objeden salınan nikelin bir kısmını absorbe eder. Koruyucu
eldiven kullanımı durumunda vinil eldiven tercih edilmelidir.
Nikel, lastik eldivenlerden geçebilirken, vinil olanlardan
geçemez [39].
Nikel, krom ve kobalt ile beraber ortopedik protezlere
olan duyarlanmanın en sık nedeni olup, yerleştirilen
implantın başarısız olduğu olgularda normal popülasyonun
altı katı sıklıkta metal duyarlanması olduğu belirtilmektedir.
Bu nedenle, her ne kadar metal duyarlılığı olan hastalarda
protez operasyonları sonrası gelişen komplikasyon sıklığı
yüksek olmasa da operasyon öncesi yapılacak testlerle hasta
için en uygun protezin seçilmesi önerilmektedir [40,41].
Nikel gündelik hayatta olduğu kadar çalışma hayatında
sıkça maruz kalınan antijenlerden biridir. Bu nedenle
mesleksel kontakt dermatit olgularında nikel maruziyeti
mutlaka araştırılmalı ve altta yatan nedenin nikel olduğu
olgularda koruyucu önlemlerin (uygun eldiven ile ellerin
korunması, sık tekrarlıyorsa iş değişikliği gibi) alınması
önemlidir.
Kaynaklar
1.
Clark SC, Zirwas MJ. Management of occupational dermatitis. Clin
Dermatol 2009; 27:365-83. doi: 10.1016/j.det.2009.05.002
2. Nixon R, Frowen K, Moyle M. Occupational dermatoses. Aust Fam
Physician 2005; 34:327-33.
3. Johansen JD, Menné T, Christophersen J, Kaaber K, Veien N.
Changes in the pattern of sensitization to common contact allergens
in Denmark between 1985-86 and 1997-98, with a special view to the
effect of preventive strategies. Br J Dermatol 2000; 142:490-5. doi:
10.1046/j.1365-2133.2000.03362.x
4. Marks JG, Belsito DV, DeLeo VA, et al. North American Contact
Dermatitis Group patch test results for the detection of delayed-type
hypersensitivity to topical allergens. J Am Acad Dermatol 1998;
38:911–8. doi: 10.1016/S0190-9622(98)70587-0
5. Sertoli A, Francalanci S, Acciai MC, Gola M. Epidemiological survey
of contact dermatitis in Italy (1984–1993) by GIRDCA. Am J Contact
Dermat 1999; 10:18–30. doi: 10.1016/S1046-199X(99)90089-1
6. Uter W, Schnuch A, Geier J, Frosch P. Epidemiology of contact
dermatitis. The Information Network of Departments of Dermatology.
Eur J Dermatol 1998; 1:36–40.
7. Erdem T, Kılıç B. Dermatolojide nikel alerjisi. Turkiye Klinikleri J
Dermatol- Special Topics 2012;5:31–7.
8. Fransway AF, Zug KA, Belsito DV, et al. North American Contact
Dermatitis Group patch test results for 2007 – 2008. Dermatitis 2013;
24:10-21. doi: 10.1097/DER0b013e318277ca50.
12
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Aytekin ve ark.
Rietschel RL, Fowler JF. Metals. In: Rietschel RL, Fowler JF Jr, eds.
Fisher‘s Contact Dermatitis. 6th ed. Hamilton: BC Decker Inc, 2008:
641-81.
Boyvat A, Akyol A. Allerjik kontakt dermatitli olgularda yama testi
sonuçları. T Klin Alerji Astım 2000; 2:156-67.
Sharma AD. Relationship between nickel allergy and diet. Indian
J Dermatol Venereol Leprol 2007; 73:307-12. doi: 10.4103/03786323.35733
Goh CL. Common industrial processes and occupational irritants and
allergens-an update. Ann Acad Med Singapore 1994; 23:690-8.
Salazar LC, Guimaraens D, Villegas C, Romero A, Gonzalez MA.
Occupational allergic contact dermatitis in construction workers.
Contact Dermatitis 1995; 33:226-30.
Jue MS, Kim YS, Ro YS. Fiddler’s neck accompanied by allergic
contact dermatitis to nickel in a viola player. Ann Dermatol 2010;
22:88-90.
Wallenhammer LM, Ortengren U, Andreasson H, et al. Contact allergy
and hand eczema in Swedish dentists. Contact Dermatitis 2000;
43:192-9. doi: 10.1034/j.1600-0536.2000.043004192.x
Duarte I, Rotter A, Lazzarini R. Frequency of occupational contact
dermatitis in an ambulatory of dermatologic allergy. An Bras Dermatol
2010; 85:455-9.
Brandao MH, Gontijo B, Girundi MA, de Castro MC. Ear piercing as a
risk factor for contact allergy to nickel. J Pediatr (Rio J) 2010; 86:149-54.
Shiao JS, Sheu HM, Chen CJ, Tsai PJ, Guo YL. Prevalence and
risk factors of occupational hand dermatoses in electronics workers.
Toxicol Ind Health 2004; 20 :1-7. doi: 10.1191/0748233704th193oa
Krecisz B, Kiec-Swierczynska M, Chomiczewska D. Dermatological
screening and results of patch testing among Polish apprentice
hairdressers. Contact Dermatitis 2011; 64:90-5. doi: 10.1111/j.16000536.2010.01844.x
Bordel-Gómez MT, Miranda-Romero A, Castrodeza-Sanz J.
Epidemiology of contact dermatitis: prevalence of sensitization to
different allergens and associated factors. Actas Dermosifiliogr 2010;
101:59-75. doi: 10.1016/S1578-2190(10)70581-3
Whörl S, Jandl T, Stingl G, Kinaciyan T. Mobile telephone as new
source for nickel dermatitis. Contact Dermatitis 2007;56:113. doi:
10.1111/j.1600-0536.2007.00296.x
Thyssen JP, Johansen JD, Menné T, Nielsen NH, Linneberg A. Effect
of tobacco smoking and alcohol consumption on the prevalence of
nickel sensitization and contact sensitization. Acta Derm Venereol
2010; 90:27–33. doi: 10.2340/00015555-0772
Akasya E, Bayazıt EÖ. Avrupa standart yama testi serisi. Turkderm
2001; 35:265-76.
Minang JT, Areström I, Troye-Blomberg M, Lundeberg L, Ahlborg
N. Nickel, cobalt, chromium, palladium and gold induce a mixed
Th1- and Th2-type cytokine response in vitro in subjects with contact
allergy to the respective metals. Clin Exp Immunol 2006; 146:417-26.
doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03226.x
Young E, Honwing RH. Patch test results with standart allergens over
a decade. Contact Dermatitis 1987; 17:104-7. doi: 10.1111/j.16000536.1987.tb02670.x
26. Menné T, Dooms-Goossens A, Wahlberg JE, White IR, Shaw S. How
large a population of contact sensitivities are diagnosed with the
European Standard Series? Contact Dermatitis 1992; 26:201-2.
27. Nonaka H, Nakada T, Ijima M, Howard I. Metal patch test results
from 1990–2009. J Dermatol 2011; 38:267–71. doi: 10.1111/j.13468138.2010.00980.x
28. Akyol A, Gürgey E, Erdi H, Taşpınar A. Evaluation of the patch test
results with standard antigens in various types of eczema. Contact
Dermatitis 1996; 35:303. doi: 10.1111/j.1600-0536.1996.tb02394.x
29. Akasya-Hillenbrand E, Özkaya-Beyazıt E. Patch test results in
542 patients with suspected contact dermatitis in Turkey. Contact
Dermatitis 2002; 46:17-23. doi: 10.1034/j.1600-0536.2002.460104.x
30. Ada S. Allerjik kontakt dermatitli 775 olgunun yama testi sonuçları.
Turkderm 2010; 44:187-92.
31. Gündüz Ö, Aytekin A, Yılmaz H. Meslek Hastalıkları Hastanesi’nde
231 hastaya uygulanan deri yama testi sonuçlarının değerlendirilmesi.
E-Poster bildiri. 1.Ulusal Mesleki Deri Hastalıkları Sempozyumu 23
-27 Mart 2011 Erzurum
32. Shore RN, Binnick S. Dimethylglioxime stick test for easier
detection of nickel. Arch Dermatol 1977; 113:1734. doi: 10.1001/
archderm.1977.01640120102043
33. Jensen P, Thyssen JP, Johansen JD, Skare L, Menné T, Lidén C.
Occupational hand eczema caused by nickel and evaluated by
quantitative exposure assessment. Contact Dermatitis 2011; 64:32–6.
doi: 10.1111/j.1600-0536.2010.01819.x
34. Mathias CG. Contact dermatitis and worker’s compensation: criteria
for establishing occupational causation aggravation. J Am Acad
Dermatol 1989; 20 (5 Pt 1):842-8.
35. Shum K, Meyer J, Chen Y, Cherry N, Gawkrodger D. Occupational
contact dermatitis to nickel: experience of British dermatologists
(EPIDERM) and occupational physicians (OPRA) surveillance
schemes. Occup Environ Med 2003; 60:954-7. doi: 10.1136/
oem.60.12.954
36. Zirwas MJ, Molenda MA. Dietary nickel as a cause of systemic
contact dermatitis. J Clin Aesthet Dermatol 2009; 2:39–43.
37. Bregnhoj A, Menne T, Johansen JD, Sosted H. Prevention of hand
eczema among Danish hairdressing apprentices: an intervention
study. Occup Environ Med 2012; 69:310-6. doi: 10.1136/
oemed-2011-100294.
38. Du Plessis JL, Eloff FC, Badenhorst CJ, et al. Assessment of dermal
exposure and skin condition of workers exposed to nickel at a South
African base metal refinery. Ann Occupy Hyg 2010; 54:23–30 doi:
10.1093/annhyg/mep080
39. Wall LM. Nickel penetration through rubber gloves. Contact
Dermatitis 1980; 6:461-3. doi: 10.1111/j.1600-0536.1980.tb05566.x
40. Frigerio E, Paolo D. Pigatto PD, Guzzi G, Altomare G. Metal
sensitivity in patients with orthopaedic implants: a prospective study.
Contact Dermatitis 2011; 64:273–9.
41. Hallab N, Merritt K, Jacobs J J. Metal sensitivity in patients with
orthopaedic implants. J Bone Joint Surg Am 2001; 83: 428–36.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.03125.1
ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA
Nicotine alleviates colitis-induced damage in rats via its anti-oxidative activity
Sıçanlarda kolite bağlı hasarı nikotin antioksidatif aktivitesi ile hafifletir
Zarife Nigâr OZDEMIR, Gokhan TAZEGUL, Pınar KURU, Seyda BILGIN, Semih Tiber MENTESE, Can ERZIK, Serap SIRVANCI,
Berrak C YEGEN
ABSTRACT
Objective: Previous studies have demonstrated a higher incidence
of ulcerative colitis in non-smokers. We investigated the beneficial
effects of nicotine treatment on colitis-induced anxiety and
oxidative colonic damage on rats.
Materials and Methods: Wistar Albino (250-300 g) rats (n=40)
were randomly divided into 5 groups as saline-treated colitis group,
nicotine pre-treated colitis group, nicotine post-treated colitis group,
continuously nicotine-treated colitis group and control group.
Groups received intraperitoneal injections of saline or nicotine (0.1
mg/kg/day) for 15 days prior to and for 3 days following the colitis
induction. Malondialdehyde (MDA) and glutathione (GSH) levels,
myeloperoxidase (MPO), superoxide dismutase (SOD) and catalase
(CAT) activities, histological evaluation and DNA fragmentation
were studied in colonic samples. Anxiety levels were evaluated
with the hole-board test. Results were evaluated using ANOVA and
Mann-Whitney-U tests.
Results: The saline-treated colitis group had increased MPO
and MDA levels, DNA fragmentation and histological damage
scores when compared with the control group. In the nicotinetreated groups MPO and MDA levels and DNA fragmentation were
reduced, with lower histologic damage scores. Reduced SOD, CAT
and GSH levels were also increased in nicotine-treated groups.
Conclusion: This study demonstrates antioxidant effects of
nicotine treatment in the acetic acid-induced colitis model including
an increased antioxidant capacity, reduced migration of neutrophils
to the inflamed colon and a reduction of membrane damage.
Key words: Ulcerative colitis, Anxiety, Myeloperoxidase, Superoxide
dismutase, Glutathione, Catalase
Zarife Nigar Ozdemir, Berrak C Yegen ( )
Department of Physiology, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
[email protected]
Gökhan Tazegul, Pınar Kuru, Seyda Bilgin, Semih Tiber Mentese
Undergraduate Intern, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
Can Erzik
Department of Medical Biology, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
Serap Sirvanci,
Department of Histology and Embryology, School of Medicine, Marmara
University, Istanbul, Turkey
ÖZET
Amaç: Epidemiyolojik çalışmalar ülseratif kolitin sigara
kullanmayanlarda daha sık görüldüğünü bildirmektedir. Bu
çalışmada kolitle oluşan oksidan hasar ve anksiyete üzerine nikotin
ön tedavisinin ve/veya kolit sonrası tedavinin olası yararlı etkilerinin
araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Wistar Albino (250-300 g) sıçanlar (n=40),
serum fizyolojik (SF) verilen, ön-tedavili, tedavili ve ön-tedavi+
tedavili kolit grubu ve kontrol grubu olmak üzere beşe ayrıldı. Kolit
öncesi 15 gün ve kolit sonrasında 3 gün sıçanlara intraperitoneal SF
ya da nikotin (0,1 mg/kg/gün) uygulandı. Kolon örneklerinde oksidan
hasarı belirlemek için malondialdehid (MDA), miyeloperoksidaz
(MPO) aktivitesi, glutatyon (GSH), süperoksit dismutaz (SOD),
katalaz ve DNA fragmantasyonu ölçümleri ile histolojik skorlama
yapıldı. Delikli kutu testi ile anksiyete seviyeleri belirlendi. Sonuçlar
ANOVA ve Mann Whitney U testi ile analiz edildi.
Bulgular: Kolitte artan anksiyetenin nikotin ile değişmediği
gözlendi. SF verilen kolit grubunda kolon MPO ve MDA düzeyleri
ile DNA fragmantasyonunun ve hasar skorunun kontrol grubuna
kıyasla arttığı, nikotin verilen tüm kolit gruplarında ise bu hasar
göstergelerinin anlamlı şekilde düştüğü gözlendi. Histolojik doku
hasarı skorunun nikotin uygulanan kolit grubunda daha az olduğu
gözlendi. SOD, katalaz ve GSH düzeylerindeki azalmanın nikotin
tedavisiyle anlamlı şekilde arttığı gözlendi.
Sonuç: Çalışmada asetik asitle oluşturulan kolit modelinde,
nikotin tedavisinin doku antioksidan kapasitesini arttırarak,
inflamasyon sonucu nötrofil göçünü ve membran hasarını azaltarak
antioksidan etki oluşturduğu gösterildi.
Anahtar kelimeler: Ulseratif kolit, Anksiyete, Miyeloperoksidaz,
Superoksit dismutaz, Glutatyon, Katalaz
Introduction
Inflammatory bowel disease (IBD) is an idiopathic chronic
disease with probable genetic heterogeneity affecting nearly
30 million people worldwide [1]. Although it is welldocumented that smoking is associated with several
diseases and with an increased morbidity and mortality of
smokers [2], several epidemiological observations have
demonstrated that the risk of developing ulcerative colitis
(UC) is greater in both ex-smokers and non-smokers [3,4]
than in smokers. Published evidence also suggests that as
compared to a healthy population, a higher proportion of
13
14
Özdemir et al.
Nicotine alleviates colitis
IBD patients suffer from anxiety and depression [5], and
studies of smokers have shown that nicotine can relieve
stress and reduce anxiety [6]. Based on these observations,
nicotine, as the primary causative and addictive substance
in tobacco, has been used as an alternative therapeutic agent
for treating UC in some clinical trials [7-9].
Major pathogenic characteristics of UC include the
infiltration of neutrophils into the inflamed colon. When the
recruitment of polymorphonuclear cells (PMN) and
macrophages into the colon is increased, a marked increase
in the production of reactive oxygen metabolites (ROM)
and pro-inflammatory cytokines will result as a secondary
amplification of the inflammatory responses [10]. It has
been shown that in the mucosa of IBD patients chronic and
relapsing inflammation is characterized by an increased
expression of pro-inflammatory cytokines such as tumor
necrosis factor (TNF)-α in immune cells [11, 12]. In
contrast to this, nicotine was shown to suppress the
synthesis of eicosanoids [13-15] and pro-inflammatory
cytokines, interleukin (IL)-1β and TNF-α, and this may
explain the beneficial effects of smoking and nicotine in
ulcerative colitis [16]. Moreover, it has also been proved
that chronic nicotine administration to experimental animals
results in a significant decrease in the antibody response
[17] and that chronic in vivo nicotine exposure leads to
T-cell anergy and may contribute to nicotine/cigarette
smoke-induced immunosuppression [18].
Based on these findings, the present study investigated
the beneficial effects of nicotine treatment on colitisinduced anxiety and oxidative colonic damage in rats.
Materials and Methods
Animals
Male Wistar albino rats (250-300 g) supplied by the
Marmara University (MU) Animal Center (DEHAMER)
were housed in an air-conditioned room with 12-h light and
dark cycles, where the temperature (22±2oC) and relative
humidity (65-70%) were kept constant. All experimental
protocols were approved by the MU Animal Care and Use
Committee.
Induction of colitis and experimental protocol
Before the induction of colitis, animals were fasted for 18
h. Colitis (n=32) was induced by a modification of the
method of MacPherson and Pfeiffer [19]. Under light ether
anesthesia, a polyethylene catheter (PE-60) was inserted
into the colon with its tip positioned 8 cm from the anus. To
induce colitis, a solution of 1 ml of 5 % (v/v) acetic acid
diluted in saline (pH 2.3) was instilled. After a 30 sec
period of exposure, excess fluid was withdrawn, and the
colon was then flushed with 1.5 ml of phosphate-buffered
saline (pH 7.4). The rats in the control group (n=8) were
subjected to the same procedure with the exception that
isotonic saline was substituted for acetic acid. The time of
acetic acid or saline instillation and decapitation was
identical in all experimental groups.
The rats were randomly divided into 5 groups. Animals
in all groups received intraperitoneal injections of either
saline or nicotine (nicotine bitartarate, 0.1 mg/kg/day;
Sigma, St. Louis, MO) for 15 days prior to the colitis
induction, and injections were continued with saline or
nicotine for the 3 consecutive days following the colitis
induction. The saline-treated colitis group (n=8) received
saline injection before and after the colitis induction. In the
nicotine pre-treated colitis group (n=8), nicotine injections
were given for 15 days before the colitis induction and were
replaced with saline for 3 days following the colitis
induction. The nicotine post-treated colitis group (n=8) had
saline injections prior to the colitis induction, but received
nicotine during the following 3 post-colitis days. Nicotine
was continued for 18 days in the continuously nicotinetreated colitis group (n=8). The intracolonic saline instilled
control group received saline injections for 18 days (n=8).
On the third day of colonic instillation, all rats were
decapitated and the last 8 cm of the colon were removed.
Samples taken from this distal colon region were stored at
-80oC for subsequent measurement of glutathione (GSH),
superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) levels and
myeloperoxidase (MPO) activity. Additional tissue samples
were obtained for histological evaluation and for the
determination of DNA fragmentation in the colonic mucosa.
Evaluation of anxiety
Hole-board tests were performed to evaluate the level of
anxiety on the first day of the experiment before any
treatments were started. They were repeated on the 15th day
before colitis induction and on the 3 rd day of colitis
induction. It is well known that an increase in anxiety
reduces exploratory behavior in rats, which can be tested by
using the hole-board test [20]. The hole-board apparatus,
providing a measure of directed exploration in rats [21],
consisted of a wooden board (40×40 cm) with 16 equally
spaced holes (each 3 cm in diameter). The hole-board test
was performed by placing the rat in the center of the
wooden board, and the test was recorded by a video camera
for 5 min. Then the number of head-dipping into the holes
was counted from the videotape [22]. A number of headdippings below normal indicated a reduction in the
exploratory behavior and increased anxiety.
Assessment of severity of colitis
The rats were decapitated 72 h after the colonic instillation
of saline or acetic acid and the distal 8 cm of the colons
were opened down their mesenteric borders and cleansed of
luminal contents. For light microscopic investigations, the
tissues were fixed in 10% formaldehyde and then underwent
routine histologic preparation before embedding in paraffin.
For each animal, four randomly taken tissue sections (5µm)
were cut on a rotary microtome, mounted on slides and
stained with hematoxylin and eosin. Sections were
examined under an Olympus BX51 photomicroscope for
observation of morphological changes. All tissue sections
were examined by an experienced histologist, who was
unaware of the treatments. At least five microscopic areas
were examined to score each specimen. Histological scoring
was made as 0, none; 1, mild; 2, moderate; 3, severe for
each of the following criteria: epithelial damage,
submucosal edema, inflammation and damage in muscularis
externa. The maximum score calculated was 12.
GSH and MDA assays
Colonic samples were homogenized in ice-cold 150mM
KCl for determination of MDA and GSH levels. The MDA
levels were assayed for products of lipid peroxidation [23].
Results were expressed as nmol/g MDA tissue. GSH was
determined by the spectrephotometric method using
Ellman’s reagent [24]. Results are expressed as µmol/g
GSH tissue.
MPO activity
Tissue-associated MPO activity was determined in the
colonic samples as an indication of accumulation of
neutrophils. MPO is a natural constituent of primary
granules of neutrophils, and a direct relationship between
the MPO activity measured on tissue samples and the
number of neutrophils has previously been shown [25]. All
reagents for MPO assay were obtained from Sigma. The
tissue samples (0.2–0.3 g) were homogenized in 10 volumes
of ice-cold potassium phosphate buffer (50mM K2HPO4,
pH 6.0) containing hexadecyltrimethylammonium bromide
(HETAB; 0.5%, w/v). The homogenate was centrifuged at
30,000 g for 10 min at 4 oC, and the supernatant was
discarded. The pellet was then rehomogenized with an
equivalent volume of 50mM K2HPO4 containing 0.5%
(w/v) hexadecyltrimethylammonium bromide and 10mM
ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA, Sigma). MPO
activity was assessed by measuring the H 2O2-dependent
oxidation of o-dianizidine 2HCl. One unit (U) of enzyme
activity was defined as the amount of MPO present that
caused a change in absorbance measured at 460 nm for 3
min. MPO activity was expressed as U/g tissue.
SOD and CAT activities
SOD activity in the colonic samples was measured
according to a previously described method [26]. Briefly,
measurements were performed in cuvettes containing 2.8ml
Özdemir et al.
15
of 50mM potassium phosphate (pH 7.8) with 0.1mM
EDTA, 0.1mM of 0.39 mM riboflavin in 10 mM potassium
phosphate (pH 7.5), 0.1ml of 6 mM of o-dianisidine·2HCl
in deionized water, and tissue extract (50, 100 ml). Cuvettes
with all their components were illuminated with 20-W
Sylvania Grow Lux fluorescent tubes that were placed 5cm
above and to one side of cuvettes maintaining a temperature
of 37oC. Absorbances were measured at 460 nm with a
Shimadzu UV-02 model spectrophotometer. A standard
curve was prepared routinely with bovine SOD (Sigma–
Aldrich; S-2515-3000 U) as reference. Absorbance readings
were taken at 0 and 8min of illumination and the net
absorbances were calculated.
The method for the measurement of CAT activity was
based on the catalytic activity of the enzyme that catalyzes
the decomposition reaction of H2O2 to give H2O and O2
[27]. Briefly, the absorbances of the tissue samples
containing 0.4 mL homogenate and 0.2 mL H2O2 were read
at 240 nm and 20oC against a blank containing 0.2 mL
phosphate buffer and 0.4 mL homogenate for about 1 min.
Colonic DNA fragmentation assay
Mucosal samples (0.10-0.15 mg) from colon were
homogenized in 10 volumes of a lysis buffer (5 mM Tris
HCL, 20 mM ethylene diamine tetraacetic acid [EDTA],
0.5% (v/v) t-octylphenoxypolyethoxyethanol [Triton-X
100]; pH=8.0). Two separate samples of 1 mL were taken
from the mucosal samples and centrifuged at 25,000 g for
30 min to separate the intact chromatin in the pellet from
the fragmented DNA in the supernatant. The pellet was
resuspended in 1 mL of Tri-EDTA buffer (pH=8.0), 10
mM:1 mM. Both the supernatant and the resuspended
pellet were assayed for the DNA content by the
diphenylamine reaction described by Burton [28].
Tricarboxylic acid (TCA, 25%) was added to both tubes
containing the resuspended pellet and supernatant and the
tubes were kept at 4oC overnight. The samples were then
centrifuged at 4 o C and 25,000 g for 30 min. The
supernatants were discarded and 5% of freshly prepared
TCA was added to the pellets in both tubes. The tubes were
shaken for 20 min at 95 o C and a freshly prepared
diphenylamine (DPA) solution (15 mg DPA dissolved in 1
mL glacial acetic acid with the addition of 1 mL
concentrated sulphuric acid) was added in a volume twice
that of the samples. After the samples were left at 37oC for
4 h, optical densities were read at 595 nm.
Statistics
Statistical analysis was carried out using GraphPad Prism
3.0 (GraphPad Software, San Diego, CA). All data were
expressed as means ± SEM. Groups of data were compared
with an analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey’s
16
Özdemir et al.
multiple comparison tests, and the histological data were
compared with the non-parametric Mann Whitney U test.
Values of p<0.05 were regarded as significant.
Results
Effect of nicotine treatments on the anxiety levels of rats
Head-dipping numbers that were recorded using the holeboard test at the beginning of the experiment were not
different among the experimental groups. Numbers of headdippings were significantly reduced in all rats with colitis
(p<0.05), indicating reduced exploratory behavior and
increased anxiety, but no differences were evident among
the treatment regimens (data not shown).
Effect of nicotine treatments on colonic MDA levels, MPO
activities and DNA fragmentation ratios
In the saline-treated colitis group, colonic MDA level, an
index of lipid peroxidation, was found to be significantly
elevated as compared to the control group (p<0.001; Fig.
1A). Nicotine, given either as a pre- or post-treatment or as
a continuous treatment, significantly abolished the elevation
in MDA levels (p<0.001). Induction of colitis in salinetreated rats caused a significant increase in colonic levels of
MPO activity, a marker of neutrophil infiltration into the
tissue, compared with that of the control group (p<0.05),
while only continuous nicotine treatment given to the rats
with colitis decreased the enzyme activity (p<0.05; Fig.
1B). In accordance with increased MDA levels and MPO
activities, DNA fragmentation indicating apoptosis, was
significantly increased in the saline-treated colitis group as
compared to the control group (p<0.01; Fig. 1C). However,
this colitis-induced increase in apoptosis was suppressed by
nicotine treatments (p<0.05-0.01), while the reduction by
nicotine pre-treatment did not reach statistical significance.
Effect of nicotine treatments on the extent of colonic
damage
Histological analysis by light microscopy revealed that the
saline-treated colitis group showed moderate damage in the
epithelium and muscularis externa layer with mild
submucosal edema and inflammation, as compared to the
control group, which demonstrated a regular colonic
mucosa and submucosa (Fig. 2). Similarly, in the nicotine
pre-treated colitis group, moderate epithelial damage and
submucosal edema along with mild damage in the
muscularis externa and mild inflammation were observed.
In the nicotine post-treated and the continuously-treated
colitis groups, mild epithelial and damage of the muscularis
externa with submucosal edema and moderate inflammation
were evident in the post-treatment group. Histological
damage scores in the saline-treated and nicotine-treated
colitis groups were not statistically different (Fig. 1D).
Figure 1. (A) The malondialdehyde (MDA) levels, (B)
myeloperoxidase (MPO) activities, (C) percentage of DNA
fragmentation and (D) histological damage scores of the
experimental groups. *p < 0.05, **p<0.01, compared to
vehicle-treated control group; +p < 0.05, ++p<0.01,
+++p<0.001, compared to vehicle-treated colitis group.
Özdemir et al.
17
Effect of nicotine treatments on colonic GSH contents
Induction of colitis in the saline-treated rats caused a
significant reduction in colonic GSH level when compared
with that of the control rats (p<0.01). In contrast to this,
nicotine treatment in either regimen abolished this reduction
in GSH content (p<0.01; Fig. 3A). Similarly, SOD activity
in the saline-treated colitis group demonstrated a significant
decrease (p<0.05), but the enzyme activity was replenished
only in the nicotine post-treated colitis group (p<0.05; Fig.
3B). When compared with the control group, CAT activity
Figure 2. (A)
Figure 2. (B)
Figure 2. (C)
Figure 2. (D)
Figure 2. (A) Saline-treated colitis group, demonstrating damage in
the surface epithelium (arrow), Lieberkühn crypts (*) and muscularis
externa (**). (B) Nicotine pre-treated colitis group with mucosal damage
(arrow). (C) Nicotine post-treated colitis group, showing mild mucosal
damage with normal appearance in most of the areas. (D) Continuously
nicotine-treated colitis group with partial damage in Lieberkühn crypts
(*) and a normal surface epithelium. Hematoxylen eosin, x100.
Figure 3. (A) Glutathione (GSH) levels, (B) superoxide
dismutase (SOD) and (C) catalase (CAT) activities of the
experimental groups. *p < 0.05, **p<0.01, compared to
vehicle-treated control group; +p < 0.05, ++p<0.01,
+++p<0.001, compared to vehicle-treated colitis group.
18
Özdemir et al.
in the saline-treated colitis group showed a tendency to
decrease, but the reduction did not reach statistical
significance (Fig. 3C). However, treatment with nicotine
with different regimens elevated the CAT activity
significantly (p<0.05-0.001).
Discussion
The results of the present study reveal that nicotine
treatment ameliorates colitis-induced oxidative damage as
assessed by depressed colonic MDA level, MPO activity
and mucosal apoptosis concomitant with increased tissue
GSH content, SOD and CAT activities. Application of a
15-day pretreatment was equally effective as the 3-day
post-treatment or the continuous nicotine treatment on most
of the parameters. However, the effect of nicotine on
neutrophil infiltration was only evident when nicotine was
given both before and after the colitis induction. However,
colitis-induced anxiety demonstrated by reduced headdipping at hole-board test was not altered by nicotine
treatment. The amount of nicotine injected into the rats in
the current study (0.1 mg/kg/day) was chosen to correlate
with the daily intake of nicotine during smoking in humans,
which was shown to vary widely among subjects (10.5 to
78.6 mg, i.e. 0.15 to 1.1 mg/kg/day for a 70-kg man) [29].
Ulcerative colitis is a chronic idiopathic IBD with
diffuse, recurrent inflammation of the colon and the rectum,
which is characterized by cycles of acute inflammation,
ulceration, and bleeding of the colonic mucosa [30].
Epidemiological studies have shown that there was a
distinct lack of current smokers in a cohort of UC patients
when matched with control subjects [3, 31], while UC
patients with a smoking history usually acquire their disease
within 1 or 2 years after they have quit smoking [32-34].
Based on this observation, numerous studies have been
conducted on the relationship between smoking and UC,
and these have further demonstrated that smoking not only
protects against the development of UC, but also ameliorates
the clinical course of the disease [35-41]. Although the
specific mechanisms underlying the therapeutic effect of
nicotine are not clear yet, several mechanisms were
suggested to mediate the beneficial actions of nicotine. In
support of the anti-inflammatory potential of nicotine, it
was observed that nicotine inhibited the release of the proinflammatory cytokine TNF-α from immune cells and
altered the capacity of the cells to respond to TNF-α [42,
43]. Nicotine was shown to have potent effects on gut
barrier permeability through an increased expression of
tight junction proteins [44]. An immunomodulatory effect
of nicotine is mediated via the α7 subunit of the nicotinic
ACh receptor (α7 nAChR) on various cells of the immune
system including T-cells and B-cells, dendritic cells, and
macrophages [45]. Accordingly, Kolgazi et al [46] have
recently shown that modulation of the cholinergic system
by nicotine or ACh esterase inhibition acetic acid-induced
colonic inflammation and reversed the pro-inflammatory
cytokine response. The current study supports the view
that nicotine, by modulating the oxidant and antioxidant
status of the colonic tissue, ameliorates colonic damage
induced by acetic acid.
The etiology of UC is not clearly understood, but
inflammatory mediators, such as excessive production of
ROM and an increased expression of pro-inflammatory
cytokines by the inflamed mucosa have been proposed to
contribute significantly to the development of tissue injury
[47]. In patients with active episodes of ulcerative colitis, it
is shown that superoxide and hydrogen peroxide, generated
by activated leukocytes, are involved in the amplification of
the inflammatory response and subsequent mucosal
damage. If the production rate of toxic oxidants exceeds the
capacity of the endogenous antioxidant enzymes (e.g.
superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase)
exacerbation of the inflammation is inevitable. Thus,
enhanced oxidative stress and impaired antioxidant defense
systems due to the deleterious effect of ROM contribute to
the pathogenesis of colitis. Despite the detrimental effects
of nicotine as a result of cigarette consumption, nicotine
was shown to exert protective action via its direct
antioxidant effect or by stimulating the antioxidant systems.
Accordingly, in the current study colitis induction resulted
in reduced levels of SOD and GSH, while nicotine treatment
not only replenished these antioxidant stores but also
increased catalase levels, verifying the supportive role of
nicotine on the cellular antioxidant capacity.
There are several possible sources of ROM production
by the inflamed colon, including the colonic epithelium, the
microvascular endothelium and/or the inflammatory cells.
During acute attacks of UC, massive infiltration of
neutrophils and mononuclear cells into the lamina propria
and submucosa occurs [48]. Nicotine was discovered to
enhance neutrophil sequestration, possibly by scavenging
other oxidants in tobacco smoke [49]. It was previously
shown that nicotine treatment depresses colonic neutrophil
recruitment in acetic acid-induced colitis [47]. Exposure to
tobacco smoke as well as different regimens of nicotine
administration have attenuated activated colonic MPO
activity in different models of colitis [50,51]. In accordance
with these, the present findings also demonstrate that
nicotine treatment suppresses colonic MPO activity,
suggesting that the actions of nicotine involve the inhibition
of the major source of oxidants, neutrophils.
There is a long history of observations suggesting that
psychological stress and anxiety contribute to the course of
IBD [52, 53], whereas chronic stress increases the severity
of intestinal inflammation [54]. In parallel with previous
studies demonstrating that psychological stress might
amplify intestinal inflammation [55], the present data
demonstrate that colitis increased the anxiety of the animals
when placed on the hole-board. However, the degree of
anxiety was not changed in nicotine-treated rats despite the
significant attenuation of colonic inflammation. Studies on
smokers have shown that nicotine can reduce anxiety and
relieve stress [56], which may be responsible for smoking
more cigarettes when under stress. Based on anxiety
experiments in rodents, it was reported that nicotine can act
as an anxiolytic and an antidepressant, while adaptation that
occurs by its chronic use may result in increased anxiety
and depression following withdrawal [56]. Thus, in the
current study, the beneficial effect of nicotine given in the
indicated protocol lacked an anxiolytic action.
In conclusion, the results demonstrate that the beneficial
effects of nicotine in rat acetic acid-induced colitis include
the inhibition of neutrophils infiltrating the injured colon
and the maintenance of antioxidant enzymes via the direct
antioxidant actions of nicotine.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Lakatos PL. Recent trends in the epidemiology of inflammatory
bowel diseases: Up or down? World J Gastroenterol 2006;12:6102–8.
Maritz GS, Mutemwa M. Tobacco smoking: patterns, health consequences
for adults, and the long-term health of the offspring. Glob J Health Sci
2012; 30;4:62-75.
Harries AD, Baird A, and Rhodes J. Non-smoking: A feature of
ulcerative colitis. Br Med J (Clin Res Ed). 1982; 284(6317):706. doi:
10.1136/bmj.284.6317.706
Koutroubakis I, Manousos ON, Menuwissen SG, Pena AS.
Environmental risk factors in inflammatory bowel disease.
Hepatogastroenterology 1996; 43: 381–93.
Graff LA, Walker JR, Bernstein CN. It’s not just about the gut:
managing depression and anxiety in inflammatory bowel disease. Prac
Gastroenterol 2010;34:11–25.
GilbertDG, Robinson,JH, Chamberlin CL, Spielberger CD. Effects of
smoking/nicotine on anxiety, heart rate, and lateralization of EEG
during a stressful movie. Psychophysiology1989;26:311-20. doi:
10.1111/j.1469-8986.1989.tb01924.x
Guslandi M, Tittobello A. Outcome of ulcerative colitis after treatment
with transdermal nicotine. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:5135. doi: 10.1097/00042737-199806000-00014
Sandborn W, Tremaine W, Leighton J, et al. Nicotine tartrate liquid
enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis
unresponsive to first-line therapy: a pilot study. Aliment Pharmacol
Ther 1997;11:663-71. doi: 10.1046/j.1365-2036.1997.00208.x
Sandborn WJ, Tremaine WJ, Offord KP, et al.Transdermal nicotine
for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1997;126;
364-71. doi: 10.7326/0003-4819-126-5-199703010-00004
Lauritsen K, Laursen LS, Bukhave K, Rask-Madsen J. Inflammatory
intermediates in inflammatory bowel disease. Int J Colorectal Dis
1989;4:75–90.
Brown SJ, Mayer L. The immune response in inflammatory bowel
disease. Am J Gastroenterol 2007;102:2058-69. doi: 10.1111/ j.15720241.2007.01343.x
Papadakis KA, Targan SR. Role of cytokines in the pathogenesis of
inflammatory bowel disease. Annu Rev Med 2000;51:289-98. doi:
10.1146/annurev.med.51.1.289
Saareks V, Riutta A, Mucha I, Alanko J, Vapaatalo H. Nicotine and
cotinine modulate eicosanoid production in human leukocytes and
platelet rich plasma. Eur J Pharmacol 1993; 248: 345–9. doi: dx.doi.
org/10.1016/0926-6917(93)90012-F
Özdemir et al.
19
14. Zijlstra FJ, Scrivastava ED, Rhodes M, et al. Effect of nicotine on
rectal mucus and mucosal eicosanoids. Gut 1994; 35: 247–51. doi:
10.1136/gut.35.2.247
15. Zijlstra FJ, Vincent JE, Mol WM, Hoogsteden HC, van Hal PTW,
Jongejan RC. Eicosanoid levels in broncho alveolar lavage fluid of
young female smokers and non-smokers. Eur J Clin Invest 1992; 22:
301–6.
16. Van Dijk JP, Madretsma GS, Keuskamp ZJ, Zijlstra FJ. Nicotine
inhibits cytokine synthesis by mouse colonic mucosa. Eur J Pharmacol
1995 ;278: 11-2. doi: 10.1016/0014-2999(95)00211-3
17. Geng Y, Savage SM, Johnson LJ, Seagrave J, Sopori ML. Effects of
nicotine on the immune response. I. Chronic exposure to nicotine
impairs antigen receptor-mediated signal transduction in lymphocytes.
Toxicol Appl Pharmacol 1995;135:268-278. doi: 10.1006/taap.1995.
1233
18. Geng Y, Savage SM, Razani-Boroujerdi S, Sopori ML. Effects of
nicotine on the immune response. II.Chronic nicotine treatment
induces T cell anergy. J Immunol 1996; 156:2384-90.
19. MacPherson B, Pfeiffer C. Experimental production of diffuse colitis
in rats. Digestion 1978;17:135–50. doi: 10.1159/000198104
20. Marco EM, Llorente R, Pe´rez-A´lvarez L, Moreno E, Guaza C,
Viveros MP . The κ-opioid receptor is involved in the stimulating
effect of nicotine on adrenocortical activity but not in nicotine
induced anxiety. Behav Brain Res 2005;163: 212–8. doi: 10.1016/j.
bbr.2005.05.005
21. File SE, Wardill AG. Validity of head-dipping as a measure of
exploration in a modified hole-board. Psychopharmacologia 1975;44:
53–9. doi: 10.1007/BF00421184
22. Boissier JR, Simon P. La reaction d’exploration chez la souris.
Thérapie 1962;17: 1225–32.
23. Beuge JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. Methods
Enzymol 1978;52:302–10. doi: 10.1016/S0076-6879(78)52032-6
24. Beutler E. Glutathione in red blood cell methabolism. In: Beutler E,
editor. A manual of biochemical methods. New York: Grune &
Stratton, 1975:112–4.
25. Bradley PP, Priebat DA, Christersen RD, Rothstein G. Measurement
of cutaneous inflammation: Estimation of neutrophil content with an
enzyme marker. J Invest Dermatol 1982;78:206–9. doi: 10.1111/15231747.ep12506462
26. Mylroie AA, Collins H, Umbles C, Kyle J. Erythrocyte superoxide
dismutase activity and other parameters of copper status in rats
ingesting lead acetate. Toxicol Appl Pharmacol 1986;82: 512–20. doi:
10.1016/0041-008X(86)90286-3.
27. Aebi H. Catalase in vitro. In: Bergmeyer HU, editor. Methods of
Enzymatic Analysis. 2 nd edition. New York: Verlag Chemie
Weinheim Academic Press, 1974: 121–6.
28. Burton K. A study of the conditions and mechanism of the
diphenylamine reaction for the colorimetric estimation of
deoxyribonucleic acid. Biochem J 1956;62:315-23.
29. Benowitz NL, Jacob P 3rd. Daily intake of nicotine during cigarette
smoking. Clin Pharmacol Ther 1984;354:499-504. doi: 10.1038/
clpt.1984.67
30. Sanahan F. Pathogenesis of ulcerative colitis. Lancet 1993;342: 407–
11.doi: 10.1016/0140-6736(93)92818-E
31. Samuelsson S. Ulceros Colit och Proktit [Dissertation]. Uppsala,
Sweden: Department of Social Medicine, University of Uppsala,
1976.
32. Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S, et al. Transdermal nicotine for active
ulcerative colitis. N Engl J Med 1994;24:811-5. doi: 10.1056/
NEJM199403243301202
33. Ingram JR, Routledge P, Rhodes J, et al. Nicotine enemas for
treatment of ulcerative colitis: a study of the pharmacokinetics
and adverse events associated with three doses of nicotine.
Aliment Pharmacol Ther 2008; 20:859-65. doi: 10.1111/j.13652036.2004.02199.x
34. Thomas GA, Rhodes J, Ingram JR. Mechanism of disease: nicotine- a
review of its actions in the context of gastrointestinal disease. Nat
Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005;2:536-44. doi: 10.1038/
ncpgasthep0316
20
Özdemir et al.
35. Cosnes J. What is the link between the use of tobacco and IBD?
Inflamm Bowel Dis 2008;14:S14–5. doi: 10.1097/00054725200810001-00007
36. McGilligan VE, Wallace JM, Heavey PM, Ridley DL, Rowland IR.
Hypothesis about mechanisms through which nicotine might exert its
effect on the interdependence of inflammation and gut barrier
function in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 108–15.
doi: 10.1002/ibd.20020
37. Nikfar S, Ehteshami-Ashar S, Rahimi R, Abdollahi M.. Systematic
review and metaanalysis of the efficacy and tolerability of nicotine
preparations in active ulcerative colitis. Clin Ther 2010; 32: 2304–15.
doi: 10.1016/j.clinthera.2011.01.004.
38. Aldhous MC, Drummond HE, Anderson N, et al. Smoking habit and
load influence age at diagnosis and disease extent in ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 589–97. doi: 10.1111/ j.15720241.2007.01065.x
39. Bastida G, Beltrán B. Ulcerative colitis in smokers, non-smokers and
exsmokers. World J Gastroenterol 2011; 17: 2740–7. doi: 10.3748/
wjg.v17.i22.2740
40. Birrenbach T, Böcker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a
review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic
implications. Inflamm Bowel Dis 2004;10:848-59. doi: 10.1097/
00054725-200411000-00019
41. van der Heide F, Dijkstra A, Weersma RK, et al. Effects of active and
passive smoking on disease course of Crohn’s disease and ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1199–207. doi: 10.1002/
ibd.20884.
42. Carlson NG, Bacchi A, Rogers SW, Gahring LC. Nicotine blocks
TNF-alpha mediated neuroprotection to NMDA by an alphabungarotoxin-sensitive pathway. J Neurobiol 1998, 35:29-36.
43. Metz CN, Tracey KJ. It takes nerve to dampen inflammation. Nat
Immunol 2005; 6:756-7. doi: 10.1038/ni0805-756
44. McGilligan VE, Wallace JM, Heavey PM, Ridley DL, Rowland IR.
The effect of nicotine in vitro on the integrity of tight junctions in
Caco-2 cell monolayers. Food Chem Toxicol 2007; 45:1593-8.
doi: 10.1016/j.fct.2007.02.021
45. de Jonge WJ, Ulloa L. The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor as
a pharmacological target for inflammation. Br J Pharmacol
2007;151:915-29. doi: 10.1038/sj.bjp.0707264
46. Kolgazi M, Uslu U, Yuksel M, Velioglu-Ogunc A, Ercan F, Alican I.
The role of cholinergic anti-inflammatory pathway in acetic acidinduced colonic inflammation in the rat. Chem Biol Interact. 2013
5;205:72-80. doi: 10.1016/j.cbi.2013.06.009. 47. Babbs CF. Oxygen radicals in ulcerative colitis. Free Radic Biol
Med1992;13, 169–81. doi: 10.1016/0891-5849(92)90079-V
48. Hanauer S. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996; 334:
841-8. doi: 10.1056/NEJM199603283341307
49.Aoshiba K, Nagai A, Konno K. Nicotine prevents a reduction in
neutrophil filterability induced by cigarette smoke exposure. Am J
Respir Crit Care Med 1994;150:1101-7. doi: 10.1164/ajrccm.150.4.
7921443
50. Ko JK, Cho CH. The diverse actions of nicotine and different
extracted fractions from tobacco smoke against hapten-induced
colitis in rats. Toxicol Sci.2005;87:285-95. doi: 10.1093/toxsci/
kfi238
51. Eliakim R, Karmeli F, Rachmilewitz D, Cohen P, Fich A. Effect of
chronic nicotine administration on trinitrobenzene sulphonic acidinduced colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:1013-9. doi:
10.1097/00042737-199812000-00006
52. Maunder RG. Evidence that stress contributes to inflammatory bowel
disease: evaluation, synthesis, and future directions. Inflamm Bowel
Dis 2005;11:600–8. doi: 10.1097/01.MIB.0000161919.42878.a0
53. Kasimay O, Güzel E, Gemici A, et al. Colitis-induced oxidative
damage of the colon and skeletal muscle is ameliorated by regular
exercise in rats: the anxiolytic role of exercise. Exp Physiol 2006
Sep;91:897-906. doi: 10.1113/expphysiol.2006.034439
54. Gulpinar MA, Ozbeyli D, Arbak S, Yegen BC. Anti-inflammatory
effect of acute stress on experimental colitis is mediated by
cholecystokinin-B receptors. Life Sci 2004;75, 77–91. doi: 10.1016/j.
lfs.2003.12.009
55. Collins SM. Stress and the gastrointestinal tract IV. Modulation of
intestinal inflammation by stress: basic mechanisms and the clinical
relevance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280, G315–
G318.
56. Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Effect of nicotine and
nicotinic receptors on anxiety and depression. Neuroreport.
2002;13:1097-106. doi: 10.1097/00001756-200207020-00006
DOI: 10.5472/MMJ.2013.03242.1
ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA
Comparison of diffusion weighted MRI parameters of mediastinal
lymph nodes with PET/CT in lung cancer patients
Akciğer kanserli hastalarda mediastinal lenf nodlarının difüzyon ağırlıklı MRG ile değerlendirilmesi
ve PET/BT ile karşılaştırılması
Onur BUĞDAYCI, Mehmet Nihat KODALLI, Fuat DEDE, İsmet CENGİÇ, Derya TÜRELİ, Hilal ALTAŞ AYDIN, Ahmet ASLAN
ABSTRACT
Objective: We have compared diffusion-weighted magnetic
resonance imaging (DW-MRI) properties of mediastinal lymph
nodes in lung cancer patients with positron emission tomography/
computed tomography (PET/CT) findings.
Patients and Methods: Twenty-one consecutive untreated
patients with lung cancer were included. DW-MRI was performed
on a 1,5T scanner with b values of 50, 500 and 1000. Additional
MR imaging was performed for anatomical correlation.
Results: A total of 47 lymph nodes were analyzed. While no
correlation was found between minimum apparent diffusion
coefficient (ADC) values (ADCmin) of lymph nodes and their
maximum standardized uptake values (SUVmax) on PET/CT,
ADCmin ratios of lymph nodes to main lesion (ADCmin Node/
Lesion) (r = - 0.407; p = 0.005) and lymph node to cerebrospinal
fluid (ADCmin Node/CSF) (r = - 0.364; p = 0.012) were correlated
with SUVmax. Cutoff values for DW-MRI parameters were
determined using ROC analysis. Six lymph nodes were
histopathologically examined. Both methods correctly identified
one metastatic and two metastasis negative lymph nodes, while
staging one lymph node with granulomatous change as metastasis
positive. Two metastasis negative lymph nodes, reported as
suspicious on PET/CT, were correctly staged on DW-MRI.
Conclusion: Our findings indicate that DW-MRI could be at
least as valuable as PET/CT in mediastinal staging of patients with
lung cancer.
Key words: Diffusion magnetic resonance imaging, Positronemission tomography/Computed tomography, Lung neoplasms,
Lymph nodes, Mediastinum
Onur Buğdaycı ( ), M Nihat Kodallı, İsmet Cengiç, Derya Türeli,
H Altaş Aydın
Radiology Department, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
Fuat Dede
Nuclear Medicine Department, School of Medicine, Marmara University,
Istanbul, Turkey
Ahmet Aslan
Radiology Department, Şevket Yılmaz Teaching Hospital, Bursa, Turkey
ÖZET
Amaç: Akciğer kanserli hastalarda mediastinal lenf nodu
tutulumunun değerlendirmesinde difüzyon ağırlıklı manyetik
rezonans görüntüleme (DA-MRG) bulguları ile pozitron emisyon
tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) bulguları arasındaki
ilişkiyi incelemek.
Hastalar ve Yöntem: Tedavi almamış, ardışık 21 akciğer
kanserli hasta çalışmaya dahil edildi. DA-MRG 1,5T alan gücüne
sahip cihaz ile b 50, 500 ve 1000 değerlerinde yapıldı. Anatomik
korelasyon amaçlı ek incelemeler yapıldı.
Bulgular: Toplamda 47 lenf nodu değerlendirildi. Lenf
nodlarının minimum göreceli difüzyon katsayı (ADCmin)
değerleri ile PET/BT’ de ölçülen maksimum standardize tutulum
değerleri (SUVmax) arasında anlamlı ilişki saptanmazken,
ADCmin değerlerinin ana kitle ve beyin omurilik sıvısının
ADCmin değerlerine oranlandığında elde edilen oranlar ile
SUVmax değerleri arasında ilişkili bulundu (sırasıyla r = - 0,407;
p = 0,005 ve r = - 0,364 ve p = 0,012). ROC analizi kullanılarak
metastaz için eşik değerler belirlendi. Altı lenf nodu histopatolojik
olarak değerlendirildi. PET/BT ve DA-MRG bir metastaz pozitif
ve iki metastaz negatif lenf nodunu doğru evrelerken, her ikisi de
granülomatöz değişiklik barındıran bir lenf nodunda yanlış pozitif
sonuç verdi. Histopatolojik olarak metastaz negatif olan iki lenf
nodu PET/BT’de şüpheli sonuç verirken, DA-MRG bu lenf
nodlarını doğru evreledi.
Sonuç: DA/MRG, akciğer kanserli hastalarda mediastinal lenf
nodlarının değerlendirilmesinde en az PET/BT kadar başarılı
olabilir.
Anahtar kelimeler: Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme,
Pozitron-emisyon tomografi/Bilgisayarlı tomografi, Akciğer
tümörleri, Lenf nodları, Mediasten
Introduction
Lung cancer is the leading cause of cancer related deaths in
the world. Treatment is given according to the stage of the
disease. Early stage lung cancer, having the possibility of
cure, is treated surgically, while advanced stages are not.
Lymph node involvement is an important factor affecting
the stage of the disease [1].
Positron emission tomography (PET), or more commonly,
positron emission tomography/computed tomography (PET/
21
22
Buğdaycı et al.
Mediastinal lymph nodes in lung cancer patients
CT) is the method of choice in the assessment of nodal
involvement.
PET/CT requires the administration of the radioactive
substance 18 F-2-flouro-2-deoxy-D-glucose (FDG). The
relative unavailability of PET and PET/CT scanners and
difficulties in the production, acquisition, and transport of
FDG are limiting factors for the method.
Diffusion weighted magnetic resonance imaging
(DW-MRI) of lymph nodes has been studied in various
anatomical regions, especially in the head and neck.
Previous studies have yielded promising results in the
discrimination between benign and malignant lymph nodes
[2, 3]. Mediastinal lymph nodes have also been studied with
DW-MRI [4-7]. Authors have used different and sometimes
cumbersome methods and parameters in their studies,
which are not useful for day-to-day practice.
The aim of this study is to search for practical and
reproducible parameters in the assessment of mediastinal
lymph nodes in patients with lung cancer using DW-MRI
and imaging relationship with PET/CT.
Patients and Method
This prospective study was carried out between September
2009 – June 2010 on 21 consecutive patients with a
pathologically confirmed diagnosis of lung cancer, who
were submitted to our Nuclear Medicine Department for
staging purposes. Patients had not received any treatment
before imaging. DW-MRI was carried out before or after
the PET/CT scan, but prior to any treatment, with no more
than 1 month between both studies. Our study was approved
by Marmara University, School of Medicine Ethics
Committee and written informed consent was obtained
from all patients.
All MR imaging studies were performed on a 1,5T
scanner (Magnetom Vision, Siemens, Erlangen, Germany)
using a surface coil. Patients were scanned from the thoracic
inlet superiorly to the cardiac apex inferiorly. Diffusion
weighted images were obtained in three orthogonal planes
using a non-breathold, single shot echo planar trace method
with chemical shift selective fat suppression with b values
of 50, 500, and 1000, TR/TE: 4600/88 ms, FOV: 400 mm,
Slice Thickness: 5 mm, Interslice Gap: 1mm, NEX: 4. T2
weighted gradient echo (TRUFI; TR/TE: 3,79/1,56 ms, Flip
Angle: 60°, FOV: 400mm, Slice Thickness: 5 mm, Interslice
Gap: 1mm, NEX: 1), T1 weighted spin echo (TR/TE:
289/4,76 ms, Flip Angle: 70°, FOV: 400mm, Slice
Thickness: 5 mm, Interslice Gap: 1mm, NEX: 1) and T2
weighted turbo spin echo images with chemical shift fat
suppression (TR/TE: 4300/103 ms, Flip Angle: 170°, FOV:
400mm, Slice Thickness: 5 mm, Interslice Gap: 1mm,
NEX: 1) were obtained for anatomical correlation. All scans
were performed in the axial plane. Total imaging time was
between 5-6 minutes.
Images were evaluated on a Leonardo workstation
(Siemens, Erlangen, Germany). ADC maps were
automatically generated from b50 and b1000 diffusion
weighted images. A freehand region of interest (ROI) was
drawn on the the image with the maximum diameter of a
lymph node. Minimum and average ADC values (ADCmin
and ADCavg) were recorded.
PET/CT imaging was performed on a Discovery STE
(General Electric, Milwaukee, Wisconsin, US) scanner with
16 channel CT and Bismuth-Germanium oxide (BGO)
crystal PET equipment. Every patient fasted for at least 6
hours before the exam. FDG was administered at a dose of
2,5 MBq/kg of body weight. Patients rested for
approximately one hour for the metabolic distribution of
FDG, after which they were scanned from the skull base to
the midthigh. CT scanning was performed with the
following parameters: kVp 120, mA/s: 110, slice thickness
3,8 mm, Pitch: 1,5. PET imaging was performed three
dimensionally with 3-4 minutes of imaging time per bed
position and a total imaging time of 15-20 minutes.
Volumetric regions of interest (VOI) were drawn on each
lymph node to determine its standardized uptake value
(SUVmax). An SUVmax of ≥2,5 was considered positive
for malignancy. Lymph nodes without any FDG uptake
were given a SUVmax value of 1.
To minimize possible artifacts, ratios between ADCmin
values of lymph nodes and those of the primary lesion
(ADCmin Node/Lesion), of CSF (ADCmin Node/CSF),
and spinal cord (ADCmin Node/SC) were calculated.
ADCmin values of the primary lesion were measured at
the level of its maximum diameter. ADCmin values of the
spinal cord were recorded at the level of the given lymph
node. ADCmin value of the cerebrospinal fluid was
measured at the widest space available, irrespective of its
level. Care was taken not to include any surrounding tissue
while placing ROIs for measurements. These ratios, as
well as the ADC values of lymph nodes, were then
compared to the SUVmax values of lymph nodes for any
relationship.
Patients were followed up for any surgical intervention
in order to obtain histopathological results for any given
lymph node.
Statistical analysis (except ROC analysis) was
performed using SPSS v17 software for Windows.
Relationships between DW-MRI parameters and SUVmax
were evaluated using correlation analysis and the Spearman
correlation coefficient was computed. Any significant
difference in DW-MRI parameters between the PET/CT
positive and negative groups were studied using the Student
t-test, with p values of <0.05 being considered as significant.
Threshold values of DW-MRI parameters for PET/CT
positivity were calculated using the receiver operating
characteristic (ROC) analysis with MedCalc v12 software
for Windows.
Results
Eighteen of the twenty-one patients were male and three
were female with an age range of 40-81 (Mean 63.52 ±
10.62). A total of 48 lymph nodes were found in 21 patients,
39 were PET/CT positive (81.2%) and 9 were PET/CT
negative (18.8%). One PET/CT positive lymph node was
excluded from final analysis because it was outside of our
imaging area in DW-MRI.
The final analysis group consisted of 47 lymph nodes.
Lymph node sizes were between 4.5 – 23 mm (mean 11 mm
±4.9 mm). Minimum ADC values of lymph nodes ranged
between 0.14 -1.59x10-3 mm2/s (mean 0.6 ± 0.26 x10-3
mm2/s) and SUVmax values ranged between 1-24.3 (mean
6.23 ±5.05). Mean time between the PET/CT and MRI
scans was 5.51 (±6.5) days (Range 0-28 days).
The most significant relationship was found between
SUVmax and ADCmin Node/Lesion (Spearman’ s Rho r =
- 0.407 and p = 0.005). There was also a significant
relationship between ADCmin Node/CSF (r = - 0.364 and
p=0.012). There was no significant relationship between
ADCmin (r = - 0.235 and p = 0.112), ADCavg (r = - 0.122
and p = 0.416), and ADCmin Node/SC values (r = - 0.248
and p = 0.092) and SUVmax of lymph nodes.
DW-MRI parameters significantly different between
PET/CT positive and negative groups were: ADCmin Node/
SC (PET (+) M=0.6 SD=0.34; PET (-) M=0.954 SD=0.337;
p=0.015), ADCmin Node/Lesion (PET (+) M=1.167
SD=0.469; PET (-) M=2.743 SD=1.598; p=0.018), ADCmin
(PET (+) M=44.973 SD=16.074; PET (-) M=81.111
SD=42.348; p=0.034), and ADCmin Node/CSF (PET (+)
M=0.32 SD=0.16; PET (-) M=0.786 SD=0.549; p=0.035).
DW-MRI parameters were significantly lower in the PET/
CT positive group.
After the ROC analysis, the Youden Index method
revealed a threshold value of ≤1.57 for ADCmin Node/
Lesion ratio (AUC = 0.846; CI(95) = 0.712-0,935;
p<0,001). It had 84% sensitivity, 78% specificity for PET/
CT positivity. Values ≤2.149 had 95% sensitivity, while
values ≤1.057 had 95% specificity for PET/CT positivity.
Five patients underwent surgery and six lymph nodes
were histopathologically evaluated. One lymph node
harbored a metastatic focus (Figure 1), five were metastasis
negative. PET/CT was positive for the metastatic lymph
node and the ADCmin Node/Lesion ratio was 1.21.
Buğdaycı et al.
23
Of the five metastasis negative lymph nodes, one
contained granulomatous change which was PET/CT
positive (false positive), and the ADCmin Node/Lesion
ratio was also found to be 1.21 (Figure 2). Two lymph
nodes with SUVmax values of 2.1 and 2.6 were reported as
“suspicious” on PET/CT. Their ADCmin Node/Lesion
ratios were 2.25 and 5.58 respectively. The remaining two
lymph nodes were PET/CT negative and their ADCmin
Node/Lesion ratios were 1.62 and 3.38.
Discussion
Computed tomography (CT) is the most widely used
method for the evaluation of lymph nodes, because of its
wide availability and repeatability. It is not, however,
valuable in the detection of lung cancer metastases with
sensitivities of 52-64% and specificities of 62-69% [8, 9].
The superiority of FDG-PET over CT in the evaluation
of mediastinal lymph nodes has been proven in metaanalytic studies [10, 11]. In a prospective study with 102
patients, the sensitivity and specificity of FDG-PET in the
detection of mediastinal lymph node metastases was found
to be 91% and 86% respectively [12]. The main advantages
of FDG-PET are its ability to detect metastatic lypmh nodes
smaller than 1 cm in size and its high negative predicitive
value [13, 14].
In PET/CT, metabolic data of FDG-PET are fused with
anatomic images of CT. This method was found to be
superior to FDG-PET alone [15]. Antoch et al. compared
PET/CT to FDG-PET in their study on non small cell lung
cancer patients and found that PET/CT changed tumor stage
in 26% and the choice of treatment in 15% of their patients
[16].
The main disadvantage of FDG-PET, and thus PET/CT,
is its high rate of false positivity [17, 18]. The main factors
causing false positivity in FDG-PET are inflammatory and
granulomatous diseases [11, 14, 19, 20]. Al-Sarraf et al.
have found that, even when not in its active stage, exposure
to tuberculosis led to an 8 fold increase in false positivity
[20]. On the other hand, the low spatial resolution of the
camera (low sensitivity for objects under 7 mm) and diabetes
may lead to false negativity [11, 20]. Additionally, PET/CT
is still not as widely available as CT or MRI. Patients
receive injections of FDG, a radioactive material, and have
to rest for approximately one hour after the injection.
With the development of fast imaging methods like echo
planar imaging (EPI), DW-MRI has also been used on body
imaging. Characterization of lymph nodes with DW-MRI
has been studied especially in the cervical and pelvic
regions, with promising results in the discrimination
between benign vs. malignant lymph nodes [21-24].
DW-MRI of mediastinal lymph nodes however, is a less
24
Buğdaycı et al.
Figure 1. Histopathologically confirmed metastasis positive lymph node
(Arrows). Main lesion and the metastatic lymph node appear bright on
DW-MRI. The inverted DW-MRI image is shown because of its similarity
to PET. (a) PET, (b) PET/CT, (c) inverted DW-MRI and (d) ADC map
images.
Figure 2. Metastasis negative lymph node containing granulomatous
change (Arrows). It was incorrectly staged as positive on PET/CT. It also
had a low ADCmin Node/Lesion ratio, indicating false positive staging on
DW-MRI, too. (a) PET, (b) PET/CT, (c) inverted DW-MRI and (d) T2
weighted gradient echo images.
studied area probably due to respiratory and cardiac motion
artifacts, which interfere with ADC measurements [25].
We used DW-MRI parameters as suggested by previous
authors [25, 26]. To increase patient cooperation, a nonbreathold method without cardiac gating was used. ADC
figures were calculated using b 50 and b 1000 values.
DW-MRI at b 50 values is less prone to signal changes
related to capillary perfusion than imaging at b 0 [25].
There are no standardized criteria for the evaluation of
lymph nodes on DW-MRI. When evaluating diffusion
weighted images, hyperintense lymph nodes should not be
assumed to be malignant because lymph nodes have varying
signal properties even at high b values [7, 25]. Some
investigators have used multiple ROI measurements with
minimum pixels and averaged the results (ADCavg) on
ADC maps, while others have placed the ROI on
hyperintense areas of the b1000 diffusion images and
copied this ROI onto the ADC map [25, 27]. deBondt et al.
suggest that if ADCavg values are to be used, necrotic
areas of lymph nodes on conventional images should be
excluded [22].
We based our measurements on minimum ADC values,
since using average ADC values would require multiple
measurements to exclude necrotic areas and would conflict
with our goal: to search for parameters that are easy to use.
It was also our opinion that using multiple ROIs could
decrease our sensitivity for detecting small metastatic foci.
Since none of the lymph nodes we studied showed necrotic
changes, we chose to include ADCavg results (using only
one ROI) into our analysis. When using ADCmin values
however, special care must be taken not to include the
surrounding tisse while placing ROIs.
There are some inherent pitfalls to be kept in mind in
the evaluation of lymph nodes with DW-MRI [25]. Lymph
nodes less than 2-4 mm in size may be too small for
evaluation. Reactive changes and lymphomas may lead to a
decrease in ADC values. Partial volume effects, blood
products (after biopsy), image noise, and motion artifacts
may interfere with measurements. Micrometastases may not
cause detectable diffusion restriction.
Another issue is reproducibility of measurements. Kwee
et al. studied intra and interobserver reproducibility of ADC
measurements of lymph nodes in healthy volunteers and
reported that measurements were only moderately
repeatable [27]. They noted that differences between ADC
measurements often exceeded previously reported threshold
values for benign vs malignant lymph nodes. In the same
study, Kwee et al. noted that studies for the same pathology
and lymph node region resulted in different ADC threshold
values and pointed at the aforementioned differences in
measurement, hardware, software, and patient artifacts.
Threshold ADC values of mediastinal lymph nodes also
differ between studies. Usuda et al. based their
measurements on average ADC values and reported a
threshold value of ADCavg as 1.7x10-3mm2/s [4]. Koşucu
et al., on the other hand, also used average ADC values and
reported 1.012±0.025x10-3mm2/s as the threshold value
with a range between 0.720-1.125x10-3mm2/s [7]. Nomori
et al., using imaging parameters similar to those of our
study, reported an ADCmin threshold value of 1.6x10-
Buğdaycı et al.
3mm2/s
[5], while the highest ADCmin value in our study
was 1.59x10-3mm2/s.
One way to minimize these differences may be to use
relative ADC values by comparing them to other tissues
[25, 28]. The place to start is the primary lesion, which is
the source of the metastasis. While there was no significant
relationship between ADC values of lymph nodes and
SUVmax in our study, a highly significant relationship was
found between the ADCmin Node/Lesion ratio and
SUVmax. This indicates that patient related imaging
artifacts greatly influence DWI measurements.
Uto et al. [29] found that the ratio of the signal intensity
for the lesion relative to the spinal cord on high b-value
DWI was useful in differentiating between malignant and
benign lung nodules. In our study, however, there was no
significant relationship between ADCmin Node/SC and
SUV max. This might be due to variations of ADC values
of the spinal cord at different levels and in different age
groups [30].
We could not find any study exploring the normal range
of ADC values of CSF in normal subjects or its variation
with age and sex. The fact that we found a significant
relationship between the ADCmin Node/CSF ratio and
SUVmax indicates that it does not differ significantly
between individuals and can potentially be used as a
reference for signal intensity in diffusion weighted imaging.
Except for ADCmin Node/Lesion and Node/CSF, the
significant differences in DW-MRI parameters between PET/
CT positive and negative groups might be attributed to our
small sample size, especially in the PET/CT negative group.
ROC analysis revealed a threshold ADCmin Node/
Lesion value of 1.57 for PET/CT positivity. The metastasis
positive lymph node (Figure 1), as well as the lymph node
with granulomatous change (Figure 2), which was PET/CT
positive, had a ratio of 1.21. Nomori et al [5] reported that
granulomatous change caused false positive findings in
DW-MRI in their study. Two metastasis negative lymph
nodes, reported as suspicous on PET/CT, had ADCmin
Node/Lesion ratios of 2.25 and 5.58.
The limiting factors of our study were small sample size
and the low number of lymph nodes with a pathologically
confirmed diagnosis. Thus, we could not establish the true
value of our parameters. Previous studies have reported
DW-MRI to be a useful method with accuracies superior to
PET/CT [4-7]. The relationship we found between ADCmin
Node/Lesion, ADCmin Node/CSF and SUVmax indicates
similar accuracy values to PET/CT.
Because of the limitations mentioned above, our study
should be regarded as preliminary work. Our measurements
were practical enough to be used in a clinical setting and
our findings were promising, warranting further studies
with larger sample sizes to verify our findings.
25
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Wang S, Chesnutt MS, Murray JA, Prendergast TJ. Bronchogenic
carcinoma. In: McPhee SJ, Papadakis MA, editors. Current Medical
Diagnosis & Treatment 2010. Forty-Ninth ed. United States:
McGraw-Hill Companies Inc, 2010:1452.
Sumi M, Sakihama N, Sumi T, et al. Discrimination of metastatic
cervical lymph nodes with diffusion-weighted MR imaging in patients
with head and neck cancer. Am J Neuroradiol 2003;24:1627–34.
Abdel Razek A, Soliman N, Elkhamary S, et al. Role of diffusionweighted MR imaging in cervical lymphadenopathy. Eur Radiol
2006;16:1468-77. doi:10.1007/s00330-005-0133-x.
Usuda K, Sagawa M, Motono N, et al. Advantages of diffusionweighted imaging over positron emission tomography-computed
tomography in assessment of hilar and mediastinal lymph node in
lung cancer. Ann Surg Oncol 2013;20:1676-83. doi:10.1245/s10434012-2799-z.
Nomori H, Mori T, Ikeda K, et al. Diffusion-weighted magnetic
resonance imaging can be used in place of positron emission
tomography for N staging of nonsmall cell lung cancer with fewer
false-positive results. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:816-22.
doi:10.1016/j.jtcvs.2007.10.035.
Hasegawa I, Boiselle PM, Kuwabara K, et al. Mediastinal lymph
nodes in patients with non-small cell lung cancer: Preliminary
experience with diffusion-weighted MR Imaging. J Thorac Imaging
2008;23:157-61. doi:10.1097/RTI.0b013e318166d2f5
Koşucu P, Tekinbaş C, Erol M, et al. Mediastinal lymph nodes:
Assessment with diffusion-weighted MR imaging. J Magn Reson
Imaging 2009;30:292–7. doi:10.1002/jmri.21850.
McLoud T, Bourgouin P, Greenberg R, et al. Bronchogenic
carcinoma: analysis of staging in the mediastinum with CT by
correlative lymph node mapping and sampling. Radiology.
1992;182:319-23. doi:10.1148/radiology.182.2.1732943.
Webb W, Gatsonis C, Zerhouni E, et al. CT and MR imaging in
staging non-cell bronchogenic carcinoma: Report of the Radiology
Diagnostic Oncology group. Radiology 1991;178:705-13.
doi:10.1148/radiology.178.3.1847239.
Toloza E, Harpole L, McCrory D. Noninvasive staging of non-small
cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003;123(1
Supplement):137-46. doi:10.1378/chest.123.1_suppl.137S.
Wynants J, Stroobants S, Dooms C, et al. Staging of lung cancer. PET
Clin 2006;1:301-16. doi:10.1016/j.cpet.2006.10.002.
Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ, et al. Preoperative
staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission
tomography. N Engl J Med 2000;343:254-61. doi:10.1056/
NEJM200007273430404.
Gupta N, Graeber G, Bishop H. Comparative efficacy of positron
emission tomography with fluorodeoxyglucose in evaluation of small
(3 cm) lymph node lesions. Chest 2000;117:773-8. doi:10.1378/
chest.117.3.773.
Reed CE, Harpole DH, Posther KE, et al. Results of the American
College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: The utility of
positron emission tomography in staging potentially operable nonsmall cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:1943-51.
doi:10.1016/j.jtcvs.2003.07.030.
Freudenberg LS, Rosenbaum SJ, Beyer T, et al. PET Versus PET/CT
dual-modality imaging in evaluation of lung cancer. PET Clin
2006;1:347-52. doi:10.1016/j.cpet.2006.09.001.
Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, et al. Non-small cell lung cancer:
dual-modality PET/CT in preoperative staging. Radiology
2003;229:526-33. doi:10.1148/radiol.2292021598.
Gupta NC, Tamim WJ, Graeber GG, et al. Mediastinal lymph node
sampling following Positron Emission Tomography with
fluorodeoxyglucose imaging in lung cancer staging. Chest
2001;120:521-7. doi:10.1378/chest.120.2.521.
Graeter TP, Hellwig D, Hoffmann K, et al. Mediastinal lymph node
staging in suspected lung cancer: Comparison of positron emission
tomography with F-18-fluorodeoxyglucose and mediastinoscopy. Ann
Thorac Surg 2003;75:231-6. doi:10.1016/S0003-4975(02)04350-3.
26
Buğdaycı et al.
19. Roberts PF, Follette DM, von Haag D, et al. Factors associated with
false-positive staging of lung cancer by positron emission
tomography. Ann Thorac Surg 2000;70:1154-60. doi:10.1016/S00034975(00)01769-0.
20. Al-Sarraf N, Aziz R, Doddakula K, et al. Factors causing inaccurate
staging of mediastinal nodal involvement in non-small cell lung cancer
patients staged by positron emission tomography. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2007;6:350-3. doi:10.1510/icvts.2006. 150664.
21. King AD, Ahuja AT, Yeung DK, et al. Malignant cervical
lymphadenopathy: diagnostic accuracy of diffusion-weighted MR
imaging. Radiology 2007;245:806–13. doi:10.1148/radiol. 2451061804.
22. de Bondt RB, Hoeberigs MC, Nelemans PJ, et al. Diagnostic
accuracy and additional value of diffusion-weighted imaging for
discrimination of malignant cervical lymph nodes in head and neck
squamous cell carcinoma. Neuroradiology 2009;51:183–92.
doi:10.1007/s00234-008-0487-2.
23. Vandecaveye V, De Keyzer F, Hermans R. Diffusion weighted
magnetic resonance imaging in neck lymph adenopathy. Cancer
Imaging 2008;30:173–80. doi:10.1102/1470-7330.2008.0025.
24. Park SO, Kim JK, Kim KA, et al. Relative apparent diffusion
coefficient: determination of reference site and validation of benefit
for detecting metastatic lymph nodes in uterine cervical cancer. J
Magn Reson Imaging 2009;29:383–90. doi:10.1002/jmri.21635.
25. Froehlich JM, Thoeny HC. Evaluation of lymph nodes using
DW-MRI. In: Koh D M, Thoeny HC, editors. Diffusion-Weighted
MR Imaging: Applications in the Body. Berlin Heidelberg: SpringerVerlag, 2010: 187-206. doi:10.1007/978-3-540-78576-7.
26. Takahara T, Imai Y, Yamashita T, et al. Diffusion weighted whole
body imaging with background body signal suppression (DWIBS):
technical improvement using free breathing, STIR and high resolution
3D display. Radiat Med 2004;22:275-82.
27. Kwee TC, Takahara T, Luijten PR, et al. ADC measurements of
lymph nodes: Inter- and intra-observer reproducibility study and an
overview of the literature. Eur J Radiol 2010;75:215-20.
doi:10.1016/j.ejrad.2009.03.026.
28. Whittaker CS, Coady A, Culver L, et al. Diffusion-weighted MR
Imaging of female pelvic tumors: A pictorial review. Radiographics
2009;29:759–8. doi:10.1148/rg.293085130.
29. Uto T, Takehara Y, Nakamura Y, et al. Higher sensitivity and
specificity for diffusion-weighted Imaging of malignant lung lesions
without apparent diffusion coefficient quantification. Radiology
2009;252:247-54. doi:10.1148/radiol.2521081195.
30. Mamata H, Jolesz FA, Maier SE. Apparent diffusion coefficient and
fractional anisotropy in spinal cord: Age and cervical spondylosis–
related changes. J Magn Reson Imaging 2005;22:38–43. doi:10.1002/
jmri.20357.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.03119.1
ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE
Çocuk ve ergenlerde okul reddi davranışının nedenlerinin incelenmesi
Evaluation of the children and adolescents refusing to attend school
ÖZET
Amaç: Bu çalışmada, okul reddi davranışı nedeniyle çocuk ve
ergen psikiyatrisi kliniğine getirilen çocuk ve ergenlerde, okul reddi
nedenlerinin ve varsa altta yatan psikopatolojilerinin araştırılması
amaçlanmıştır.
Hastalar ve Yöntem: Tekirdağ Devlet Hastanesi, Çocuk ve
Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği’ne 15.01.2011 –
15.01.2012 tarihleri arasında okul reddi davranışı nedeniyle
başvuran çocuk ve ergenlerin dosya bilgileri geriye dönük olarak
incelenmiştir. Olguların sosyodemografik özelliklerine ve Mental
Bozuklukların Tanısal ve Sayısal El Kitabı, 4. baskı (DSM IV)
kriterlerine göre psikopatolojilerine odaklanılmıştır.
Bulgular: Okul reddi davranışı olan çocuk ve ergenlerin
(n=22) yaş ortalaması 11,0 ± 4,5 (5,4 – 17,8) olup, cinsiyetler arası
istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (%45,5 kız,
%54,5 erkek) ( p> 0,05). Okul reddi davranışı gösteren kız
çocukların çoğunluğunun (% 60) ilkokul döneminde, erkeklerin
ise (%58,3) lise döneminde olduğu görülmüştür. Okul reddi
davranışı olan çocukların % 63,7’si (n=14) anksiyete bozukluğu,
% 36,3’ü (n=8) yıkıcı davranış bozukluğu, % 13,6’sı (n=3)
duygudurum bozukluğu ve % 9’u (n=2) uyum bozukluğu tanılarını
almıştır.
Sonuç: Okul reddi davranışı, sosyal ve akademik açıdan
çocukların hayatını önemli ölçüde etkilemesi, aile ve okul
yönetimini oldukça zorlaması nedeniyle önemle ele alınması
gereken bir konudur. Bu neden ile, okul reddi davranışının altında
yatan etkenlerin detaylı olarak araştırılması ve mevcut
psikopatolojinin tedavi edilmesi gerekir.
ABSTRACT
Objectives: This study investigated the etiology of children and
adolescents refusing to attend school and the psychopathologies of
patients referred to the child and adolescent psychiatry outpatient
clinic.
Patients and Methods: Information of patients who had
been referred to the Tekirdag State Hospital Child and Adolescent
Psychiatry Clinic between 15.01.2011 and 15.01.2012 were
reviewed retrospectively. The study was focused on sociodemographic characteristics and psychopathologies of the
children and adolescents determined according to the Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSMIV) diagnostic criteria.
Results: The mean age of the children (n:22) was 11.0 ± 4.5
(5.4 – 17.8). There was no statistically significant difference
between the genders (45.5 % of girls, 54.5 % of boys) ( p> 0.05).
The majority of girls (60 %) were in primary school and the boys
(58.3 %) were in high school. Sixty-three point seven percent of
the patients had anxiety disorder (n=14), 36.3 % had disruptive
behaviour disorder (n=8), 13.6 % had mood disorder (n=3), 9 %
had adjustment disorder (n=2).
Conclusion: Refusing to attend school significantly affects the
social and academic aspects of the child’s life. Managing of this
problem is important for the family and the school staff. The
factors underlying this behavior should be investigated in detail
and existing psychopathology should be treated.
Key words: Adolescent, Child, School refusal behavior
Anahtar kelimeler: Çocuk, Ergen, Okul reddi davranışı
Giriş
Funda Gümüştaş ( )
Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Adıyaman Üniversitesi, Adıyaman, Türkiye
Yasemin Yulaf
Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Tekirdağ Devlet
Hastanesi, Tekirdağ, Türkiye
Sebla Gökçe
Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Erenköy Ruh ve Sinir
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Okul reddi; öğrencinin okula gitmeyi ya da okulda kalmayı
reddetme davranışı olarak tanımlanır [1]. Silverman ve
Kearney bu davranışın altında yatan motivasyonları şu
şekilde açıklamışlardır: 1- okul kaynaklı uyaranların,
negatif duyguların üzerine arttırıcı etkisinden kaçınmak
(ör: depresyon, anksiyete); 2- okulun sosyal caydırıcı
durumlarından kaçmak (ör: arkadaş edinmede güçlük
veya sınıfta başkaları ile konuşmak ya da sınıfın önünde
konuşmak); 3- belirli kimselerin dikkatini çekmek (ör:
anne-baba); 4- okul dışı pekiştireçlere aşırı yönelmek (ör:
alışveriş merkezi, internet kafe) [2].
27
28
Gümüştaş ve ark.
Çocuk ve ergenlerde okul reddi
Kronik okul reddi davranışı nedenleri farklı çalışmalarda
farklı şekillerde sınıflandırılmaktadır. Evans bir yazısında
bu davranışı 3 ana alt grupta sınıflandırmıştır: 1- Anksiyete
ile giden alt tip, 2- Kaçıngan alt tip, 3- Temaruz ile giden
alt tip [3].
Literatürde bu konu ile ilgili ulaşılabilen araştırmalar
1932 yılından itibaren başlamaktadır [4]. Ancak, akademik
başarıda düşüşe ve okuldan atılma riskinde artışa neden
olduğundan son yıllarda giderek daha da önem kazanmıştır
[5]. Okul reddi davranışının uzun dönem sonuçlarını
inceleyen çalışmalarda, okul reddi davranışı olan çocuk ve
ergenlerin bu davranış görülmeyen gruba göre daha yüksek
oranda ruhsal bozukluk tanısı aldığı ve ruhsal desteğe
ihtiyaç duyduğu gösterilmiştir [6, 7].
Bu çalışmada, okul reddi davranışı nedeniyle çocuk ve
ergen ruh sağlığı ve hastalıkları kliniğine getirilen çocuk
ve ergenlerin okul reddi nedenlerinin ve varsa altta yatan
psikiyatrik bozukluklarının araştırılması amaçlanmıştır.
Hastalar ve Yöntem
Bu çalışmada 15.01.2011 – 15.01.2012 tarihleri arasında
Tekirdağ Devlet Hastanesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı
ve Hastalıkları Kliniği’ne ilk kez başvuran 2918 hastanın
dosyaları taranmıştır. Zeka geriliği, epilepsi, aktif psikotik
bozukluğu olmayan ve okul reddi davranışı şikayetiyle
Tablo I. Olguların ve ailelerinin sosyodemografik özellikleri
Kız
(n=10)
Erkek
(n=12)
p
Toplam
(n=22)
0,31
11,0±4,5
Yaş ortalaması
10,2 ± 4.0 11,7±4,3
Eğitim düzeyi
Anaokulu-1. Sınıf
2-7. sınıf arası
8-12. sınıf arası
5 (% 50)
2 (% 20)
3 (% 30)
Anne yaş ortalaması
36.20±5.7 35.25±5.4
0,59
35.68±5.48
Baba yaş ortalaması
39.60±8.3 38.45±6.1
0,16
39.0±7.0
Annenin eğitim düzeyi
Okula gitmemiş
İlkokul
Ortaokul
Lise ve üzeri
0
1 (% 10)
2 (% 20)
7 (% 70)
1 (% 8,3)
7 (% 58,3) 0,04*
2 (% 16,7)
2 (% 16,7)
1 (% 4,5)
8 (% 36,4)
4 (% 18,2)
9 (% 40,9)
Babanın eğitim düzeyi
Okula gitmemiş
İlkokul
Ortaokul
Lise ve üzeri
0
1 (% 10)
2 (% 20)
7 (% 70)
0
4 (% 33,3) 0,37
1 (% 8,3)
7 (% 58,3)
0
5 (% 22,7)
3 (% 13,6)
14 (% 63,6)
Ebeveyn birlikteliği
Birlikte
Boşanmış
Ebeveynlerden biri ölü
8 (% 80)
2 (% 20)
0
9 (% 75)
1 (% 8,3) 0,32
2 (% 16,7)
17 (% 77,3)
3 (% 13,6)
2 (% 9,1)
*p<0,05
4 (% 33,3)
1 (% 8,3) 0,39
7 (% 58,3)
9 (% 40,9)
3 (%13,6)
10 (% 45,5)
getirilen 22 çocuk ve ergenin dosya bilgileri geriye dönük
olarak incelenmiştir. Olguların anne babalarının yaşları,
eğitim düzeyleri ve birliktelik durumları bilgilerine yarı
yapılandırılmış sosyodemografik bilgi formuyla ulaşılmıştır
ve altta yatan psikiyatrik bozukluk tanıları Mental
Bouklukların Tanısal ve Sayısal El Kitabı, IV. Baskı (DSM
IV) tanı kriterleri temel alınarak konulmuştur [8].
Çalışmada, okul reddi “ çocuğun veya ergenin en
az 14 gün boyunca okula gitmemesi veya okula gitmek
istememesi ve bu durumun aile ve sosyal hayatında ciddi
sorunlara neden olması” şeklinde tanımlanmıştır.
Verilerin İstatistiki Analizi
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken,
istatistiksel analizler için İstatistik paket programı
kullanılmıştır. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı
istatistiksel metotların (Frekans, Yüzde, Ortalama, Standart
sapma) yanı sıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında
ise Pearson ki-kare testi kullanılmıştır. Niceliksel verilerin
karşılaştırılmasında iki grup durumunda, normal dağılım
göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında
Mann Whitney U test kullanılmıştır. Sonuçlar % 95 güven
aralığında, p<0,05 anlamlılık düzeyinde değerlendirilmiştir.
Bulgular
Okul reddi davranışı nedeni ile getirilen çocukların
10’u (% 45,5) kız, 12’si (%54,5) erkektir. Kız ve erkek
çocukların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık bulunmamakla birlikte kız çocukların
%60’ı 5-9 yaş arasında, % 50’si anasınıfı veya 1. sınıfta
iken, erkeklerin %58,3’ü 14 yaş ve üzerinde ve 8-12.
sınıfları arasındadır. Okul reddi olan kız çocukların
annelerinin % 70’i lise ve üzeri eğitim düzeyinde iken,
erkek çocukların annelerinin % 58,3’ü ilkokul mezunudur
(p<0,05). Çocukların anne-babalarının yaş ortalamaları,
birliktelik durumları, babalarının eğitim düzeyleri açısından
cinsiyetler arası anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0,05,
Tablo I).
Çocukların, %13,6’sının (n=3) 14 gün ve daha az
süredir, % 40,9’unun (n=9) 15-28 gündür, % 31,8’inin
(n=7) 1-2 aydır ve % 13,6’sının (n=3) 2 aydan daha uzun
süredir okula gitmediği tespit edilmiştir.
Okul reddi davranışı olan çocukların % 63,7’si (n=14)
anksiyete bozukluğu, % 36,3’ü (n=8) yıkıcı davranış
bozukluğu (YDB), % 13,6’sı (n=3) duygudurum bozukluğu
ve % 9’u (n=2) uyum bozukluğu tanılarını almıştır. Kız
çocukların % 80’inde (n=8) anksiyete bozukluğu ve
çoğunlukla ayrılık anksiyetesi bozukluğu (AAB) (n=6, %
60) tespit edilirken, erkek çocukların % 64,7’sine (n=8)
YDB tanıları konulmuştur (Tablo II). YDB tanısı alan
Tablo II. Okul reddi davranışı olan çocuk ve ergenlerin tanı dağılımı*
Anksiyete Bozuklukları
Ayrılık Anksiyete Bozukluğu
Yaygın Anksiyete Bozukluğu
Obsesif Kompulsif Bozukluk
Sosyal Anksiyete Bozukluğu
Duygudurum Bozuklukları
Bipolar Bozukluk
Majör Depresif Bozukluk
Yıkıcı Davranış Bozuklukları
DEHB
DB
BTA
Uyum Bozuklukları
Depresif Duygudurum
Karışık Duygu ve DB
Kız
Sayı (%)
Erkek
Sayı (%)
Toplam
Sayı (%)
6 (60,0)
1 (10,0)
0
1 (10,0)
2 (16,7)
1 (8,3)
2 (16,7)
1 (8,3)
8 (36,4)
2 (9,1)
2 (9,1)
2 (9,1)
1 (10,0)
1 (10,0)
0
1 (8,3)
1 (4,5)
2 (9,1)
0
0
0
4 (33,4)
3 (25,0)
1 (8,3)
4 (18,2)
3 (13,6)
1 (4,5)
0
0
1 (8,3)
1 (8,3)
1 (4,5)
1 (4,5)
DEHB Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu, DB Davranım Bozukluğu,
BTA Başka Türlü Adlandırılamayan
* Bazı olgularda birden fazla tanı konduğu için, toplam tanı sayısı olgu sayısından
fazladır.
olguların tümünün 14 yaş ve üzeri erkek çocuklar olduğu
bulunmuştur.
Tartışma
Okul reddi davranışı, belirtilerin şiddeti, çeşitliliği, ortak
bir sınıflama ve tedavi şemasının olmayışı nedeniyle çocuk
ve ergen ruh sağlığı uzmanlarının ve eğitimcilerin ortak ve
sıkıntı veren problemlerindendir [1]. Çocuk ve ergenlerin
%5-%28’inin hayatının bir döneminde okul reddi davranışı
sergilediği düşünülmektedir [9]. Okulu reddeden çocukların,
okula devamsızlık sonucu okul başarısında düşme, okulla
ilişkili gelişimsel becerilerin kaybı, sosyal becerilerde
zayıflık ve sosyal geriçekilme, stresli durumlarla başetme
becerilerinde zayıflık ve ruh sağlığında kötüleşme gibi
olumsuz sonuçlarla karşılaşmaları yüksek olasılıkdır [5, 10].
Okul reddi davranışı tüm yaşlarda görülebilmekle
birlikte, ilkokula (5-6 yaş) ve ortaokula (10-11 yaş)
başlama dönemlerinde sıklığında artış görülmektedir [6].
Bazı çalışmalarda okul reddi, her iki cinste eşit oranlarda
bildirilirken, bir araştırmada ise erkeklerde daha yüksek
oranlar gösterilmiştir. [11, 12]. Bizim çalışmamızda
literatürle uyumlu olarak yaş grupları ve cinsiyetler
arasında okul reddi davranışı görülme sıklığı açısından
anlamlı farklılık bulunmamakla birlikte, bu davranışın kız
çocuklarda çoğunlukla ilkokula başlama dönemlerinde
ve erkek çocuklarda lise dönemlerinde görülmesi dikkat
çekicidir.
29
Okul reddi, anksiyete ve depresyon gibi içselleştirme
bozuklukları ile dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
(DEHB), karşıt olma karşı gelme bozukluğu gibi
dışsallaştırma bozukluklarının üst üste binmesiyle oluşan
heterojen bir davranış paternidir [13]. Çalışmamızda en sık
okul reddi davranışı nedeni anksiyete bozukluğu (% 63,7)
olarak bulunmuştur. Anksiyete bozuklukları arasından ise,
AAB (% 57, 1), en sık okul reddi davranışı nedeni olarak
saptanmıştır. Araştırmalara göre, AAB, okul reddi olan
çocuk ve ergenlerde en sık görülen anksiyete bozukluğu
olduğu gibi okul reddi de AAB’nin en sık gözlenen
belirtisidir [14, 15]. AAB olan çocuk ve ergenlerin
%75’inde okul reddi gözlenirken, yapılan çalışmalarda
okul reddi olan çocuklarda AAB %22,4-%80 arasında
değişiklik göstermektedir [16, 17]. Ülkemizde yapılan
bir çalışmada, AAB olan çocukların ailelerinin çocuk ve
ergen ruh sağlığı bölümlerine en sık başvuru nedeninin
okul reddi (%75) olduğu saptanmıştır [18]. Anksiyöz lise
öğrencileri üzerinde yapılan bir çalışmada, okula düzenli
giden öğrencilerle, okulu reddeden ve devam etmeyenler
arasındaki farklılıkların belirlenmesi amaçlanmıştır.
Okul reddi gösteren gruptaki öğrencilerde, anksiyete
bozukluğu şiddetinin daha yüksek olduğu, olumsuz
kişilik özellikleri ve davranışsal problemlerin daha sık
eşlik ettiği bulunmuştur [19]. Özcan ve arkadaşları 2009
yılında yaptıkları bir çalışmada, okul reddi olan çocuk ve
ergenlerin %8’inde obsesif kompulsif bozukluk (OKB)
saptamışlardır [20]. Bu oran çalışmamızda tespit edilen
OKB oranı ile uyumludur.
Çalışmamızda, dikkat çeken noktalardan bir diğeri
de, tüm DEHB hastalarında bir diğer YDB tanısının eşlik
etmesi ve çoğunluğunun da (%75) davranım bozukluğu
ile birliktelik göstermesi ve bu olguların tümünün 14 yaş
ve üzeri erkek olgular olmasıdır. Çocukluk başlangıçlı
davranım problemlerinde çocuğun karakteri ve aile
faktörlerinin daha çok etkisi bulunurken, ergenlik
başlangıçlı davranım problemlerinde akran çevresi
ve kültürel faktörlerin etkisi vurgulanmıştır. Bu gelişim
dönemindeki hızlı hormonal değişikliklerin, çocuğun
üzerindeki aile izleminin ve kontrolünün azalmasının,
akranların etkilerinin artmasının birlikteliği sonucu daha
önceden uyumlu olan çocukların, okula devam etmeyerek
haz arama davranışlarına ve riskli davranışlara yönelmesi
görülebilmektedir [21]. Bir araştırmada, çalışmamızla
uyumlu olarak okul reddine % 40 oranında yıkıcı davranış
bozukluklarının ve % 29 oranında agresif mizacın eşlik
ettiği gösterilmiştir [22].
Değişik çalışmalarda, okul reddi nedenleri araştırılırken
anksiyete bozuklukları ve yıkıcı davranış bozuklukları
dışında duygudurum bozukluklarından özellikle depresyon
tanısı vurgulanmıştır [17]. Ergenlerde yapılan bir araştırmada,
depresif belirtilerin okula devam etmeme dahil olmak üzere,
30
okul işlevselliğinin pek çok alanında bozulmalarla önemli
oranda ilişkili olduğu gösterilmiştir [23]. Çalışmamızda
olguların %9,1’inde depresyon saptanırken, farklı
çalışmalar okul reddi belirtisi için (%7,3- 63,6) farklı
yüzdelerle depresif duygudurum bozukluğu ya da depresif
bir uyum bozukluğu ile ilgili sonuçlar bulmuşlardır [14,
24]. Çalışmamızda bir olguda, bipolar bozukluğun manik
epizodu dikkat çekmiştir.
Aile işlevselliğinin sorunlu olmasının okul reddi
davranışına neden olabileceğini belirten çalışmaların yanı
sıra [25, 26], literatürde okul reddi ve AAB olan çocukların
ailelerinde işlev bozukluğunun daha sık görüldüğünü
bildiren çalışmalar da mevcuttur [14, 27] . Bir çalışma
okul reddi olan çocukların ailelerinde, parçalanmış aile
oranının toplumun diğer kesimine göre daha yüksek
olduğunu belirtmiştir [28]. Çalışmamızda tek ebeveyn
ile yaşayan çocukların oranı %22,7 (% 13,6 anne-baba
boşanmış, % 9,1’inde ise tek ebeveyn vefat etmiş) olarak
saptanmıştır. Literatürde, parçalanmış ailelerde roller ve
iletişim alanındaki güçlüklerin, bütünlüğün korunduğu
ailelere göre daha sık olduğu belirtilmiştir [14, 28].
Sonuç ve Kısıtlılıklar
Çalışmamıza katılan tüm olgularda (n=22, %100) bir
psikiyatrik sorun tespit edilmiştir. Çalışmamızda ayrıca
okul reddi davranışının kız çocuklarda sıklıkla ilkokula
başlama döneminde ortaya çıktığı ve anksiyete bozukluğu
tanısı görüldüğü, erkeklerde lise döneminde başladığı
ve YDB tanılarının eşlik ettiği sonucu bulunmuştur. Bu
sonuçların toplum temelli çalışmalarla desteklenmesi, okul
reddi davranışına yaklaşım, müdahaleler ve alınabilecek
önlemler konusunda bir protokol oluşturulabilmesine büyük
katkı sağlayacaktır.
Çalışmamıza sadece okul reddi şikayetiyle polikliniğe
getirilen çocuk ve ergenler dahil edilmiştir. Bu nedenle okul
reddi olan ancak başka bir şikayet ile polikliniğe başvuran
hastalar çalışmaya alınmamıştır. Yine aynı nedenle okul
reddi olan ancak zeka geriliği, ders başarısızlığı, ders
çalışmama veya heyet hastası olarak polikliniğe başvuran
çocuk ve ergenler değerlendirilmemiştir. Ayrıca çalışmaya
katılan olgu sayısının 22 ile sınırlı olması bu çalışmanın
diğer bir kısıtlılığıdır. Okulla ilişkili problemlerin ortaya
çıkmasında katkısı olabilecek ebeveyn psikopatolojisi ve
sosyoekonomik düzey gibi faktörler bu çalışmada ayrıntılı
ele alınmamıştır [29]. Çalışmamızda, sosyoekonomik
düzey belirteçlerinden sayılabilecek anne ve baba eğitim
düzeyleri bakımından cinsiyetler arasında farklılık olup
olmadığı incelenmiş, erkek çocukların annelerinin eğitim
düzeyleri anlamlı oranda daha düşük bulunmuştur.
Annelerin eğitim düzeyindeki düşüklük, annenin çocuğuyla
farklı yaş dönemlerinde sağlıklı ilişki kuramamasına
yol açabilir, böylece çocukluk döneminde uyumlu olan
çocukların ergenlik döneminde başlayan ve okul reddi
ile sonuçlanan davranım problemleri açığa çıkabilir.
Daha geniş örneklemli çalışmalarla okul reddi davranışı
üzerine çocukların annelerinin eğitim düzeylerinin ve
diğer sosyoekonomik ve psikososyal faktörlerin etkilerinin
araştırılması uygun görülmektedir.
Toplumsal beklentiler ve yasaların da zorunlu kıldığı
okula devam etme davranışı herhangi bir nedenle
sürdürülemediğinde, kısa ve uzun vadede olumsuz
etkilere yol açabileceğinden, eğitimcilerin ve ebeveynlerin
öğrencinin bu sorunu için en kısa zamanda destek almaları
önem arzetmektedir [30]. Okul reddi davranışının
tedavisinde ortak tek bir tedavi protokolü bulunmadığından,
her olgu detaylı bir biçimde incelenmeli ve iyi bir ayırıcı
tanı yapılmalıdır. Ayrıca öğrencinin mevcut psikiyatrik
bozukluğu dışında, içinde bulunduğu sosyal çevre, aile ve
okul ortamı da araştırılarak her olgu için ayrı bir tedavi
protokolü düzenlenmeli ve tedavide amaç en kısa zamanda
öğrencinin okula dönmesini sağlamak olmalıdır [28].
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Kearney CA. Forms and functions of school refusal behavior in
youth: An empirical analysis of absenteeism severity. J Child Psychol
Psychiatry 2007;48:53–61. doi: 10.1111/j.1469-7610.2006.01634.x
Kearney CA, Albano AM. The functional profiles of school refusal
behavior: Diagnostic aspects. Behav Modif
2004;28:147–61.
doi: 10.1177/0145445503259263
Evans LD. Functional school refusal subtypes: Anxiety, avoidence and
malingering. Psychol Sch 2000;37:183-91. doi: 10.1002/(SICI)15206807(200003)37:2<183::AID-PITS9>3.0.CO;2-5
Berg I, Nichols K, Pritchard C. School phobia: Its classification and
relationship to dependency. J Child Psychol Psychiatry 1969;10:123–
41. doi: 10.1111/j.1469-7610.1969.tb02074.x
Alexander KL, Entwisle DR, Kabbani NS. The dropout process in life
course perspective: Early risk factors at home and school. Teach Coll
Rec 2001;103:760–822.
Fremont WP. School refusal in children and adolescents. Am Fam
Physician 2003;68:1555-60.
Flakierska PN, Lindstrom M, Gillberg C. School phobia with
separation anxiety disorder: a comparative 20- to 29-year followup study of 35 school refusers. Compr Psychiatry 1997;38:17-22.
doi:10.1016/S0010-440X(97)90048-1
Amerikan Psikiyatri Birliği (1994) Mental Bozuklukların Tanısal ve
Sayımsal El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV) . Çev. ed.: E Köroğlu.
Ankara: Hekimler Yayın Birliği, 1995.
Kearney CA.School refusal behavior in youth: A Functional
Approach to Assessment and Treatment. Washington. DC: American
Psychological Association, 2001.
Pina AA, Zerr AA, Gonzales NA, Ortiz CD. Psychosocial interventions
for school refusal behavior in children and adolescents. Child Dev
Perspect 2009;3:11–20. doi: 10.1111/j.1750-8606.2008.00070.x
Heyne D, King NJ, Tonge BJ, Cooper H. School refusal:
Epidemiology and management. Paediatr Drugs 2001;3:719-32.
doi:10.2165/00128072-200103100-00002
Nishida A, Sugiyama S, Aoki S, Kuroda S. Characteristics and
outcomes of school refusal in Hiroshima, Japan: proposals for network
therapy. Acta Med Okayama 2004;58:241-9.
Beidas RS, Crawley SA, Mychailyszyn MP. Cognitive-behavioral
treatment of anxious youth with comorbid school refusal: Clinical
presentation and treatment response. Psychol Topics 2010;19:255-71.
14. Bahalı K, Tahiroğlu AY. Okul reddi: klinik özellikler, tanı ve tedavi.
Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar 2010;2:362-83.
15. Özcan Ö, Kılınç BG, Aysev A. Okul korkusu yakınması olan çocukların
ana babalarında ruhsal bozukluklar. Turk Psikiyatri Derg 2006;17:17380.
16. Masi G, Mucci M, Millepiedi S. Separation anxiety disorder in children
and adolescents: Epidemiology, diagnosis and management. CNS
Drugs 2001;15:93-104. doi: 10.2165/00023210-200115020-00002
17. Christopher A, Kearney CA, Bensaheb A. School absenteeism and
school refusal behavior: A review and suggestions for school-based
health professionals. J Sch Health 2006;76:3-7. doi: 10.1111/j.17461561.2006.00060.x
18. Turkbay T, Sohmen T. Psychopathology in parents of children with
school phobia. Turk J Child Adolesc Ment Health 2001; 8:77-84.
19. Ingul JM, Nordahl HM. Anxiety as a risk factor for school absenteeism:
what differentiates anxious school attenders from non-attenders? Ann
Gen Psychiatry 2013;12:25-33. doi:10.1186/1744-859X-12-25
20. Özcan Ö, Aysev A. Okul fobisi olan çocuklarda ruhsal bozuklukların
sıklığının araştırılması. Inonu Univ Tip Fak Derg 2009;16:13-7.
21. Wood JJ, Lynne SD, Langer DA, et al. School attendance problems
and youth psychopathology: Structural cross-lagged regression
models in three longitudinal datasets. Child Dev 2012;83:351–66.
doi 10.1111/j.1467-8624.2011.01677.x
22. Fernando SM, Perera H. School refusal: behavioural and diagnostic
profiles of a clinical sample. SL J Psychiatry 2012;3:10-3. doi:10.4038/
sljpsyc.v3i1.4453
31
23. Kashikar-Zuck S, Johnston M, Ting TV, et al. Relationship between
achool absenteeism and depressive symptoms among adolescents
with juvenile fibromyalgia. J Pediatr Psychol 2010;35:996–1004.
doi: 10.1093/jpepsy/jsq020
24. Prabhuswamy M, Srinath S, Girimaji S, Seshadri S. Outcome
of children with school refusal. Indian J Pediatr 2007;74:375-9.
doi:10.1007/s12098-007-0063-5
25. Egger HL, Costello EJ, Angold A. School refusal and psychiatric
disorders: a community study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2003;42:797-807. doi:10.1097/01.CHI.0000046865.56865.79
26. Hersov L. School refusal. In: Rutter M, Hersov L, editors. Child
and Adolescent Psychiatry: Modern Approaches. 2nd Ed. Oxford:
Blackwell, 1985:382-9.
27. Bernstein GA, Garfinkel BD. Pedigrees, functioning and
psychopathology in families of school phobic children. Am J
Psychiatry 1988;145:70-4.
28. Bernstein GA, Borchardt CM. School refusal: family constellation and
family functioning. J Anxiety Disord 1996;10:1-19. doi:10.1016/08876185(95)00031-3
29. Bahali K, Tahiroglu AY, Avci A, Seydaoglu G. Parental psychological
symptoms and familial risk factors of children and adolescents who
exhibit school refusal. East Asian Arch Psychiatry 2011;21:164-9.
30. İlköğretim ve Eğitim Kanunu ile Bazı Kanunlarda Değişiklik
Yapılmasına Dair Kanun. 11 Nisan 2012 Çarşamba, Remi Gazete, sayı
28261. http://www.resmigazete .gov.tr/eskiler /2012/04/20120411-8.
htm// adresinden 20.06.2013 tarihinde indirildi.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.03256.1
Obezite cerrahisi uygulanan kadın hastaların solunum fonksiyon
değişiklikleri
Respiratory function changes in female patients who have undergone obesity surgery
Hacer KUZU OKUR, Aziz Bora KARİP, Orhan ARAS, İksan TAŞDELEN, Hasan ALTUN, Kemal MEMİŞOĞLU
ÖZET
Amaç: Bu çalışmada, obezite cerrahisi uygulanan hastalarda
preoperatif ve postoperatif dönemde kilo değişimleri ile birlikte
solunum fonksiyonlarında ortaya çıkabilecek değişikliklerin
araştırılması amaçlandı.
Hastalar ve Yöntemler: Retrospektif yapılan bu çalışmada
2013 yılı ilk üç ayı içinde obezite cerrahisi geçiren tüm hastalar
(n=55) içinde dışlama kriterleri olan kronik obstrüktif akciğer
hastalığı, astım, konjestif kalp yetmezliği ve endokrin bozukluklar
çalışma dışı bırakıldığında toplam 25 kadın hasta (yaş ortalaması
±SD, 35,7±7,5 yıl) çalışmaya dahil edildi. Preoperatif ve
postoperatif 6. aydaki vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi ve
solunum fonksiyon test parametreleri karşılaştırıldı. Operasyona
bağlı vücut kitle indeksi değişimi ile solunum fonksiyonlarındaki
değişim arasında korelasyon araştırıldı.
Bulgular: Obezite cerrahisi öncesi ve cerrahiden altı ay sonra
vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi sırasıyla 118,6±13,8 kg’dan
90,9±13,3 kg’a ve 43,5±4,3 kg/m2’den 33,4±5,1 kg/m2’ye değişti
(her ikisi için p<0,001). Solunum fonksiyon testindeki tüm
parametrelerde preoperatif ve postopetarif 6.ay arasındaki
değişiklikler istatistiksel olarak anlamlıydı.
Sonuç: Obezite cerrahisi uygulanan hastaların postoperatif
dönemde vücut kitle indeksindeki azalma ile birlikte solunum
fonksiyon test parametrelerinde iyileşme görüldü.
Anahtar kelimeler: Obezite, Pulmoner fonksiyon, Spirometrik
test, Obezite cerrahisi, Sleeve gastrektomi, Vücut kitle indeksi
ABSTRACT
Objectives: This study aims to investigate the changes in
respiratory functions, which can occur together with weight
changes in the preoperative and postoperative period in patients
who have undergone obesity surgery.
Patients and Methods: In this retrospective study all patients
(n=55) who had undergone obesity surgery during the first three
months of 2013 were examined and 25 female patients (mean age
±SD, 35.7±7.5 year) who met the required criteria (lack of chronic
obstructive pulmonary disease, asthma, congestive heart failure
and endocrine disorders) were included. A comparison was made
between the preoperative and postoperative 6th month body
weight, body mass index and respiratory function test parameters.
Results: Mean weight measured in the preoperative and 6th
postoperative months was 118.6±13.8 and 90.9±13.3 respectively
while body mass index was 43.5±4.3 and 33.4±5.1 kg/m 2 ,
respectively (p<0.001 for both). Changes in all the pulmonary
function test parameters between the preoperative to the 6th month
postoperative period were also significant.
Conclusion: Patients who had undergone obesity surgery, had
a decrease in body mass index. In addition, they showed
improvement in the respiratory function test parameters in the
postoperative period.
Key words: Obesity, Respiratory functions, Spirometry test,
Obesity surgery, Sleeve gastrectomy, Body mass index
Giriş
Hacer Kuzu Okur ( )
Göğüs Hastalıkları Kliniği, Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Aziz Bora Karip, Orhan Aras, İksan Taşdelen, Hasan Altun, Kemal
Memişoğlu
Genel Cerrahi Kliniği, Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştıma
Hastanesi, İstanbul, Türkiye
32
Obezite modern dünyada giderek artan önemli halk sağlığı
sorunlarından birisidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ),
obeziteyi sağlığı bozacak ölçüde vücutta yağ birikmesi
olarak tanımlamıştır [1]. Fazla kiloluluk ve obezite
prevalansı DSÖ tarafından yapılan MONICA çalışmasında
erkeklerde %15, kadınlarda %22 bulunmuştur [2]. DSÖ,
2003 yılında, tüm dünyada, yaklaşık 300 milyon obez
olduğunu, 2008 yılı rakamlarına göre ise 1,4 milyar kilolu
kişiden erkek obezlerin 200 milyon, kadın obezlerin 300
milyon olduğunu bildirilmiştir. Aradan geçen beş senede
görülen artış korkutucudur [3].
2013 yılı Sağlık Bakanlığı verilerine göre, Türkiye
Beslenme ve Sağlık Araştırması sonuçlarında obezite sıklığı
19 yaş ve üzerinde % 30,3’dür. Bu oran erkeklerde %20,5,
kadınlarda ise %41 olarak bulunmuş, ayrıca fazla kilolu
olma oranı %34,6 olarak bildirilmiştir [4].
Kilo artışı ile birçok sistemin etkilendiği ve obezite ile
mortalite ve morbidite oranının arttığı bilinmektedir.
Diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner kalp hastalığı,
hiperlipidemi, obstrüktif uyku apnesi, obezite hipoventilasyon
sendromu, astım ve gastroözofageal reflünün obezite ile
ilişkili olduğu bilinmektedir [5]. Obezite akciğer
fonksiyonlarını birçok yönden etkilemektedir. Boyun, üst
hava yolları, göğüs duvarı ve göbek etrafında yağ
depolanması solunum sisteminin mekanik fonsiyonunu
bozar. Obezlerdeki havayolu ve solunum sistemi direncindeki
artmanın vücut kitle indeksi (VKI) ile negatif korelasyon
gösterdiği pek çok çalışmada gösterilmiştir. Obezlerde artmış
akciğer ve solunum sistemi direncinin temel nedeni akciğer
hacimlerindeki azalma olduğu düşünülmektedir [6]. Akciğer
haciminde ortaya çıkan bu azalmanın obezitenin ortadan
kaldırılmasıyla değişikliğe uğrayıp uğramadığı, kalıcı bir
hacim azalması yaratıp yaratmadığına ait çeşitli çalışmalar
bulunmaktadır [7].
Obezite tedavisinde, diyet, egzersiz, davranışsal
değişiklikler öncelikli olarak denenmektedir. Obezite
hastaları pek çok diyet programını bilmelerine ve
uygulamalarına rağmen kilo veremeyen hastalardır. Obezite
cerrahisi ülkemizde birçok merkezde farklı cerrahi
yöntemler kullanılarak uygulanabilmektedir. Cerrahi
yöntemler içinde yer alan sleeve gastrektomi kilo vermede
oldukça iyi sonuçların alındığı, morbiditenin %1-2,
mortalitenin %1 oranında olduğu bir teknik olarak
literatürde yer almaktadır [8].
Bu çalışmada, obezite cerrahisi uygulanan hastaların
hem cerrahi öncesi ve hem de cerrrahi sonrası kilo
vermelerinin ardından solunum fonsiyon test sonuçları
değerlendirilmiş ve solunum fonksiyonlarında değişim olup
olmadığı incelenmiştir.
Hastalar ve Yöntem
Çalışma grubu
Bu çalışma retrospektif olarak planlanmıştır. Çalışmaya
Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel
Cerrahi bölümüne obezite cerrahisi uygulanmak üzere 1
Ocak 2013 ve 31 Mart 2013 arasında başvuran 55 hasta ön
değerlendirmeye alınmıştır. Bu hastalar içinden bronşiyal
astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, solunum sistemini
etkileyecek herhangi bir meslek veya çevresel faktöre
maruz kalma öyküsü olması, konjestif kalp yetmezliği,
endokrinolojik patoloji, böbrek yetmezliği, psikiyatrik
hastalık öyküsü olması, hipoventilasyon sendromu, uyku
Okur ve ark.
Obesite cerrahisi ve solunum fonksiyonu
33
apne sendromu varlığını düşündürecek horlama, uykuda
nefes durması, gündüz aşırı uyku hali olması gibi bulguların
bulunması dışlama kriterleri olarak değerlendirilmiş ve
toplam 25 kadın hasta (yaş ortalaması ±SD, 35,7±7,5 yıl;
aralık, 18-50 yıl; VKİ, ≥35 kg/m2) çalışmaya ve son analize
dahil edilmiştir.
Hastaların preoperatif ve postoperatif kiloları hassas
dijital tartı ile ölçülmüş ve kilo ve boy ölçümleri kaydedilmiş
ve VKİ’leri hesaplanmıştır. Obezite değerlendirmesinde en
sık kullanılan ve vücut yağ miktarı ile iyi korelasyonu olan
ölçü VKİ’dir. VKİ, bireyin ağırlığının boyunun karesine
bölünmesiyle hesaplanır ve birimi kg/m2’dir. DSÖ tarafından
belirlenen uluslararası sınıflandırmaya göre VKİ ≥ 30 obez
olarak tanımlanmıştır [9]. Olguların sigara alışkanlığı (paket/
yıl), solunum semptomları, biyokimyasal kan değerleri,
oksijen satürasyonu nabız oksimetre ile ölçüldü, hastalık ve
ilaç kullanma öyküleri kaydedildi. Tüm olgulara operasyon
öncesi endokrinoloji ve psikiyatri muayenesi yapıldı. Tüm
olgulara obezite cerrahisi olarak sleeve gastrektomi
operasyonu yapıldı. Operasyon sonrasında, hastalara
beslenme programı uygulamaları ve egzersiz yapmaları
önerildi. Cerrahi sonrası olguların 1.ay, 3. ay ve 6.ayda
kontrolleri yapıldı. Çalışmaya alınan hastalara değerlendirme
parametreleri hakkında bilgi verilerek onayları alındı.
Preoperatif solunum fonksiyon testi değerleri ve postoperatif
6. ay testleri karşılaştırıldı.
Solunum fonksiyon testleri
Solunum fonksiyon testleri (SFT) spirometrik yöntemle
(Vitalograph spirometer Zan, Messgeraete GmbH Germany)
yapıldı. Yapılacak test hastalara anlatıldı ve gösterildi.
Ölçüm öncesi hastalar en az 15 dakika oturtuldu
dinlendirildi ve test hastalar rahat oturur pozisyonunda iken
yapıldı. Buruna klip takılarak burun kapatıldı. Ağızlık, diş
ve dudaklar arasına yerleştirildikten sonra ağızlık içinden
hava kaçağı olmadan hastalara rahat bir şekilde soluk alıp
vermesi söylendi. Sonra derin bir inspiryum yaptırılarak
ardından hızla ve olabildiğince güçlü ekspiryum yapılması
istendi ve ardından yine derin bir inspiryum yaptırılarak
spirometrik test tamamlandı. Bu uygulama 3 kez
tekrarlanarak spirometrenin standardizasyonu kılavuzuna
göre kabul edilebilirlik ve tekrarlanılabilirlik kriterine
uygun olan test kabul edildi. Zorlu vital kapasite (forced
vital capacity [FVC]) ve birinci saniyedeki zorlu
ekspirasyon hacmi (forced expiratory volume in 1-s
[FEV1]) değerileri ölçüldü ve kayıt edildi. Hava akım
kısıtlaması FEV1/FVC oranı ile belirlendi. Hava akımı
kısıtlanması FEV1/FVC oranı %70 den az ise obstrüksiyon,
%80 den fazla ise ve FVC oranın normal ya da artmış
olması restriksiyon olarak tanımlandı. Maksimum
ekspirasyon akım hızı MEF %75, MEF %50 ve MEF %2575 olarak ölçüldü.
34
Okur ve ark.
İstatistiksel değerlendirme
Verilerin istatistiksel değerlendirmesi SPSS 16.00 paket
program kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin analizi için
eşlendirilmiş t-testi kullanıldı. Solunum fonksiyonları ve
VKİ arasındaki ilişki Pearson’s korelasyon analizi ile
değerlendirildi. Tüm istatistiksel değerlendirmelerde p<0,05
değeri anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular
Preoperatif tüm olguların nabız oksimetre ile oksijen
satürasyonu ortalaması %96 olarak bulundu. Sigara içen 10
hastanın sigara maruziyeti ortalama 7 paket/yıl idi. 7 hasta
hiç sigara içmemiş, 8 hasta ise sigarayı içip, bırakmıştı.
Hipertansiyon sadece 4 olguda vardı. Postoperatif 1 olguda
yara yeri enfeksiyonu gelişti. Olguların obezite cerrahisi
öncesi ve cerrahinin 6.ayındaki kilo ve VKİ değerleri Tablo
I’de verilmiştir.
Postoperatif 6. ay kontrollerinde tüm olguların
kilolarında azalma saptandı. Kilo kaybının en az 23 kg en
fazla 32 kg olduğu bulundu. VKİ’inin tüm olgularda
azaldığı, ayrıca, VKİ’de en az 8,3 ve en fazla 11,9’luk
değişiklik olduğu tespit edildi. Obez olguların preoperative
FVC, FEV1, FEV1/FVC, MEF50, MEF75 ve MEF25-75
değerleri normal sınırlarda olmasına rağmen postoperatif 6.
ay ölçümündeki SFT değişikliği mevcuttu (Tablo II). Cerrahi
tedavi sonucu VKİ’de meydana gelen değişikliğin solunum
fonksiyonlarında bir değişime neden olup olmadığını
araştırmak için cerrahi operasyon öncesi ve sonrası VKİ
değişimi ile FVC değişimi arasında korelasyon analizi
yapıldı. İki parametre arasında anlamlı ilişki saptandı.
Tartışma
Bu çalışmada, obezite cerrahisi uygulanan hastalarda,
preoperatif dönemde normal sınırlar içerisinde olan
solunum fonksiyonlarının, postoperatif dönemde VKİ’deki
değişimle birlikte belirgin artış gösterdiği saptanmıştır. Biz
çalışmamızda obezitede %23 lük azalma saptadık, bu
azalma ile birlikte FVC, FEV1, MEF75, MEF50 ve MEF2575 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı artış olduğu
görüldü. Guimares ve ark., 36 morbid obez hastada obezite
Tablo I. Obezite cerrahisi geçiren kadınlarda (n=25) cerrahi öncesi ve
sonrası kilo ve vücut kitle indeksi değişimleri.
Kilo, kg
VKİ, kg/m2
Preoperatif
Postoperatif 6. Ay
P*
118,64±13,85
90,88±13,34
<0,001
43,52±4,35
33,36±5,12
<0,001
Kısaltmalar: VKİ: vücut kitle indeksi. *Eşlendirilmiş t-testi
Tablo II. Obezite cerrahisi geçiren kadınlarda (n=25) cerrahi öncesi
ve sonrası solunum fonksiyon testi parametrelerindeki değişimler
(ortalama ±SD).
Preoperatif
Postoperatif 6. Ay
P*
FVC, L
3,28 ±0,54
3,50 ±0,53
<0,001
FEV1, L
2,88 ±0,44
3,05 ±0,42
0,001
FEV1/FVC, %
87,92 ±5,70
87,44 ±5,48
0,004
MEF 75, L/s
5,56 ±1,04
5,98 ±0,69
0,001
MEF 50, L/s
4,41 ±1,21
4,23 ±0,96
<0,001
MEF 25-75, L/s
3,32 ±1,09
3,65 ±0,78
<0,001
Kısaltmalar: VFC: zorlu vital kapasite, FEV1: 1. saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi,
MEF: maksimum ekspirasyon akım hızı. *Eşlendirilmiş t-testi
cerrahisi sonrası 6. ayda yaptıkları ölçümlerde, total akciğer
kapasitesinde, FEV1 ve FVC’de artış bulmuşlardır [7].
Ancak bu çalışmada preoperatif restriksiyonu olan
hastalarda çalışılmış olması bizim çalışmamıza göre
farklılık yaratmaktadır. Normal sınırlar içerisindeki solunum
fonksiyonlarında bile iyileşmenin olmasını göstermemizin,
obezitenin solunum fonksiyonları üzerine yaptığı olumsuz
etkiler açısından dikkate değer olduğunu düşünmekteyiz.
VKİ deki azalma ile birlikte MEF75, MEF50 ve
MEF25-75 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı artma
olduğunu bulduk. Obezitenin derecesinin artmasıyla
periferik hava yollarında ekspiratuar basınç parametrelerinde
azalmaların olabileceği bilinmektedir [10]. Sütbeyaz ve ark.
obezlerde yaptıkları solunum fonksiyon testlerinde obez
olmayanlara gore FVC, FEV1, MEF50, MEF25-75
değerlerinde VKİ ile negatif korelasyon olduğunu
bulmuşlardır. Akciğer hastalığı olmaksızın solunum
fonksiyonlarında görülen bozulmaların obezitenin şiddeti
ile arttığını vurgulamışlardır [11].
Obezlerde kilo kaybı ile birlikte akciğer fonksiyonlarında
iyileşmelerin olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir [12,13].
Bu iyileşme, kilo kaybının obezitede kitle etkisini
azaltmasıyla açıklanmıştır. Son yıllarda yapılmış prospektif
bir çalışmada obezite cerrahisi ile kilo kaybeden obezlerin
aerobik kapasitelerindeki iyileşmenin etkisini vurgulamaktadır
[14]. Çalışmamızda, preoperatif VKİ ortalaması 43,52 kg/m2
olan olgularda, postoperatif kilo kaybı ile bu oranın 33,36
kg/m2’ye gerilediği görülmüştür. Kilo kaybı, VKİ değerinde
%23’lük azalma sağlamasına rağmen, hastalar halen obezite
sınırlarındadır. Preoperatif FEV1/FVC oranında kilo kaybına
rağmen, postoperatif dönemde değişiklik olmadığı
görülmüştür. Silva ve ark.nın yaptığı bir çalışmada da
Okur ve ark.
35
değerlendirilmemiş olması çalışmamızın kısıtlılıklarıdır.
Obezitenin cerrahi yöntemlerle tedavi edilmesi birçok organ
sistemine getirdiği yararla birlikte solunum fonsiyonları
üzerine de olumlu katkı sağlamaktadır.
Çıkar Çatışması
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Şekil 1. Obezite cerrahisi öncesi ve sonrası vücut kitle indeksi (VKİ) değişimi ile FVC değişimi arasındaki ilişki (Pearson R= -0,494; p=0,012).
hastalar postoperatif 14 ve 30’uncu günlerde değerlendirilmiş
FVC, FEV1 ve MEF değerlerinde herhangi bir değişiklik
bildirilmemiştir. Çalışmada yeterli kilo vermenin
sağlanamadığı, dolayısıyla bu değerlerin de buna bağlı olarak
değişmediği düşünülmüştür [15].
Çalışmamızda, solunum fonksiyonlarını değerlendirmek
için spirometri tekniğinden yararlanılmış, hastaların
uyanıklık oksijen düzeylerinin normal olması nedeniyle
kan gazı ölçümüne gerek duyulmamıştır. Spirometri
oldukça kullanışlı, rahatsızlık uyandırmayan ve dünyada
kullanımı kabul edilmiş bir metotdur. Crapo ve ark’ları
morbid obezlerin preoperatif değerlendirmesinde
spirometrinin ucuz ve güvenli olmasının yanında
postoperatif solunumsal komplikasyon riskini tanımlamada
da önemini vurgulamıştır [16]. Dolayısıyla obeziteye
komorbid bir hastalık durumu olmayan obezite cerrahisine
aday hastalarda, spirometri kullanımı uygun bir tetkik
yöntemi olarak düşünmekteyiz.
Çalışmadaki hastaların tamamının kadın olması, genel
olarak morbid obezitenin kadınlarda daha yüksek oranlarda
görülmesiyle ilişkilendirilmiştir [17]. Kolitkin ve ark.,
çalışmalarında obezite cerrahisine giden hastalarda kadınların
daha yüksek oranda olduğunu göstermişlerdir. Bu durum
kadınların obeziteden kurtulabilmek için daha fazla cerrahi
yöntemlere başvurduklarını ya da kadınlarda morbid
obezitenin daha yüksek oranlarda görüldüğünü
düşündürmektedir [18].
Obezite nedeniyle sleeve gastrektomi cerrahisi
operasyon sonrası Türk popülasyonunda yapılmış solunum
fonsiyonlarını değerlendiren çalışma yoktur. Bizim
çalışmamız bu anlamda literature katkı sağlamaktadır. Vaka
sayımızın az olması, postoperatif uzun dönem etkinliğinin
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of
aWHO consultation. WHO technical report series; 894. Geneva:
WHO,1999.
WHO MONICA project: Risk factors. International Epidemiology
1888;18:46-55.
Deitel M. Overweight and obesity worldwide now estimated to involve 1.7 billion people. Obes Surg 2003;13:329-30. doi:10.1381/
096089203765887598
T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Birinci basamak
hekimler için Obezite ile Mücadele El Kitabı. Ankara: Anıl Matbaacılık, 2013:22.
Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, et al. Risk of cardiovascular disease and mortality in overweight and obese patients with
type 2 diabetes: an observational study in 13,087 patients. Diabetologia 2009;52:65-73. doi: 10.1007/s00125-008-1190-x
Kopelman PG. Clinical complications of obesity. Clin Endocrinol
Metab 1984;13:613-34.
Guimarães C, Martins MV, Moutinho Dos Santos J. Pulmonary function tests in obese people candidate to bariatric surgery. Rev Port
Pneumol 2012 ;18:115-9. doi: 10.1016/j.rppneu.2012.01.005
Sarkhosh K, Birch DW, Sharma A, Karmali S. Complications associated with laparoscopic sleeve gastrectomy for morbid obesity: a surgeon’s guide. Can J Surg 2013;56:347-52. doi: 10.1503/cjs.033511
WHO Expert Committee. Physical status: the use and interpretation
of anthropometry. WHO Technical Report Series no 854. Geneva:
WHO, 1885.
Koening SM.Pulmonary complications of obesity. AM J Epidemiol
2001;321:249-79.
Sütbeyaz ST, İbrahimoğlu F, Sezer N, et al. Obez bireylerde vücut
yağ dağılımının pulmoner fonksiyon ve solunum kasları kuvveti üzerine etkileri. Türk Fiz Tıp Rehab Derg 2006;52:15-8.
Mailo C, Mohamed EI, Carbonelli MG. Body composition and respiratory function. Acta Diabetol 2003;40:32-8.
Bottai M, Pistelli F, Pede F D, et al. Longitudinal changes of body
mass ındex, spirometry and diffusion in a general population. Eur
Respir J 2002;20:665-73. doi: 10.1183/09031936.02.01282001
De Souza SA, Faintuch J, Sant’anna AF. Effect of weight loss on
aerobic capacity in patients with severe obesity before and after bariatric surgery. Obes Surg 2010;20:871-5. doi: 10.1007/s11695-0100109-z
Silva AMO, Boin IFS, Pareja JC, et al. - Análise da função respiratória em pacientes obesos submetidos à operação FobiCapella. Rev Col
Bras Cir 2007;34:314-20.
Crapo RO, Kelly TM, Elliot CG, et al. Spirometry as a preoperative
screening test in morbidly obese patients. Surgery 1986;99:763-7.
World Health Organization. Obesity and Overweight FactSheet No:
311. Geneva: WHO. Available at URL: http://who.int/mediacentre/
factsheets/fs3117en/print. Accessed: 10.10.2013.
Kolotkin RL, Crosby RD, Willians GR, et al. The relationship between health-related quality of life and weight loss. Obes Res
2001;9:564-71.
DOI:10.5472/.MMJ.2013.03138.1
Çocuklarda fonksiyonel kabızlık tedavisinin yaşam kalitesi üzerine etkisi
Impact of treatment on quality of life in children with functional constipation
Hüseyin KILINÇASLAN, Osman ABALI, İbrahim AYDOĞDU, Mustafa BİLİCİ
ÖZET
Amaç: Bu çalışmanın amacı okul öncesi dönemde fonksiyonel
kabızlığı (FK) olan çocuklarda standart tedavi sonrasında yaşam
kalitelerinde değişiklik olup olmadığının değerlendirilmesidir.
Hastalar ve Yöntem: İki ve altı yaşlar arasındaki FK tanılı
altmış beş hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların anneleri tedavi
öncesi ve tedavinin 6. haftasında Çocuklar için Yaşam Kalitesi
Ölçeği ve Gözden geçirilmiş Belirti Tarama Listesi-90’ı (BTL90-R) doldurdular. Çocukların yaşam kalitesi ve annelerin BTL90-R puanlarındaki değişim tekrarlayan ölçümlü ANOVA ve
Wilcoxon testleri kullanılarak değerlendirildi.
Bulgular: Annelerin algıladığı toplam yaşam kalitesi tedavinin
6. haftasının sonunda başlangıca kıyasla anlamlı düzeyde artış
gösterdi (82,87 ± 13,91’e karşı 74,24 ± 15,40, p < 0,001) ve tüm
alanlardaki artış anlamlı düzeydeydi. Ayrıca annelerin psikolojik
zorlanma düzeylerini yansıtan global şiddet indeksi (GŞİ)
puanlarında da belirgin azalma (1,09 ± 0,76’e karşı 0,78 ± 0,64,
p<0,001) bildirildi. Fiziksel, sosyal ve toplam yaşam kalitesi
puanlarındaki fark annelerin GŞİ puanları istatistiksel olarak
kontrol edildiğinde de korundu.
Sonuç: Hastalarımızda tüm yaşam kalitesi alanlarında ve
toplam puanda belirgin artış gözlendi. Kabızlık belirtilerindeki
azalma, fiziksel sağlık ve sosyal alandaki iyileşmeyi direkt olarak
etkilerken, duygusal işlevsellikteki iyileşme, annelerin psikolojik
zorlanmasının azalması ile ilişkili, dolaylı bir etki olduğu
görülmektedir.
Anahtar kelimeler: Fonksiyonel kabızlık, Yaşam kalitesi, Okul
öncesi çocuklar, Tedavi
ABSTRACT
Objective: The aim of this study was to determine whether there
is a change in the quality of life (QOL) in preschool children with
functional constipation (FC) after undergoing standard treatment.
Patients and Methods: Sixty-five patients, between 2-6 years
of age, with FC, were included in the study. The mothers
completed the Pediatric Quality of Life (QOL) Inventory and
Symptom Checklist-90-Revised (SCL-90-R) before starting the
treatment and at the 6th week of the treatment. The change in
QOL and SCL-90-R scores were compared using repeated
measures ANOVA and Wilcoxon tests.
Results: Mother-perceived total QOL was improved at 6th
week of treatment compared with baseline (82.87 ± 13.91 vs 74.24
± 15.40, p < 0.001) and improvement in all domains of QOL was
significant. A significant decrease in the global severity index
(GSI) of maternal psychological distress (1.09 ± 0.76 vs 0.78 ±
0.64, p<0.001) was also reported. Improvement in physical, social
and total QOL was maintained after GSI scores of the mothers
were statistically controlled.
Conclusion: Significant improvement in all QOL categories
was detected. Decrease in symptoms of constipation seemed to
effect physical and social aspects of QOL directly, whereas
improvement in emotional functioning seemed rather be an
indirect effect of treatment via decrease in psychological distress
of the mothers.
Key words: Functional constipation, Quality of life, Preschool
children, Treatment
Giriş
Hüseyin Kılınçaslan ( ), İbrahim Aydoğdu
Çocuk Cerrahisi Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Bezmialem Vakıf
Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Osman Abalı
Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, İstanbul
Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Mustafa Bilici
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Bezmialem
Vakıf Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
36
Fonksiyonel kabızlık (FK) sık görülen bir patolojidir ve bu
hastalar genel pediatri polikliniklerine başvuruların % 3’ünü,
pediatrik gastroenteroloji polikliniğine başvuranların ise %
25’ini oluşturur [1]. Yakın dönemde gerçekleştirilen iki ayrı
çalışmada FK’nın genel popülasyondaki çocuklarda % 5-18
oranında görüldüğü bildirilmiştir [2,3]. Hastaların yaklaşık
yarısında belirtilerin ilk bir yılda başladığı, ortalama
başlangıç yaşının 2 olduğu ve en sık olarak 2 ve 4-5 yaş
arasındaki çocuklarda görüldüğü bildirilmektedir [4,5].
FK sıklıkla tekrarlayıcı bir durumdur: beş yıllık izlemde
hastaların üçte biri ile yarısında tedaviye rağmen şikayetlerin
sürdüğü, dörtte birinde ise erişkinlik dönemine kadar
belirtilerin devam ettiği gösterilmiştir [6].
Kılınçaslan ve ark.
Çocuklarda fonsiyonel kabızlık ve yaşam kalitesi
Kabızlık şikayetleri ile büyümek çocuğun anne-baba ve
kardeşleri ile ilişkisini, arkadaşlarıyla birlikteliklerini, okul
başarısını, kendine bakım-hijyen gibi becerilerinin kazanımı
gibi alanlarda bağımsızlığını etkileyerek, psikososyal
gelişimini olumsuz yönde etkileyebilir [6-8]. Birçok çalışma
bu çocukların daha yüksek düzeyde davranış problemi
sergilediğini göstermiştir. Son on yılda, FK’nın çocuk ve
ergenlerin yaşam kalitesini ne şekilde etkilediğini standart
araçlarla değerlendiren çalışmalar yapılmıştır [9-14]
(Tablo 1). Bu çalışmalar kabızlığı olan çocukların
sağlıklılara göre duygusal, sosyal ve fiziksel olarak olumsuz
biçimde etkilendiğini göstermiştir. Youssef ve ark. [9],
FK’li hastaların, kendi ve anne-babalarının ifadeleriyle pek
çok alanda inflamatuar barsak hastalığı olan çocuklardan
daha düşük işlev gösterdiğini bildirmiştir. Çok yakın tarihli
bir çalışmada da klinik başvurusu olmayan kabız çocuklarda
bile; fiziksel, sosyal, duygusal ve okul işlevselliğinin
olumsuz yönde etkilendiği gösterilmiştir [14].
37
Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (health-related quality of
life) araçları fiziksel, sosyal ve duygusal sağlığın genel
yaşam kalitesine etkisini değerlendirmede artan oranda
kullanılmaktadır. Kabızlığın tedavisi ile çocuklarda davranış
problemlerinin azaldığına yönelik çalışmalar bulunmakla
birlikte [15-18] yaşam kalitesinin yükseldiğine dair veriler
çok daha sınırlıdır. Yakın tarihli iki çalışma transkutanöz
elektrik stimulasyonunun yavaş geçişli konstipasyonda [19]
ve malone antegrade continence enema (MACE)
prosedürünün ise inatçı tekrarlayan kabızlık veya
enkopreziste [20] yaşam kalitesini artırdığını göstermiştir.
Ancak bu iki yöntem de ancak seçilmiş hastalarda
uygulanabilen ve FK’nın standart tedavisi olarak kabul
edilemeyecek yaklaşımlardır. Literatürde FK’nin stardart
tedavisinde kullanılan laksatiflerin, eğitsel ve davranışsal
yöntemlerin tedavi öncesi ve sonrası dönemde yaşam
kalitesine etkilerini araştıran herhangi bir çalışmaya
rastlanmamıştır.
Tablo I: Kabızlığı olan çocuklarda standart araçlar kullanılarak yapılan yaşam kalitesi çalışmaları
Çalışma
Popülasyon
Yaş
Araç
Bilgi kaynağı
Bulgular
Youssef ve
ark. [9]
Kabızlığı olan 80,
İBH’lı 42, GÖRH’li
52 hasta ve 46
sağlıklı kontrol
5-18
yaş
ÇİYKÖ
Çocuk ve
anne-baba
Kabız çocuklar İBH, GÖRH ve kontrol gruplarına göre
toplam ve fiziksel alanlarda daha düşük yaşam kalitesi
göstermiştir. Kabız hastaların anne-babaları çocuklarının
toplam yaşam kalitesini daha düşük olarak bildirirken,
çocuklarının duygusal alanda kontrollerden, sosyal alanda
da diğer 3 grubun hepsinden daha fazla sorun yaşadığını
ifade etmişlerdir.
Faleiros ve
ark. [10]
Fonksiyonel kabızlığı
olan 57, fonksiyonel
fekal retansiyonu olan
29 hasta ve 314
sağlıklı kontrol
5-12
yaş
Çocuk Sağlık
Ölçeğiebeveyn formu
(CHQ-PF50)
Anne-baba
Defekasyon bozukluğu olan çocukların kontrollere göre
fiziksel ve psikososyal sağlıkla ilgili 15 alanın 14’ünde daha
düşük puan almışlardır.
Clarke ve
ark. [11]
Yavaş geçişli
kabızlığı olan 51
hasta, 79 sağlıklı
kontrol
8-18
yaş
ÇİYKÖ
Çocuk ve
anne-baba
Yavaş geçişli kabızlığı olan çocuklar ve anne- babaları
toplam yaşam kalitelerini daha düşük olarak bildirmişlerdir.
Hasta çocukların anne-babaları çocuklarından daha düşük
yaşam kalitesi bildirirken, kontrollerde böyle bir durum
gözlenmemiştir.
Bongers ve
ark. [12]
Kabızlık ve fekal
inkontinansı olan 114
hasta
8-18
yaş
Defekasyon
bozukluğu
listesi (DDL)
Çocuk
Fekal inkontinansın daha sık olması duygusal ve sosyal
alanlarda yaşam kalitesinde azalma ile ilişkili bulundu.
Oostenbrink
ve ark. [13]
Fonksiyonel karın
şikayetleri olan 81
hasta (fonksiyonel
konstipasyonu olan
63, diğer (örn: İBS,
FKA) 18 hasta)
5-72
ay
Bebek ve okul
öncesi çocuklar
için yaşam
kalitesi ölçeği
(I/T QOLQ)
Ebeveyn
Referans değerlerle karşılaştırıldığında fonksiyonel karın
yakınmaları olan hastalar yaşamın pek çok alanında (fiziksel
işlev, genel gelişim, vücut ağrısı, mizaç ve duygudurum,
genel sağlık algısı ve ebeveynin duygusal etkilenmesi)
olumsuzluk yaşamaktadır. Fonksiyonel kabızlığı olan
hastalarda değerler diğer hastalara göre daha düşük.
Rajindrajith
ve ark. [14]
Okula giden 1792
ergen
13-18
yaş
ÇİYKÖ-ergen
formu
Çocuk
Roma III ölçütlerine göre konstipasyon tanısı alan ergenler
(%7,7) fiziksel, sosyal, duygusal ve okul işlevselliği
bakımından diğerlerinden daha düşük puanlar aldı.
ÇİYKÖ: Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği, İBH: İnflamatuar barsak hastalığı, GÖRH: Gastroözofageal reflü hastalığı, İBS: İrritabl barsak sendromu, FKA: Fonksiyonel karın
ağrısı, CHQ-PF50: Child Health Questionnaire–Parent Form 50, DDL: Defecation Disorder List, I/TQOLQ: Infant/Toddler Quality of Life Questionnaire
38
Biz bu çalışmada FK’li okul öncesi dönem çocuklarının
yaşam kalitelerinin ne düzeyde olduğunu ve standart
tedavinin yaşam kalitesini nasıl etkilediğini araştırdık.
Özellikle bu dönem çocuklarda kabızlık, çocuğa bakan
kişinin psikiyatrik durumu ile de yakından ilişkili olduğu [21]
ve çocukların yaşı gereği yaşam kalitesi değerlendirmesinde
sadece annelerden bilgi alındığı için annelerin tedavi öncesi
ve sonrası psikiyatrik özellikleri de incelendi.
Hastalar ve Yöntem
Çalışma için gerekli onay Bezmialem Vakıf Üniversitesi
etik kurulundan alındı. Mart 2012- Ağustos 2012 tarihleri
arasında Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk
Cerrahisi polikliniğine başvuran ve FK tanısı konularak
tedaviye alınan çocukların annelerine çalışmanın amacı ve
protokolü ile ilgili bilgi verildi. Çalışmaya dahil edilme
şartları çocuğun 2-6 yaş arasında olması, FK tanısı alması,
annesi ile birlikte yaşaması, tedavinin anne ile birlikte ve en
az 6 hafta boyunca sürdürülmesi, annenin çalışmaya
katılmayı ve gerekli ölçekleri doldurmayı kabul etmesi idi.
FK tanısı için en az 2 ay boyunca şu 6 belirtiden en az
ikisinin karşılanması gerekiyordu: Defekasyon sıklığı <3/
hafta, fekal inkontinans>1/hafta, tuvaleti tıkayabilecek
büyüklükte fekal kitle geçişi, fekal kitlenin karın
palpasyonunda veya rektal tuşe ile palpe edilebilmesi,
kakasını tutma ve ağrılı kaka yapma [22]. Her hastadan
detaylı tıbbi öykü alındı. Burada mekonyum çıkışının
zamanı sorgulandı. Rektal incelemeyi de içeren detaylı fizik
muayene yapıldı. Şu durumlara sahip çocuklar çalışma dışı
bırakıldı: Hirschsprung hastalığı, anorektal malformasyon,
spina bifida okülta, hipotiroidi başta olmak üzere kabızlık
nedeni olabilecek hormonal durumlar, diğer metabolik ve
gelişimsel geriliğe bağlı defekasyon bozuklukları ve laksatif
dışında ilaç kullanımı.
Çalışmaya katılan çocukların anneleri sosyodemografik
özellikler, çocuğun psikomotor gelişimi ve kabızlığın klinik
özelliklerini içeren bir formu araştırmacıların yardımıyla
doldurdular. Ayrıca tedavi öncesi Çocuklar için Yaşam
Kalitesi Ölçeğini (ÇİYKÖ) ve Gözden geçirilmiş Belirti
Tarama Listesi-90’ni (BTL-90-R) doldurarak standart
tedaviye alındılar. Tedavi protokolü şunlardan oluşuyordu:
Aileye, normal bağırsak hareketleri, kabızlığın sebepleri,
çocuklardaki sıklığı gibi bilgilerin verilmesi, tuvalet
eğitiminin gözden geçirilmesi ve kazandırılması (beslenme
sonrası uygun pozisyon ve sürede tuvalette oturulması
gibi), diyetin düzenlenmesi (sıvı ve lif alımını artırılması,
aşırı inek sütü alımının kısıtlanması gibi), rektumun
lavmanla veya oral laksatiflerle boşaltılması; uygun laksatif
tedavisi ile çocuğun uygun kıvamda ve günlük
dışkılamasının sağlanması. Tedavinin 6. haftasının sonunda
çocukların FK ile ilişkili semptomları tekrar değerlendirildi,
ÇİYKÖ ve BTL-90-R tekrar dolduruldu.
Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği
Varni ve ark. [23] tarafından 2-18 yaşlar arasındaki
çocuk ve ergenelerde yaşam kalitesini ölçmek için
geliştirilmiş bir öz bildirim ölçeğidir. 2-4 yaşlar arasında
sadece ebeveynlerin doldurduğu form, sonraki dönem için
hem çocuk hem de ebeveyn formları vardır. Çalışmamızda
Üneri’nin 2-7 yaşlar arası çocuklarda geçerlik ve
güvenilirlik çalışmasını yaptığı form kullanılmıştır [24].
Fiziksel (8 madde), duygusal (5 madde), sosyal (5 madde),
okul (5 madde) işlevselliğini değerlendiren 23 maddeden
oluşan beşli-likert tipi bir ölçektir. Duygusal, sosyal ve okul
alanlarındaki puandan psikososyal işlevsellik puanı ve
hepsinden toplam yaşam kalitesi puanı hesaplanır. Maddeler
0 ile 100 arasında puan almaktadır; hiçbir zaman 100,
nadiren 75, bazen 50, sıklıkla 25 ve hemen her zaman 0
puan olarak kaydedilir. Maddelerden alınan puanlar toplanıp
doldurulmuş olan madde sayısına bölünerek ölçeğin toplam
puanı elde edilir. Ölçekten alınan toplam puanın yüksekliği
yaşam kalitesinin yüksekliğini gösterir.
Belirti Tarama Listesi
Derogatis ve ark. tarafından geliştirilen, 90 maddeden
oluşan, erişkinlerde psikolojik belirti ve zorlanma düzeyini
değerlendiren bir öz bildirim ölçeğidir [25]. Yaygın
biçimde kullanılan ölçeğin Türkçe geçerlilik ve güvenirlilik
çalışması yapılmıştır [26]. Her madde 0 (yok) ile 4 arasında
(aşırı derecede) beşli-likert biçiminde değerlendirilir ve 9
klinik değer ortaya çıkar: somatizasyon, obsesif-kompulsif,
kişiler arası duyarlılık, depresyon, anksiyete, öfkedüşmanlık, fobik anksiyete, paranoid düşünce and
psikotizm. Tüm maddelerin ortalamasını ifade eden global
şiddet indeksinin (GŞİ) güncel psikolojik zorlanma
(distress) düzeyini en iyi gösteren ölçüt olduğu
bildirilmiştir.
İstatistiksel Analiz
Tanımlayıcı istatistikler sürekli değerler için ortalama
±ss, kategorik değerler içeren değişkenler için ise sıklık (%)
verilmiştir. Tedavi öncesi ve sonrası değişimlerin analizinde
Kolmogorov Smirnov testine göre normal dağılan
parametreler için tekrarlı ölçümlü varyans analizi (Bonferroni
düzeltmeli), normal dağılmayan parametreler için Wilcoxon
testi kullanıldı. Tedavi öncesi ve sonrası farkın göreceli
büyüklüğünü ifade etmesi açısından etki-düzeyleri (ED)
partial eta squared (η2) ya da korelasyon katsayısı (r;
Wilcoxon testinde hesaplanan Z değeri/√N ) olarak
hesaplandı. Cohen [27] η2=0,01 veya r=0,1’ın düşük etki
düzeyi, η2=0,06 veya r=0,3’ün orta etki büyüklükleri ve
η2=0,14 veya r=0,5’in yüksek etki büyüklüklerine karşılık
geldiğini bildirmiştir. İstatistiksel analiz SPSS v.15 ile
gerçekleştirildi ve anlamlılık düzeyi sınırı olarak p<0,05
kabul edildi.
Bulgular
Yaş ortalaması 43,6±15,4 ay olan 37’si (57%) kız olmak
üzere 65 çocuk çalışmaya alındı. Annelerin ortalama yaşı
30,95±4,98 olup, 56’sı (%87) ev hanımıydı. Annelerin 47’si
(72%) ilköğretim, 15’i (%23) lise ve 3’ü (%5) üniversite
mezunuydu. Gelir düzeylerini annelerin 3’ü (5%) düşük,
41’i (63%) orta ve 21’i (32%) iyi düzeyde olarak bildirdi.
Çocukların 7’si (%11)’i okul öncesi eğitime devam
ediyordu.
Kabızlık yakınmalarının ortalama 26,5±16,9 ayda (3
hafta- 69 ay) başladığı, hastaların yaklaşık dörtte birinde ilk
1 yaşta, yarısında ilk 24 ayda belirtilerin bulunduğu
bildirildi. Ortalama kabızlık süresi 17,12±12,62 ay (3-60
ay) idi. Hastaların 27’sinin (%42) ilk tedavi başvurusu olup,
35’ inde (%54) ailede kabızlık öyküsü mevcuttu.
Hastaların kabızlık tedavisi öncesi, tedavinin 3. haftası
ve 6. haftası sonu itibariyle belirtilerinin seyri Tablo II’de
görülmektedir. Tedavi öncesindeki belirti sayısı ile aynı
dönem sosyal işlevsellik puanları arasında anlamlı negatif
korelasyon görüldü (r:-0,28, p=0,02). Tedavi öncesi
dönemde ağrılı kaka yapan çocukların ağrısı olmayanlara
göre sosyal sağlık (p=0,028), psikososyal sağlık (0,024) ve
toplam sağlık (0,036) alanlarında daha düşük işlevsellik
gösterdiği bulundu. Çocukların yaşları ile tedavi öncesi ve
sonrası toplam yaşam kalitesi puanları arasında negatif
korelasyon gözlendi (Spearman korelasyon, sırasıyla
r=0,25, p=0,048 ve r=0,26, p=0,042).
Tablo II: Tedavinin başlangıcı, tedavi sonrası 3. ve 6. haftalar itibariyle
hastaların kabızlık belirtilerin seyri
Tedavi
başlangıcı
N (%)
3. haftanın
sonu
N (%)
6. haftanın
sonu
N (%)
Haftalık
defekasyon
sıklığı <3
52 (%80)
5 (%8)
1 (%2)
Haftalık fekal
inkontinans >1
9 (%14)
2 (%3)
0 (%0)
Tuvaleti
tıkayabilecek
büyüklükte fekal
kitle
11 (%17)
2 (%3)
0 (%0)
Karın/rektumda
fekal kitle
palpasyonu
7 (%11)
1 (%2)
1 (%2)
Kaka tutma
44 (%68)
29 (%45)
4 (%6)
Ağrılı kaka
yapma
32 (%49)
22 (%34)
10 (%15)
FK tanısını
karşılama
65 (%100)
11 (%17)
1 (%2)
N: Belirtinin görüldüğü hasta sayısı
39
Tedavi öncesi ve tedavinin 6. haftasının sonunda
çocukların yaşam kalitesi ve annelerin psikolojik zorlanma
puanlarındaki değişiklik Tablo III’de görülmektedir. Tedavi
sonrasında çocukların fiziksel, duygusal ve sosyal yaşam
kalitelerinde yüksek düzeyde artış saptanmıştır. Okul öncesi
eğitim alan hasta sayısının az olmasına rağmen bu dönemde
okula giden çocukların okul işlevselliği alanındaki değişim
de istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Annelerdeki
psikolojik zorlanma ile ilgili hemen her alanda orta düzeyde
bir azalma görüldü.
Annelerin psikolojik zorlanmalarının azalmasının,
çocukların yaşam kalitesi düzeylerindeki artışa etkisini
kontrol etmek amacıyla, annelerin tedavi öncesi ve sonrası
GŞİ puanları kovaryant olarak varyans analizine dahil
edildi. Bu durumda da çocukların tedavi ile fiziksel sağlık (;
η2= 0,19, p<0,001), sosyal sağlık (η2= 0,126, p= 0,004),
psikososyal sağlık (η2= 0,099, p= 0,01) ve global yaşam
kalitesi ( η 2 = 0,18, p= 0,001) puanlarındaki artış
anlamlılığını korudu. Ancak duygusal sağlık ve okul
işlevselliği alanlarındaki değişim anlamlılığını kaybederken
(sırasıyla η 2 = 0,048, p=0,08 ve η 2 = 0,013, p= 0,83),
annelerin tedavi sonrası GŞİ puanının duygusal işlevselliğin
artışı ile ilişkili olduğu görüldü (η2 = 0,07, p=0,034).
Tartışma
Çalışmamız okul öncesi dönemde fonksiyonel kabızlığın
çocukların fiziksel sağlığının yanı sıra sosyal, duygusal ve
okul işlevselliğini de olumsuz biçimde etkilediğini
göstermiştir. Ayrıca bu dönemde uygulanan standart
tedavinin gayet etkili olduğu bulunmuş, 6 haftalık tedavi
sonrasında hastaların büyük bölümünde kabızlıkla ilgili
belirtilerinin kontrol altına alındığı ve her alanda yaşam
kalitelerinin arttığı gözlenmiştir. Tedavi öncesi ve sonrası
annelerin de psikolojik zorlanmalarının anlamlı şekilde
azaldığı ve bunun da çocukların özellikle duygusal alanda
yaşam kalitesini anlamlı biçimde artırdığı gösterilmiştir.
Kabızlık belirtilerinin kontrolü, annelerin psikolojik
sıkıntısını azaltma etkisinden bağımsız olarak çocukların
fiziksel sağlık, sosyal ve psikososyal işlevselliğini ve
toplam yaşam kalitesini artırmaktadır.
Okul öncesi FK’li çocukların yaşam kalitesi ile ilgili
literatür incelendiğinde sadece Oostenbrink ve ark.ńın [13]
çoğunluğu FK tanılı çocuklardan oluşmak üzere (%78) 81
tane fonksiyonel gastrointestinal sistem rahatsızlığı olan
çocuğu incelediği çalışma göze çarpmaktadır (Tablo I).
Bizim hastalarımıza benzer biçimde yaşamın pek çok
alanında akranlarından daha düşük işlevsellik sergileyen bu
çocuklarda puanlar, özellikle FK grubunda daha da
düşmekteydi. Gerek kullanılan ölçeğin bizim çalışmamızdan
farklılığı, gerekse FK’li çocukların diğerleriyle birlikte
değerlendirilmesi etkilenme düzeylerini karşılaştırmamızı
engellemektedir.
40
Tablo III : Kabızlık tedavisi öncesi ve tedavinin 6. haftasındaki yaşam kalitesi ve annelerin psikolojik zorlanma puanlarındaki değişim
Tedavi başlangıcı
(Ortalama±ss)
6. hafta
(Ortalama±ss)
p
Etki büyüklüğü
η2/r
Fiziksel sağlık†
73,08 ± 17,46
81,45 ± 17,20
<0,001
η2 = 0,20
Duygusal sağlık†
71,23 ± 20,56
80,92 ± 16,25
<0,001
η2 = 0,22
Sosyal sağlık†
80,86 ± 19,75
87,62 ± 16,08
<0,001
η2 = 0,19
Okul işlevselliği†
79,29 ± 18,13
86,43 ± 19,09
0,035
η2 = 0,55
Psikososyal sağlık†
75,82 ± 17,18
84,27 ± 13,95
<0,001
η2 = 0,25
Toplam yaşam kalitesi†
74,24 ± 15,40
82,87 ± 13,91
<0,001
η2 = 0,27
1,09 ± 0,76
0,78 ± 0,64
<0,001
r = 0,44
BTL-90-R GŞİ‡
BTL-90-R somatizasyon‡
1,27 ± 0,83
0,81±0,68
<0,001
r = 0,49
BTL-90-R obsesif-kompülsif‡
1,14 ± 0,83
0,87 ± 0,78
<0,001
r = 0,34
BTL-90-R kişiler arası duyarlılık‡
1,21 ± 0,95
0,86 ± 0,82
<0,001
r = 0,40
BTL-90-R depresyon‡
1,23 ± 0,90
0,86 ± 0,82
<0,001
r = 0,42
BTL-90-R anksiyete‡
1,04 ± 0,87
0,72 ± 0,73
<0,001
r = 0,37
BTL-90-R öfke-düşmanlık‡
1,18 ± 1,04
0,85 ± 0,76
<0,001
r = 0,36
BTL-90-R fobik anksiyete‡
0,85 ± 0,91
0,62 ± 0,67
0,007
r = 0,24
BTL-90-R paranoid düşünce‡
1,05 ± 0,93
0,81 ± 0,83
<0,001
r = 0,31
BTL-90-R psikotizm‡
0,70 ± 0,73
0,59 ± 0,91
<0,001
r = 0,31
BTL-90-R diğer belirtiler‡
1,08 ± 0,79
0,76 ± 0,73
<0,001
r = 0,37
† Tekrarlayan ölçümlü varyans analizi, ‡ Wilcoxon test, ss: standart sapma, η2= parsiyel eta squared, r= korelasyon katsayısı, BTL: Belirti tarama listesi, GŞİ: Global şiddet indeksi
Ebeveynlere ÇİYKÖ doldurtarak FK’li çocukların
yaşam kalitesini değerlendiren iki çalışmaya rastlandı.
Youssef ve ark.‘nın [9] değerlendirdiği 5-18 yaş grubundaki
hastaların puanlarını bizim hastalarımızın puanları ile
karşılaştırdığımızda; fiziksel sağlık ve okul işlevselliği
bakımından iki çalışmadaki olgular benzemekle birlikte
(ortalamaların karşılaştırılması testi ile p>0,05), duygusal,
sosyal ve toplam yaşam kalitesi bakımından hastalarımızdan
daha düşük işlevsellik göstermekteydi (her üçü için
p<0,0001). Diğer çalışmada ise Clarke ve ark. [11] yavaş
geçişli kabızlığı olan 8-18 yaş grubundan 51 hastayı
değerlendirmiştir. Bu hastaların anne-baba bildirimi ile
fiziksel sağlık puanları çalışmamızdaki olgulara
benzemekle (p=0,37) birlikte, psikososyal ve toplam yaşam
kalitesi puanları bizim olgularımızdan daha düşüktü
(sırasıyla p<0,001 ve p<0,01). Sonuç olarak, FK’lı çocuklar
okul öncesi dönemde daha büyük çocuklara göre fiziksel
sağlık bakımından benzer düzeyde zorluk yaşamalarına
rağmen psikososyal alanda daha az etkilenmiş
görünmektedir. Bazı çalışmalar kaka kaçırmanın eşlik ettiği
hastalarda yaşam kalitesinin daha da olumsuz etkilendiğini
göstermiştir [14,28]. Bizim hastalarımızda kaka kaçırma
daha az bildirilmiştir. Kaka kaçıranların bir kısmının
tuvalet eğitimi döneminde olması sebebiyle de bu durum
fazlaca sorun oluşturmuyor olabilir. Ayrıca yaş arttıkça
çocuğun tuvaletini kontrol yeteneği olgunlaşmaktadır. Bu
durum hem çocuktan beklentiyi ve hem de çocuğun
psikososyal yükünü artırıyor olabilir.
Çalışmamızdaki tedaviye yüksek yanıt oranı literatürde
bildirilen %60-90’lık remisyon oranıyla uyumludur [28].
Altı haftalık tedavi sonrası hastaların sadece biri hala
kabızlık ölçütlerini karşılarken, 14 tanesinde de birer
kabızlık belirtisi gözlenmeye devam etti. Rezidüel
belirtilerden en sık görülen ağrılı ve zor bağırsak hareketleri
(10 hasta), ikinci sıklıkta ise kakasını tutma davranışıdır (4
hasta). Genel olarak kabızlık belirtilerinde belirgin azalma
ve 6 haftalık tedavi ile fiziksel sağlıkla ilgili yaşam
kalitesinde yükselmeye rağmen hastaların yaklaşık dörtte
birinde rezidüel belirtilerin devam etmesi kabızlık tedavisinin
sürdürülmesi gerektiğini göstermektedir. Ayrıca hastaların
bir kısmındaki düzelmeyi bazı dönemlerde kötüleşmelerin
de takip edebilmesi sebebiyle kronik kabızlıkta tedavi
süresinin 6-24 ay arası olması gerektiği önerilmektedir (28).
FK’nin tedavi edilmesi ile pek çok alanda yaşam
kalitesinde yükselme olması çalışmamızın en önemli
bulgusudur ve bildiğimiz kadarıyla çocuklarda bu bulguya
literatürde daha önce rastlanmamıştır. Wald ve ark.ńın
2011’de yayımladıkları gözden geçirmelerinde [29],
kabızlığın başarılı bir şekilde tedavisinin erişkinlerde yaşam
kalitesini artırdığını, ancak çocuklarda bu konuyla ilgili
herhangi bir çalışmaya rastlanmadığını bildirmişlerdir.
Çocuklarda tedavi modaliteleri arasında sadece yavaş
geçişli konstipasyonda transkutanöz elektrik stimulasyonun
ve standart tedavilere yanıt vermeyen çok dirençli hastalarda
MACE protokolünün yaşam kalitesini artırdığına yönelik
çalışmalar vardır. Ancak bu yöntemlerin çocuklarda
uygulanabilirliği sınırlıdır. Diğer hastalıklarda olduğu gibi
FK’u olan çocukların tedavisinde de yaşam kalitesi
parametrelerinin de değerlendirilmesi giderek daha fazla
önem kazanmaktadır.
Çalışmamızda kabızlık tedavisi sonrasında çocukların
fiziksel, duygusal ve sosyal yaşam kalitelerinde yüksek
düzeyde artış ile beraber annelerinde psikolojik
sıkıntılarında azalma olduğu görülmüştür. Annelerin
psikolojik rahatlamalarının etkisi ekarte edildiğinde bile
çocukların fiziksel sağlık, sosyal işlevsellik ve toplam
yaşam kalitesinin artmış olması tedavinin direkt etkisi
olarak kabul edilebilir. Duygusal uyumda ise özellikle okul
öncesi dönemde anne ile ilişki temel bir öneme sahip
olduğu için bu alandaki düzelme anne-çocuk ilişkisinin
düzelmesi ile ilgili dolaylı bir etki gibi görünmektedir.
Kabızlık tedavisi ne kadar erken dönemde olursa yanıtta
o kadar iyi olmaktadır [30]. Bu çalışmada, tuvalet eğitiminin
gözden geçirilmesi ve kazandırılması, diyetin düzenlenmesi
ve laksatif tedavisi ile çocuğun uygun kıvamda günlük
dışkılamasının sağlanması protokolünden oluşan kısa
dönemli standart kabızlık tedavisinin hem çocukların yaşam
kalitelerinin yükseltilmesinde hem de annelerinin psikolojik
zorlanmasının azaltılmasında etkili olduğu gösterilmiştir.
FK tedavisiyle ortaya konulan fiziksel ve duygusal
iyileşmenin ne oranda sürdüğünün belirlenebilmesi için
daha uzun süre takipli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Van Dijk M, Benninga MA, Grootenhuis MA, Last BF. Prevalence
and associated clinical characteristics of behavior problems in
constipated children. Pediatrics 2010;125:e309-17. doi: 10.1542/
peds.2008-3055
Saps M, Sztainberg C, Di Lorenzo C. A prospective communitybased study of gastroenterological symptoms in school-age children.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:477-82. doi: 10.1097/01.
mpg.0000235979.41947.f6
Wald E, Di Lorenzo C, Cipriani L, Colborn DK, Burgers R, Wald A.
Bowel habits and toilet training in a diverse population of children. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:294-8. doi: 10.1097/
MPG.0b013e31817efbf7
Miele E, Simeone D, Marino A, et al. Functional gastrointestinal
disorders in children: An Italian prospective survey. Pediatrics
2004;114:73-8. doi: 10.1254/jphs.FPE04003X
Van den Berg MM, Benninga MA, DiLorenzo C. Epidemiology of
childhood constipation: A systematic review. Am J Gastroenterol
2006;101:2401-9. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00771.x
Bongers ME, Benninga MA. Long-term follow-up and course of life
in children with constipation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53
Suppl2:S55-6.
Lisboa VC, Felizola MC, Martins LA, Tahan S, Neto UF, de Morais
MB. Aggressiveness and hostility in the family environment and
chronic constipation in children. Dig Dis Sci 2008;53:2458-63. doi:
10.1007/s10620-008-0230-1
Kaugars AS, Silverman A, Kinservik M, et al. Families’ perspectives
on the effect of constipation and fecal incontinence on quality of life.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:747-52. doi: 10.1097/
MPG.0b013e3181de0651
Youssef NN, Langseder AL, Verga BJ, Mones RL, Rosh JR. Chronic
childhood constipation is associated with impaired quality of life: a
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
41
case-controlled study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:56-60.
doi: 10.1097/01.mpg.0000167500.34236.6a
Faleiros FT, Machado NC. Assessment of health-related quality of
life in children with functional defecation disorders. J Pediatr (Rio J)
2006;82:421-5. doi:10.2223/JPED.1530
Clarke MCC, Chow CS, Chase JW, Gibb S, Hutsun JM, Southwell
BR. Quality of life in children with slow transit constipation. J
Pediatr Surg 2008;43:320-4. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2007.10.020
Bongers ME, Van Dijk M, Benninga MA, Grootenhuis MA. Health
related quality of life in children with constipation-associated fecal
incontinence. J Pediatr 2009;154:749–53. doi: 10.1016/j.
jpeds.2008.11.029
Oostenbrink R, Jongman H, Landgraf JM, Raat H, Moll HA.
Functional abdominal complaints in pre-school children: parental
reports of health-related quality of life. Qual Life Res 2010;19:363-9.
doi: 10.1007/s11136-009-9583-y.
Rajindrajith S, Devanarayana NM, Weerasooriya L, Hathagoda W,
Benninga MA. Quality of life and somatic symptoms in children with
constipation: a school-based study. J Pediatr 2013;163:1069-72.
doi:10.1016/j.jpeds.2013.05.012
Nolan T, Debelle G, Oberklaid F, Coffey C. Randomised trial of
laxatives in treatment of childhood encopresis. Lancet 1991;338:5237. doi: 10.1016/0140-6736(91)91097-E
Young MH, Brennen LC, Baker RD, Baker SS. Functional encopresis:
symptom reduction and behavioral improvement. J Dev Behav
Pediatr 1995;16:226-32.
Van der Plas RN, Benninga MA, Redekop WK, Taminiau JA, Buller
HA. Randomised trial of biofeedback training for encopresis. Arch
Dis Child 1996;75:367-74.
Levine MD, Mazonson P, Bakow H. Behavioral symptom substitution
in children cured of encopresis. Am J Dis Child 1980;134:663-7.
Clarke MCC, Chase JW, Gibb S, Hutson JM, Southwell BR.
Improvement of quality of life in children with slow transit
constipation after treatment with transcutaneous electrical stimulation.
J Pediatr Surg 2009;44:1268-72. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2009.02.031
Har IF, Rescorla FJ, Croffie JM. Quality of life in pediatric patients
with unremitting constipation pre and post Malone Antegrade
Continence Enema (MACE) procedure. J Pediatr Surg 2013;48:17337. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.01.045
Joinson C, Heron J, von Gontard A, Butler U, Golding J, Emond A.
Early childhood risk factors associated with daytime wetting and
soiling in school-age children. J Pediatr Psychol 2008;33:739-50. doi:
10.1093/jpepsy/jsn008
Benninga M, Candy DC, Catto-Smith AG, et al. The Paris Consensus
on Childhood Constipation Terminology (PACCT) Group. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2005;40:273-5. doi: 10.1097/01.MPG.0000158071.
24327.88
Varni JW, Seid M, Rode CA. The PedQL: measurement model for the
Pediatric Quality of Life Inventory. Medical Care 1999;37:126-39.
doi: 10.1097/00005650-199902000-00003
Üneri ÖŞ. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeğinin 2-7 yaşlarındaki
Türk çocuklarında geçerlik ve güvenirliği. Yayınlanmamış uzmanlık
tezi. Kocaeli Üniv.Tıp Fak. Çocuk Psikiyatrisi AD, Kocaeli, 2005.
Derogatis LR. SCL-90-R: Administration, scoring and procedure
Manual-I for the revised version. Baltimore: MD John Hopkins
University School of Medicine, Clinical Psychometrics Unit, 1977.
Dag I. Reliability and validity of Symptom Check List-90-Revised
among university students. Türk Psikiyatri Derg 1991;2:5-12.
Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd
edition. Hillsdale, New Jersey: Lawrence Erlbaum Associates, 1988.
Benninga MA, Voskuijl WP, Taminiau JAJM. Childhood constipation:
Is there New light in the tunnel? J Pediatr Gastroenterol Nutr
2004;39:448–64. doi: 10.1097/00005176-200411000-00002
Wald A, Sigurdsson L. Quality of life in children and adults with
constipation. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011; 25:19-27. doi:
10.1016/j.bpg.2010.12.004
Gallagher B, West D, Puntis JWL, Stringer MD. Characteristics of
children under 5 referred to hospital with constipation: A one year
prospective study. Int J Clin Pract 1998;52:165–7.
DOI: 10.5472/MMJ.21013.03206.1
Sepsis oluşturulan sıçanlarda farklı konsantrasyonlarda verilen albuminin
böbrek antioksidan ve serbest oksijen radikalleri üzerine etkisi
The effects of different concentrations of albumin on renal antioxidants and free oxygen radicals
in rats with sepsis
Özlem KARA, Tümay UMUROGLU, Tolga GÜRSOY, Kemal Tolga SARAÇOĞLU, Fevzi Yılmaz GOĞÜS
ÖZET
Amaç: Bu çalışmanın amacı sepsis oluşturulan sıçanlarda antioksidan
özellikler gösteren albuminin farklı konsantrasyonlarının böbrek
antioksidan düzeyleri ve böbrek fonksiyonları üzerine etkilerini
araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmada 28 adet erişkin Sprague-Dawley
sıçan 4 gruba ayrıldı. Birinci gruba (Grup K) herhangi bir ajan
uygulanmadı. Diğer gruplarda intraabdominal sepsis oluşturuldu.
İkinci gruba (Grup S) 90 dk süreyle 30 ml/kg serum fizyolojik
infüzyonu, 3. gruba (Grup A5) 90 dk süreyle 15 ml/kg %5 albumin
infüzyonu, 4. gruba (Grup A25) ise 45 dk süreyle 3 ml/kg %25
albumin infüzyonu uygulandı. 18. saatin sonunda tüm sıçanlara
anestezi altında bilateral nefrektomi yapıldı. Kan üre nitrojeni,
kreatinin ve albumin düzeylerini saptamak için böbrek venlerinden
kan örnekleri alındı. Böbrek dokuları elektron mikroskobu altında
diseke edilerek serbest oksijen radikalleri ve antioksidan düzeylerinin
ölçümü yapıldı.
Bulgular: Çalışmamızda serum fizyolojik uygulanan grupla
karşılaştırıldığında her 2 konsantrasyonda albumin uygulanan septik
sıçanlarda böbrek fonksiyonlarının daha iyi, glutatyon düzeylerinin
daha yüksek, malondialdehit ve myeloperoksidaz düzeylerinin daha
düşük olduğu saptandı. Ek olarak A25 grubunda kan üre nitrojeni ve
böbrek glutatyon düzeyleri A5 grubuna göre belirgin yüksekti.
Sonuç: Böbrek dokusunda antioksidan etkilerini saptadığımız
%25 albuminin hızlı infüzyonunun sepsis olgularında kullanımının
böbrek disfonksiyonu gelişmesini önleme veya geciktirme açısından
yüz güldürücü olabileceği düşüncesine varılmıştır.
ABSTRACT
Objectives: The aim of this study is to investigate the effects
of different concentrations of albumin, which has antioxidant
characteristics on renal antioxidant levels and renal functions in
rats with sepsis.
Materials and Methods: Twenty-eight adult male
Sprague-Dawley rats were divided into 4 groups. No agent was
implemented to Group K. Group S received 30 ml/kg of saline
infusion for 90 min, Group A5 received 15 ml/kg of 5% albumin
infusion for 90 min and Group A25 received 3 ml/kg of 25%
albumin infusion for 45 min. At the end of the 18th hour, bilateral
nephrectomy was performed. Blood samples were taken to
determine blood urea nitrogen, creatinine and albumin levels.
Kidney tissue samples were dissected to measure the levels of free
oxygen radicals and antioxidants.
Results: Better renal function, higher levels of glutathione and
malondialdehyde with lower myeloperoxidase levels were
obtained in septic rats following treatment with 2 different
concentrations of albumin. In Group A25, blood urea nitrogen and
renal glutathione levels were significantly higher than in Group
A5.
Conclusion: We are of the opinion that the rapid infusion of
25% albumin may prevent or delay the occurrence of renal
dysfunction in patients with sepsis.
Key words: Sepsis, Albumin, Oxygen radicals, Antioxidants
Anahtar kelimeler: Sepsis, Albumin, Oksijen radikalleri, Antioksidan
ajanlar
Giriş
Özlem Kara, Tümay Umuroğlu, Tolga Gürsoy, Kemal Tolga Saraçoğlu ( ),
Fevzi Yılmaz Göğüş
Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara
Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pendik, İstanbul, Türkiye
42
Günümüzde sepsis insidansı giderek artmakta ve mortalite
oranı %30 ila %50 arasında değişmektedir [1]. Konağın
infeksiyona karşı gösterdiği kontrolsüz sistemik inflamatuar
yanıt olarak adlandırılan sepsis süreğen bir sendromdur.
Son yıllarda yapılan çalışmalarda, sepsis sırasında oksidatif
stresin oluştuğu saptanmıştır [2-4]. Sepsisde fazla miktarda
üretilen serbest oksijen radikalleri endotel ve doku hasarına
neden olmakta, bunun sonucunda membran lipid
Kara ve ark.
Sepsis ve albuminin etkileri
peroksidasyonu ve DNA hasarı gelişerek birden fazla organ
yetmezliği olur ve ölüm gelişebilmektedir [5]. Sepsisde
prooksidan ve antioksidan dengesinin antioksidan lehine
bozulmuş olması, araştırmacıları sepsis olgularında
antioksidan ajanların denenmesi konusunda
cesaretlendirmiştir [6,7]. İnsan vücudunda doğal olarak
bulunan ve onkotik basıncın önemli bir bölümünü sağlayan
albuminin de antioksidan özelliklerinin olduğu
bilinmektedir [8,9]. Albumin demir iyonuna bağlanarak
lipid peroksidasyonu gibi demir bağımlı oksidasyon
olaylarını engeller [10]. In vivo çalışmalarda ve hücre
kültürlerinde intraselüler ve doku glutatyon depolarını
arttırdığı da gösterilmiştir [11]. Albumin reaktif oksijen
türlerini thiol grubu sayesinde yok eder [12]. Sepsis
sendromu olan hastalarda %20 albumin infüzyonunun
plazma thiol konsantrasyonunu arttırdığı bildirilmiştir [13].
İlginç olarak yüksek konsantrasyonda ancak düşük
volümde hızla infüze edilen albuminin akciğer dokusundaki
antioksidan etkisinin düşük konsantrasyonda ancak geniş
volümde yavaş infüzyonunundan daha etkin olduğu
saptanmıştır [14]. Bu durumda, albuminin antioksidan
etkisini gösterebilmesi için bir eşik konsantrasyon değerine
gereksinim duyduğu düşünülmektedir. Bu düşünceden
hareketle çalışmamızda sepsis oluşturulan sıçanlarda farklı
konsantrasyonlardaki albumin solüsyonlarının infüzyon
hızlarının böbrek fonksiyonları, böbrek antioksidan ve
serbest oksijen radikalleri düzeylerine etkilerini araştırmayı
amaçladık. Bu çalışmadaki hipotezimiz albumin
konsantrasyonu arttıkça böbrek üzerine olan koruyucu
etkilerin artabileceğidir.
Gereç ve Yöntem
Çalışma, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney
Hayvanı Etik Kurulu (DHEK) onayı alınarak Marmara
Üniversitesi, Tıp Fakültesi hayvan labratuvarından temin
edilen 200-250 g ağırlığındaki sağlıklı Sprague-Dawley
cinsi 28 sıçan üzerinde gerçekleştirildi. Deney hayvanları
çelik kafesler içinde barındırılarak herhangi bir vitamin ve
besin kısıtlaması içermeyen yemle beslendi.
Çalışmada 21 adet sıçana 100 mg/kg dozda ketamin, 10
mg/kg xylazin ile birlikte intraperitoneal uygulandıktan
sonra Wei ve ark. [15] tarafından tarif edilen intraabdominal
sepsis modeli ile sepsis oluşturmak için %10 povidin iyodin
ile temizliği takiben orta hat kesisi ile batına girildi. Çekum
eksplore edildi. 2/0 ipekle çekum bağlandıktan sonra 18 G
iğneyle çekum 3 kez delinerek batına yerleştirildi. Orta hat
3/0 ipekle tam kat kapatıldı. Daha sonra sıçanlara intravenöz
infüzyon uygulamak amacıyla sağ vena jugularis interna’dan
24 G anjiokateter takıldı. Sıçanlar 4 gruba ayrıldı.
1. Grup: Kontrol grubu. Anestezi altında cerrahi işlem
43
uygulanan ancak sepsis oluşturulmayan grup (n=7) (Grup K).
2. Grup: Anestezi altında sepsis oluşturulan ve 30 ml/
kg/90dk dozda serum fizyolojik infüzyonu alan grup (n=7)
(Grup S).
kg/90dk dozda %5 albumin infüzyonu alan grup (n=7)
(Grup A5).
kg/45dk dozda %25 albumin infüzyonu alan grup (n=7)
(Grup A25).
İşlem sonrasında sıçanlar anesteziden derlenme süresi
boyunca gözlendi ve kafeslere konularak 18 saat boyunca
gıda ve su alımları kısıtlanmadan gözlemlendi. 18. saatin
sonunda kontrol grubu da dahil tüm sıçanlar intraperitoneal
ketaminle uyutularak 2 böbrekleri de çıkartıldı ve kan üre
nitrojeni, kreatinin ve albumin düzeylerini saptamak için
böbrek venlerinden kan örnekleri alındı ve böbrek dokuları
mikroskop altında diseke edildi. Sıçanlar işlem
tamamlandıktan sonra yüksek doz intraperitoneal sodium
tiopentalle öldürüldü. Diseke edilen böbrekler %0,9 luk
serum fizyolojikle yıkandı.
Biyokimyasal parametreler
Malondialdehit ve Glutatyon
Lipid peroksidasyonun bir ürünü olan malondialdehit
(MDA), ve glutatyon (GSH) düzeylerinin ölçümü için
dokular 150 mM’luk soğuk KCl ile hemojenize edildi. GSH
düzeyleri spektrofotometrik olarak Ellman’s kimyasal
maddesi kullanılarak belirlendi.
Myeloperoksidaz
Myeloperoksidaz (MPO) düzeyi ölçümü için doku örnekleri
(0,2-0,3 g) hekzadesiltrimetil amonyum bromid (HETAB
%0,5) içeren 10 cc’lik soğuk potasyum fosfat (K2HPO4) ile
homojenize edildi. Bu dokular 12000 rpm 4 santigrad
derecede 10 dk santrifüj edildi. Daha sonra %0,5’lik HETAB
içeren K2HPO4 ve 10 mMollük eilendiaminotetraasetik asit
(EDTA) ile tekrar homojenize edildi. MPO aktivitesi H2O2
bağımlı o-dianizidin 2 HCl oksidayonu ölçülerek elde edildi
[16,17].
İstatistiksel yöntemde alınan kan örneklerinden ve
böbrek antioksidan düzeylerinden elde edilen verilerin
değerlendirilmesinde gruplar arası farkı saptamak amacıyla
tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve Tukey Kramer
çoklu karşılaştırma testi kullanıldı. Sonuçlar ortalama ≠ ss
olarak belirlendi. P <0,05 değeri istatistiksel farkı belirledi.
Bulgular
Vücut ağırlığı açısından gruplar arasında fark yoktu
(p>0,05). Çalışmada elde edilen biyokimyasal parametreler
44
Kara ve ark.
ve böbrek dokusu GSH düzeyleri Tablo I ve II’de
gösterilmiştir.
Grup A25’in üre değerleri Grup S’ye göre belirgin
düşüktü (p<0,05). Grup S’de üre değerlerinde artış olduğu
halde anlamlı fark bulunmamaktaydı (p>0,05). Kreatinin
değerleri açısından çalışma grupları arasında fark
saptanmadı. Albumin düzeyleri, Grup A5 ve A25’de Grup
S ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir
yükseklik saptanmadı (p=0,429). Böbrek GSH düzeyleri,
Grup A5 ve Grup A25’de, Grup K ve S’ye göre belirgin
yüksekti (p<0,01). Grup A25’de ise Grup A5’e göre böbrek
GSH düzeyleri belirgin yüksekti (p<0,01).
Böbrek dokusu MDH ve MPO düzeyleri Tablo III’de
gösterilmiştir. Böbrek MDH düzeyleri tüm gruplarda Grup
K’ya göre belirgin yüksekti (p<0,01), MPO düzeyleri de
Grup K, A5 ve A25’de Grup S’ye göre belirgin düşüktü
(p<0,01). Grup A5 ve Grup A25’deki MPO düzeyleri ile
Grup K’daki düzeyler arasında istatistiksel fark saptanmadı.
Tartışma
Sepsis sırasında prooksidanlar lehine bozulmuş prooksidanantioksidan etki dengesi sepsisdeki hastalarda antioksidan
ajanların kullanımlarını gündeme getirmiştir [18].
Antioksidanlar ekstraselüler olarak toksik serbest oksijen
türlerini temizleyerek ve intraselüler olarak da membrandaki
lipid peroksidasyonunu engelleyerek koruma sağlarlar.
Böylece endotoksinlerin ve inflamatuar sitokinlerin sinyal
iletimini modifiye veya bloke ederek inflamatuar cevabın
erken döneminde de etkili olabilirler [19].
Etkili bir intravasküler hacim genişletici olan albumin
şok veya resüsitasyon sırasında tercih edilen bir ajandır.
Son yıllarda albumin solusyonu antioksidan özelliklerinin
ön plana çıkmasıyla yeniden popülarite kazanmıştır [20].
Akut akciğer hasarı modeli üzerinde gerçekleştirilen bir
çalışmada albuminin antioksidan özelliğini gösterebilmesi
için eşik bir konsantrasyon değerinin olduğu öne
sürülmüştür [14]. Hipovolemik şok sonrası aynı miktarda
ancak farklı sürede farklı konsantrasyonlarda infüze edilen
insan albumini akciğer dokusunda farklı miktarlarda
antioksidan madde oluşumuna neden olmuştur. Buna göre
%25 albumin infüzyonu daha hafif şiddette akciğer hasarı
oluşturmuştur. Sözü edilen bu çalışmada akut akciğer
varlığında yüksek konsantrasyondaki albuminin akciğer
dokusunda antioksidan etkisi olduğu kanıtlanmıştır.
Böbrekler hem intravasküler volüm değişiklikleri hem
de endotel harabiyetine diğer organlardan daha hassas
organlar olmaları nedeniyle sepsis sırasında olumsuz
etkilenen organların başında gelirler [21]. Aynı zamanda
infeksiyöz ajanlar lokal inflamatuar medyatörler salarak,
renal mikrosirkülasyonu değiştirerek ve/veya endothelial
yapıyı hasarlayarak böbrek fonksiyonlarını bozarlar [22].
Tablo I: Serum üre, kreatinin ve albumin değerleri (ort±ss)
Üre
(mg/dl)
Kreatinin
(mg/dl)
Albumin
(g/dl)
37,14±2,61
0,5±0,9
3,52±0,12
Grup S (n=7)
74,0±39,4
1,88±0,5†
2,67±0,25¶
Grup A5 (n=7)
44,0±31,23
0,64±0,4†
3,01±0,12¶
Grup A25 (n=7)
22,0±11,9*
0,6±0,1†
3,08±0,2¶
Grup K (n=7)
* p<0,05, Grup S ile karşılaştırıldığında
† p<0,05, Grup K ile karşılaştırıldığında
¶ p<0,05, Grup K ile karşılaştırıldığında
Tablo II: Böbrek dokusu glutatyon düzeyleri (µmol/g) (ort±ss)
Glutatyon
Grup K (n=7)
0,17±0,08
Grup S (n=7)
0,47±0,12
Grup A5 (n=7)
2,7±2,2*
Grup A25 (n=7)
4,7±0,5*¶
* p<0,01, Grup S ve Grup K ile karşılaştırıldığında
¶ p<0,01, Grup A5 ile karşılaştırıldığında
Tablo III: Böbrek dokusu lipid peroksidaz ve myeloperoksidaz
düzeyleri (ort±ss)
Malondialdehit
Myeloperoksidaz
Grup K (n=7)
5,4±3,7
0,9±0,5¶
Grup S (n=7)
16,8±3,8*
6,6±3,6
Grup A5 (n=7)
9,8±2,7*
2,3±1,3¶
Grup A25 (n=7)
9,8±4,2*
1,6±2,2¶
* p<0,01, Grup K ile karşılaştırıldığında
¶ p<0,01, Grup S ile karşılaştırıldığında
Serbest oksijen radikallerinin ortaya çıkmasının da böbrek
hasarını çok hızlı arttırdığı gösterilmiştir [23]. Kritik
hastalarda sepsise bağlı olarak gelişen akut böbrek
yetmezliğinin mortalitesinin yüksek oluşu nedeniyle de
sepsis sürecinde böbrek perfüzyonunu sağlamak ve bu
organları hasarlanmaktan korumak gerekmektedir. Aynı
miktarda ancak farklı konsantrasyonlardaki albumin
solusyonlarının farklı sürelerde infüzyonlarının akciğer
hasarını azaltıcı antioksidan etkilerinin farklı olarak
saptandığı çalışmalardan hareket ederek çalışmamızda
septik sıçanlarda, iki farklı konsantrasyondaki albüminin
yavaş ve hızlı infüzyonunun, böbrek fonksiyonları, GSH,
MDH ve MPO düzeyleri üzerine etkilerini incelemeyi
amaçladık.
Sıçanlarda sepsis tedavisinde denenen bazı antioksidan
ajanların sepsisle tetiklenen renal vasküler rezistans artışını
Kara ve ark.
baskıladığı ve serbest oksijen radikallerinin ortadan
kaldırılması ve araşidonik asit metabolizmasının
bozulmasıyla böbrek kan akımını arttırdığı saptanmıştır
[24]. Albuminin de antioksidan etkileri olan bir ajan olduğu
bildirilmektedir. Ayrıca, böbrek perfüzyonunun düzeltici
etkisi plazma onkotik basıncı arttırarak diürez
sağlamasından kaynaklanır [25]. Antioksidan etkisi de
sepsisde oluşan böbrek hasarının derecesini azaltabilir.
Çalışmamız, literatürde albumin infüzyonunun böbrek
fonksiyonları, böbrek serbest oksijen radikalleri ve
antioksidan seviyeleri üzerindeki etkilerini araştıran tek
çalışmadır.
MPO, nötrofil infiltrasyonunun MDA membran hasarı
ilişkili lipid peroksidasyonun bir göstergesi olarak kabul
edilmektedir. Lipid peroksidasyonu hücresel membran
hasarı ile son organ hasarına sebep olur ve renal iskeminin
bir göstergesidir. GSH indirgenmiş tiyol ajanlarından biridir
ve membran lipid peroksitlerini onarabilmektedir [26,27].
Çalışmamızda, serum fizyolojik uygulanan grupla
karşılaştırıldığında her iki konsantrasyonda albumin
uygulanan septik sıçanlarda böbrek fonksiyonlarının daha
iyi, GSH düzeylerinin daha yüksek, MPO ve MDA
düzeylerinin daha düşük olduğu saptandı. Ek olarak A25
grubunda kan üre ve böbrek GSH düzeyleri A5 grubuna
göre belirgin yüksekti. Bu bulgulara göre aynı miktarlarda
%25 albuminin hızlı infüzyonunun %5 albuminin yavaş
infüzyonundan daha fazla böbrek koruyucu etkisi olduğu
saptanmıştır. %25 albuminin antioksidan özelliğinin %5
albumine göre daha kuvvetli olmasının hiperozmolar yapıda
olmasından kaynaklanabileceği düşüncesi akla gelmektedir.
Bu konuda yapılan çalışmalarda antioksidan etkinin ajanın
toplam dozundan çok konsantrasyonuyla ilişkili olduğu
saptanmıştır [14]. Bir maddenin hiperosmolaritesinin
antiinflamatuar etki oluşturabilmesi için gerekli serum
ozmolaritesinin 350 mOsm olduğu düşünülürse [28,29],
aynı düzeyde serum ozmolaritesinin sağlanması, antioksidan
etki için de geçerli olabilir. %25 albumin infüzyonuyla
sağlanan serum ozmolaritesi 330-340 mOsm’dur [14]. Bu
konsantrasyondaki albuminin hızlı infüzyonu serum
osmolaritesinin etkili bir şekilde ve kısa bir zamanda
artmasını sağlıyor olabilir. Dolayısıyla %25 albuminin
antioksidan etkisinin hiperosmolaritesinden ve hızlı
infüzyonundan kaynaklandığını ifade etmek akılcı olabilir.
Ancak osmolarite dışı faktörlerin de bu konuda etkili
olabileceğini düşünmekteyiz.
Yayınlanan bazı derlemelerde kritik hastalarda albumin
kullanımının mortaliteyi arttırdığı ifade edilse de bu
konudaki tartışmalar halen sürmektedir [30]. Son yıllarda
gerçekleştirilen randomize kontrollü çalışmalarda albumin
infüzyonunun plazma onkotik basıncı arttırarak uzun süre
hemodinamik stabilite oluşturduğu ve diürezi sağlayarak
kritik hasta grubunda olumlu etkileri olduğu, PaO2/FiO2
45
oranını arttırdığı, mekanik ventilasyon ve yoğun bakımda
kalış sürelerini kısalttığı ön plana çıkmıştır [31].
Çalışmamızın kısıtlılıklarından biri sıçanlarda böbrek
fonksiyonunu ya da disfonksiyonunu belgeleyebilecek
başka parametrelere ihtiyaç olmasıdır. Renal dokunun
histopatolojik incelemesini de içeren ileri çalışmalara
gereksinim olduğu kanısındayız.
Sonuç olarak, böbrek dokusunda antioksidan etkilerini
saptadığımız %25 albuminin hızlı infüzyonunun sepsis
olgularında kullanımının böbrek disfonksiyonu gelişmesini
önleme veya geciktirme açısından yüz güldürücü olabileceği
düşüncesine varılmıştır. Ancak, sepsis sürecinde albuminin
böbrek fonksiyonları, serbest oksijen radikalleri ve
antioksidan düzeyleri üzerindeki etkilerini araştıracak
düzgün tasarlanmış, randomize insan çalışmalarına da
gereksinim olduğu bir gerçektir.
Çıkar çatışması bildirimi
Yazarlar arasında herhangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.
Kaynaklar
1.
Chen YC, Chang SC, Pu C, Tang GJ. The impact of nationwide
education program on clinical practice in sepsis care and mortality of
severe sepsis: a population-based study in taiwan. PLoS One
2013;8:e77414. doi: 10.1371/journal.pone.0077414.
2. Trzeciak S, Cinel I, Phillip Dellinger R, et al. Resuscitating the
microcirculation in sepsis: the central role of nitric oxide, emerging
concepts for novel therapies, and challenges for clinical trials. Acad
Emerg Med 2008;15:399-413. doi: 10.1111/j.1553-2712.2008.00109.x.
3. Bozza FA, D’Avila JC, Ritter C, Sonneville R, Sharshar T, Dal-Pizzol
F. Bioenergetics, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress in
the pathophysiology of septic encephalopathy. Shock 2013;39:10-6.
doi: 10.1097/SHK.0b013e31828fade1.
4. Wang Z, Holthoff JH, Seely KA, et al. Development of oxidative
stress in the peritubular capillary microenvironment mediates sepsisinduced renal microcirculatory failure and acute kidney injury. Am J
Pathol 2012;180:505-16. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.10.011.
5. Sakaguchi S, Furusawa S. Oxidative stress and septic shock:
metabolic aspects of oxygen-derived free radicals generated in the
liver during endotoxemia. FEMS Immunol Med Microbiol
2006;47:167-77.
6. Rocha M, Herance R, Rovira S, Hernández-Mijares A, Victor VM.
Mitochondrial dysfunction and antioxidant therapy in sepsis. Infect
Disord Drug Targets 2012;12:161-78.
7. Lowes DA, Webster NR, Murphy MP, Galley HF. Antioxidants that
protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress,
improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of
organ dysfunction in a rat model of acute sepsis. Br J Anaesth
2013;110:472-80. doi: 10.1093/bja/aes577.
8. Rozga J, Piątek T, Małkowski P. Human albumin: old, new, and
emerging applications. Ann Transplant 2013;18:205-17. doi:
10.12659/AOT.889188.
9. Anraku M, Chuang VT, Maruyama T, Otagiri M. Redox properties of
serum albumin. Biochim Biophys Acta 2013;1830:5465-72. doi:
10.1016/j.bbagen.2013.04.036.
10. Quinlan GJ, Martin GS, Evans TW. Albumin: biochemical properties
and therapeutic potential. Hepatology 2005;41:1211-9.
11. Cantin AM, Paquette B, Richter M, Larivée P. Albumin-mediated
regulation of cellular glutathione and nuclear factor kappa B
activation. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1539-46.
46
Kara ve ark.
12. Garcovich M, Zocco MA, Gasbarrini A. Clinical use of albumin in
hepatology. Blood Transfus 2009;7:268-77. doi: 10.2450/2008.008008.
13. Jacob M, Chappell D, Conzen P, Wilkes MM, Becker BF, Rehm M.
Small-volume resuscitation with hyperoncotic albumin: a systematic
review of randomized clinical trials. Crit Care 2008;12:R34. doi:
10.1186/cc6812.
14. Powers KA, Kapus A, Khadaroo RG, et al. Twenty-five percent
albumin prevents lung injury following shock/resuscitation. Crit Care
Med 2003;31:2355-63.
15. Wei CI, Gilliam MC, Cohen MD, Cornell JA, Moazam F. A
preliminary study of age-related difference in resistance to sepsis in
the rat model. J Surg Res 1987;43:460-7.
16. Saracoglu KT, Saracoglu A, Umuroglu T, Ugurlu MU, Deniz M,
Gogus FY. The preventive effect of dopamine infusion in rats with
abdominal compartment syndrome. J Invest Surg 2013;26:334-9.
17. Saracoglu A, Saracoglu KT, Deniz M, Ercan F, Yavuz Y, Göğüş FY.
Dopamine – a preventive agent for mesenteric ischemia and
reperfusion injury in abdominal compartment syndrome. Adv Clin
Exp Med 2011;20:613-21.
18. Das UN. n-3 fatty acids, γ-linolenic acid, and antioxidants in sepsis.
Crit Care 2013;17:312. [Epub ahead of print].
19. Victor VM, Rocha M, De la Fuente M. Immune cells: free radicals
and antioxidants in sepsis. Int Immunopharmacol 2004;4:327-47.
20. Bae MJ, Ishii T, Minoda K, et al. Albumin stabilizes
(-)-epigallocatechin gallate in human serum: binding capacity and
antioxidant property. Mol Nutr Food Res 2009;53:709-15. doi:
10.1002/mnfr.200800274.
21. Schnell D, Camous L, Guyomarc’h S, et al. Renal perfusion
assessment by renal Doppler during fluid challenge in sepsis. Crit
Care Med 2013;41:1214-20. doi: 10.1097/CCM.0b013e31827c0a36.
22. Vanmassenhove J, Glorieux G, Hoste E, Dhondt A, Vanholder R, Van
Biesen W. Urinary output and fractional excretion of sodium and urea
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
as indicators of transient versus intrinsic acute kidney injury during
early sepsis. Crit Care 2013; 13;17:R234. doi:10.1186/cc13057.
[Epub ahead of print].
Wang Z, Holthoff JH, Seely KA, et al. Development of oxidative
stress in the peritubular capillary microenvironment mediates sepsisinduced renal microcirculatory failure and acute kidney injury. Am J
Pathol 2012;180:505-16. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.10.011.
Krysztopik RJ, Matheson PJ, Spain DA, Garrison RN, Wilson MA.
Lazaroid and pentoxifylline suppress sepsis-induced increases in
renal vascular resistance via altered arachidonic acid metabolism. J
Surg Res 2000;93:75-81.
Phakdeekitcharoen B, Boonyawat K. The added-up albumin enhances
the diuretic effect of furosemide in patients with hypoalbuminemic
chronic kidney disease: a randomized controlled study. BMC Nephrol
2012;13:92. doi: 10.1186/1471-2369-13-92.
Sehirli O, Sener E, Cetinel S, et al. Alpha-lipoic acid protects against
renal ischaemia-reperfusion injury in rats. Clin Exp Pharmacol
Physiol 2008;35:249–55.
Sibilia V, Rindi G, Pagani F, et al. Ghrelin protects against ethanolinduced gastric ulcers in rats: studies on the mechanisms of action.
Endocrinology 2003;144:353–9.
Gonzalez RJ, Moore EE, Ciesla DJ, Neto JR, Biffl WL, Silliman CC.
Hyperosmolarity abrogates neutrophil cytotoxicity provoked by postshock mesenteric lymph. Shock 2002;18:29-32.
Cuschieri J, Gourlay D, Garcia I, Jelacic S, Maier RV. Hypertonic
preconditioning inhibits macrophage responsiveness to endotoxin. J
Immunol 2002;168:1389-96.
Choi P. Review: albumin increases mortality in critically ill patients.
ACP J Club 2002;137:51.
Martin GS, Moss M, Wheeler AP, Mealer M, Morris JA, Bernard GR.
A randomized, controlled trial of furosemide with or without albumin
in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med
2005;33:1681-7.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.03010.0
OLGU SUNUMU / CASE REPORT
28 haftalık bir gebede hızlı nörolojik kötüleşmeye neden olan foramen
magnum meningiomu
Foramen magnum meningioma causing rapid neurological deterioration in a 28-week pregnant
woman
Özgür ÇELİK, Aşkın ŞEKER, Ali ÖZEN, Süheyla UYAR BOZKURT, Tevfik YOLDEMİR, Mustafa İbrahim ZİYAL
ÖZET
Meningiomlar yavaş büyüyen tümörler olarak bilinmelerine
rağmen sahip oldukları hormon reseptörleri nedeniyle gebelik
sırasında hızlanmış büyüme özelliği sergileyebilirler. Yazarlar
tarafından 28 haftalık bir gebede hızla ilerleyerek hayatı tehdit
edecek kadar ağır nörolojik defisite neden olan bir foramen
magnum meningiomu olgusu sunulmuş ve tedavi ekibinin böyle bir
klinik senaryo karşısında izleyebileceği yollar tartışılmıştır.
Anahtar kelimeler: Gebelik, Foramen magnum, Meningiom,
Progesteron reseptörü
ABSTRACT
Although meningiomas are known as slow-growing tumors, they
can present accelerated growth pattern due to hormonal receptor
expression during pregnancy. The authors present a foramen
magnum meningioma causing rapid life threatening neurological
deterioration in a 28-week pregnant woman. Possible treatment
strategies for this rare clinical scenario are also discussed.
Key words: Pregnancy, Foramen magnum, Meningioma,
Progesterone receptor
Giriş
Meningiomlar oldukça yavaş büyüyen ekstraaksiyel
tümörler olup kitle etkilerine bağlı ani gelişen ya da hızlı
ilerleyen nörolojik kötüleşmeye genellikle yol açmazlar.
Gebelik sırasında ise sahip olabildikleri hormon
reseptörlerine bağlı olarak hızlanmış büyüme özelliği
sergileyebildikleri ve hızlı gelişen nörolojik bulgular
oluşturabildikleri literatürde bildirilmiştir [1]. Bu olguların
çok büyük kısmı hafif boyut artışında bile vizüel
semptomlarla manifest hale gelebilen parasellar bölge
meningiomlarıdır [2, 3].
Literatürde günümüze kadar gebelik sırasında
semptomatik hale gelerek tanı almış bir foramen magnum
meningiomu olgusu bildirilmemiştir. Aşağıda 28 haftalık bir
gebede, çok hızlı ilerleyerek hayatı tehdit edecek kadar ağır
nörolojik defisite neden olan anterolateral yerleşimli bir
foramen magnum meningiomu sunulmuş ve tedavi ekibinin
böyle bir klinik senaryo karşısında izleyebileceği yollar
tartışılmıştır.
Olgu Sunumu
Özgür Çelik ( ), Aşkın Şeker, Ali Özen, Mustafa İbrahim Ziyal
Nöroşirurji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi Pendik
Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Süheyla Uyar Bozkurt
Patoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi Pendik
Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Tevfik Yoldemir
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara
Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Gebeliğinin 28. haftasındaki 29 yaşındaki kadın hasta birkaç
gün içerisinde gelişen, önce sol ve daha sonra da sağ vücut
yarısını etkileyen kuvvetsizlik şikayeti nedeniyle
değerlendirildi. Vital bulguları, rutin kan değerleri ve fizik
muayenesinde herhangi bir patolojik bulgu saptanmayan
hastanın yapılan nörolojik muayenesinde sol üst ve alt
ekstremitesinin plejik olduğu, sağ vücut yarısında ise %80
kuvvet kaybı olduğu saptandı. Hastanın yapılan kranial
manyetik rezonans (MR) incelemesinde foramen magnumda
anterolateral yerleşimli, yoğun ve homojen kontrast tutan,
beyin sapına ileri derecede bası oluşturan, meningiom ile
uyumlu ekstraaksiyel kitle lezyonu saptandı (Şekil 1,2).
Nöroşirürjikal açıdan acil cerrahi endikasyonu bulunan
hastanın durumu gebeliğin akıbeti açısından Obstetri Kliniği
ekibi ile detaylı bir şekilde tartışıldı. Hastaya mevcut
47
48
Çelik ve ark
28 haftalık gebede foramen magnum meningiomu
Şekil 1. Lezyonun preoperatif
dönemde çekilmiş kontrastlı T1
ağırlıklı aksiyel MR görüntüsü.
Şekil 2. Lezyonun preoperatif
dönemde çekilmiş kontrastlı T1
ağırlıklı sagittal MR görüntüsü.
bulgularla acil cerrahi tedavi planlandı. Obstetri Kliniği
tarafından gebeliğin erken sezaryan ile sonlandırılarak
bebeğin alınmasının erken doğum komplikasyonları
açısından riskli olabileceği, gebeliğin devamının ise
nöroşirürjikal müdahale için bir kontrendikasyon
oluşturmadığı, ancak pron pozisyonda uzun süreli bir
ameliyatın anne ve bebek sağlığı açısından sakıncalarının
olabileceği belirtildi. Söz konusu riskler hastaya ve
yakınlarına anlatılarak cerrahi için onam alındı. Cerrahi
öncesinde Obstetri Kliniği’nce pron pozisyonda hastanın
karın bölgesini koruyacak bir yastık dizayn edilerek aynı
gün üretimi sağlandı. Hasta pron pozisyonda ve fetal
monitörizasyon eşliğinde opere edilerek total kitle eksizyonu
yapıldı (Şekil 3,4). Ameliyat sonrası hızla nörolojik defisiti
düzelen ve postoperatif 1. gün yoğun bakım ünitesinden
servise alınan hasta postoperatif 6. günde defisitsiz taburcu
edildi. Yapılan histopatolojik inceleme sonucunda lezyonun
sekretuvar meningiom olduğu (Şekil 4) ve immünhistokimya
çalışmalarında yoğun şekilde progesteron reseptörü eksprese
ettiği dökümente edildi (Şekil 5). Hasta gebeliğinin 39.
haftasında sorunsuz bir doğumla sağlıklı bir kız çocuk
dünyaya getirdi.
Tartışma
Meningiomlar gebelik sırasında, değişik mekanizmalarla
normal büyüme hızlarından beklenmeyecek şekilde, ani
başlayan ve hızlı ilerleyen semptomlar oluşturabilmektedirler.
Bu mekanizmalardan en fazla karşımıza çıkanı hormonal
uyarılara bağlı geliştiği kabul edilen hızlanmış büyüme
özelliğidir [4-8]. Literatürde gebelik sırasında oluşturdukları
kitle etkisi nedeniyle manifest hale gelerek tanı alan, değişik
lokalizasyonlarda yerleşmiş meningiom olguları mevcut
olmasına rağmen, bu olguların çok büyük kısmını optik
sinirlere yakın komşulukları nedeniyle, hafif boyut
artışlarında bile vizüel bulgularla semptomatik hale gelebilen
tüberkulum sella meningiomları oluşturmaktadır [3]. Bu
Şekil 3. Kitlenin total olarak eksize
edildiğini dökümente eden
postoperatif kontrastlı T1 ağırlıklı
aksiyel MR görüntüsü.
Şekil 4. Kitlenin total olarak eksize
edildiğini dökümente eden
postoperatif kontrastlı T1 ağırlıklı
sagittal MR görüntüsü.
lokalizasyondaki meningiomların gebelikte manifest hale
gelmesinde pitüiter bezde gebelik sırasında görülen ve
hormonal uyarıya yanıt olarak geliştiği düşünülen boyut
artışının etkisinin olabileceği de düşünülmektedir [2].
Hızlanmış büyüme özelliğine bağlı kitle etkisi dışında,
gebelik sırasında, tümöral kanama ve hidrosefali gibi akut
komplikasyonların oluşturduğu mekanizmalarla semptomatik
hale gelmiş meningiom olguları da mevcuttur [9, 10].
Meningiomların eksprese edebildikleri reseptörler
nedeniyle hormonal uyarılara karşı biyolojik yanıt
oluşturabildikleri bilinmektedir. Gebelik sırasında tanı alan
olgulardan bağımsız olarak tüm meningiomların yaklaşık
%30’u östrojen, %55-70’si ise progesteron reseptörü
eksprese etmektedir [11, 12]. Özellikle 2. trimestrda görülen
progesteron artışının gebelik sırasında görülen hızlanmış
büyüme özelliğinde etkili olduğu düşünülmektedir [13-17].
Sunduğumuz olguda da kuvvetli progesteron ekspresyonu
klinik tablonun ortaya çıkmasında bu mekanizmanın geçerli
olduğunu düşündürmektedir.
Gebelik sırasında tanı alan meningomların yönetimi
hem anne ve hem de doğacak çocuğun akıbeti açısından
multidisipliner titiz bir organizasyonu gerektirir. Eğer
intrakranial hadise erken dönem nöroşirürjikal müdahale
gerektirir nitelikte değilse, sıklıkla izlenen yol gebeliğin
normal seyri ile tamamlanması ve ardından nöroşirürjikal
patolojinin tedavisi şeklinde olmaktadır. Ancak bazen,
sunduğumuz olguda olduğu gibi, nöroşirürjikal patoloji
gebeliğin normal seyirinde ilerlemesine olanak
sağlayamayacak şekilde gebeliği ve anne adayının hayatını
tehdit eder nitelikte olabilmektedir. Bu gibi durumlarda
nöroşirürjikal müdahalenin gebeliğin normal takviminde
tamamlanmasını beklemeden uygulanması kaçınılmaz hale
gelmektedir. Özellikle gebeliğin 20-34. haftaları arasındaki
kritik dönemdeki gebeliklerde nöroşirürjikal müdahalenin
gebeliğin sonlandırılarak veya sonlandırılmadan yapılması
tartışma konusu olmaktadır. Gebelikte en sık karşılaşılan
Çelik ve ark
Şekil 5. Eozinofilik sekretuvar materyalin bulunduğu yapılar ile karakterize
meningotelyal hücrelerin izlenmekte olduğu histopatolojik incelemeye ait
mikroskobik görüntü (hematoksilen eozin x 400).
49
yakınlarının tercihleri ile birlikte tedaviyi üstlenen medikal
merkezdeki nöroşirürji, obstetri, nöroanestezi ve neonataloji
doktorlarının oluşturduğu ekibin ortak kararları ile
şekillenmelidir. Elbetteki bu aşamada bu ekibin bilgi,
deneyim ve uyumu izlenecek yolun belirlenmesinde ön
plana çıkmaktadır. Gebeliğin sezaryan yolu ile erken
dünyaya getirilmesi ve sonrasında nöroşirürjikal
müdahalenin gerçekleştirilmesi anne adayının sağlığı ve
tedavi ekibinin hukuki sorumlulukları açısından daha
avantajlı gibi görülse de, erken dünyaya gelen bebeğin
solunum problemleri ve intrakranial kanamalar başta olmak
üzere erken doğuma bağlı birçok komplikasyon riski ile
karşı karşıya kalacağı da bir gerçektir. Diğer taraftan
gebeliği sonlandırmadan yapılacak riskli bir nöroşirürjikal
müdahalenin olası bir komplikasyon halinde gerek anne,
gerekse dünyaya gelecek bebeğin akıbeti ve ayrıca tedavi
ekibinin karşı karşıya kalabileceği hukuki ve etik sorunlar
göz önüne alındığında özellikle defansif tıbbi yaklaşımların
ön planda tercih edildiği günümüz koşullarında birçok
hekim tarafından benimsenmeyeceği de ortadadır.
Sunduğumuz olgu göstermektedir ki anterolateral
yerleşimli foramen magnum cerrahisi gibi yüksek riskli
nöroşirürjikal girişimler bile gebelik erken sezaryan ile
sonlandırılmadan tedavi edilebilmektedir. Ancak bu tarz
riskli tedavi yaklaşımlarının sadece yeterli teknik donanımın
bulunduğu ve multidisipliner titiz bir ekip çalışmasının
sağlanabildiği deneyimli merkezlerde yapılması gerektiği
unutulmamalıdır.
Kaynaklar
1.
Şekil 6. Meningotelyal hücrelerde yaygın ve kuvvetli nükleer
immünreaktivitenin izlendiği immünhistokimyasal incelemeye ait görüntü
(progesteron x 400).
2.
3.
meningiomlardan olan tuberkulum sella meningiomları
gibi hastanın supin pozisyonda ameliyat edildiği ve
ameliyat süresinin nispeten makul sayılabilecek süreleri
aşmadığı durumlarda gebeliği sonlandırmadan yapılacak
nöroşirürjikal müdahalenin dünyaya gelecek bebeğin erken
doğuma bağlı gelişebilecek komplikasyonlardan korunması
açısından daha faydalı bir yaklaşım olacağı açıktır. Ancak
sunduğumuz olguda olduğu gibi, perop mortalite riski
bulunan, pron pozisyonda uzun süreli bir cerrahi
müdahalenin gündeme geldiği, beyin sapına komşu ve/veya
beyin sapına bası oluşturan lezyonların gebelik
sonlandırılmadan tedavisi hem anne ve hem de bebek
sağlığı açısından kolay verilebilecek bir karar değildir.
Böyle bir klinik senaryonun yönetimi hasta ve hasta
4.
5. 6. 7. 8. Weynand R, MacCarty C, Wilson R. The effect of pregnancy on
intracranial meningiomas occurring about the optic chiasm. Surg Clin
North Am 1951; 31: 1225-33.
Ebner FH, Bornemann A, Wilhelm H, Ernemann U, Honegger J.
Tuberculum sellae meningioma symptomatic during pregnancy:
pathophysiological considerations. Acta Neurochir (Wien) 2008; 150:
189-93. doi: 10.1007/s00701-007-1417-5
Kanaan I, Jallu A, Kanaan H. Management strategy for meningioma
in pregnancy: A clinical study. Skull Base 2003; 13: 197-203. doi:
10.1055/s-2004-817695
Honegger J, Renner C, Fahlbusch R, Adams EF. Progesterone
receptor gene expression in craniopharyngiomas and evidence for
biological activity. Neurosurgery 1997; 41: 1359-63. doi:
10.1097/00006123-199712000-00022
Idowu OE, Shokunbi MT, Amanor-Boadu SD, Roberts OA, Eyo C.
Surgical management of tuberculum sellae meningioma in a patient
with a twin pregnancy: case report. Surg Neurol 2004; 62: 60-3. doi:
10.1016/j.surneu.2003.07.007
Ismail K, Coakham HB, Walters FJ. Intracranial meningioma with
progesterone positive receptors presenting in late pregnancy. Eur J
Anaesthesiol 1998; 15: 106-9. doi: 10.1046/j.1365-2346.1998.00225.x
Shitara S, Nitta N, Fukami T, Nozaki K. Tuberculum sellae
meningioma causing progressive visual impairment during pregnancy.
Case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012; 52: 607-11. doi:
10.2176/nmc.52.607
Smith IF, Skelton V. An unusual intracranial tumour presenting in
pregnancy. Int J Obstet Anesth 2007; 16: 82-5. doi: 10.1016/j.
ijoa.2006.04.016
50
Çelik ve ark
9. Bharti N, Kashyap L, Mohan VK. Anesthetic management of a
parturient with cerebellopontine-angle meningioma. Int J Obstet
Anesth 2002; 11: 219-21. doi: 10.1054/ijoa.2001.0941
10. Lee KH, Lall RR, Chandler JP, Bigio EH, Mao Q. Pineal chordoid
meningioma complicated by repetitive hemorrhage during pregnancy:
case report and literature review. Neuropathology 2013; 33: 192-8.
doi: 10.1111/j.1440-1789.2012.01337.x
11. Roser F, Nakamura M, Bellinzona M, Rosahl SK, Ostertag H, Samii
M. The prognostic value of progesterone receptor status in
meningiomas. J Clin Pathol 2004; 57: 1033-7. doi: 10.1136/
jcp.2004.018333
12. Wahab M, Al-Azzawi F. Meningioma and hormonal influences.
Climacteric 2003; 6: 285-92. doi: 10.1080/713605429
13. Brenner AV, Linet MS, Shapiro WR, et al. Season of birth and risk of
brain tumors in adults. Neurology 2004; 63: 276-81. doi: 10.1212/01.
WNL.0000129984. 01327.9D
14. Goldberg M, Rappaport ZH. Neurosurgical, obstetric and endocrine
aspects of meningioma during pregnancy. Isr J Med Sci 1987; 23:
825-8.
15. Hatiboglu MA, Cosar M, Iplikcioglu AC, Ozcan D. Sex steroid and
epidermal growth factor profile of giant meningiomas associated with
pregnancy. Surg Neurol 2008; 69: 356-62. doi: 10.1016/j.
surneu.2007.03.013
16. Saitoh Y, Oku Y, Izumoto S, Go J. Rapid growth of a meningioma
during pregnancy: relationship with estrogen and progesterone
receptors--case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 1989; 29: 440-3.
doi: 10.2176/nmc.29.440
17. Smith JS, Quinones-Hinojosa A, Harmon-Smith M, Bollen AW,
McDermott MW. Sex steroid and growth factor profile of a
meningioma associated with pregnancy. Can J Neurol Sci 2005; 32:
122-7.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.02833.2
CASE REPORT / OLGU SUNUMU
Littoral cell angioma: A case report
Littoral hücreli anjiom: Olgu sunumu
Güliz ÖZKÖK, Funda TAŞLI, Sibel DEMİR KEÇECİ, Hakan POSTACI
ABSTRACT
We report the case of a 43-year-old male with a littoral cell
angioma. Clinical examination of the spleen revealed multiple
cystic masses surrounded by normal splenic tissue. Histopathologic
and immunohistochemical findings confirmed the diagnosis of a
littoral cell angioma. The rarity in the literature of littoral cell
angiomas is striking.
Key words: Littoral cell angioma, Spleen, Vascular tumor
ÖZET
Bu yazıda splenektomi materyelinde littoral hücreli anjiom tanısı
olan 43 yaşında bir erkek hasta sunulmuştur. Hastanın klinik
incelemesinde dalakta çok sayıda kistik kitleden oluşan lezyon
saptanmıştır. Histopatolojik ve immunohistokimyasal bulgular
littoral hücreli anjiom tanısını desteklemiştir. Lezyon son derece
nadir olması nedeni ile tartışmaya değer bulunmuştur.
Anahtar kelimeler: Littoral hücreli anjiom, Dalak, Vasküler tümör
Introduction
Vascular tumors are the most common primary tumors
of the spleen. Most of these lesions are derived from
vascular endothelium and can be classified as benign
hemangiomas [1]. Although splenic hemangiomas appear
similar to hemangiomas of other anatomical sites, littoral
cell angioma (LCA) is unique to this organ. LCA derives
from the littoral cells lining the splenic red pulp
sinuses [2-5]. Its morphologic and immunologic features
are different from the features of the cavernous and
capillary hemangiomas [2]. Most of littoral cell angiomas
are discovered incidentally in materials from splenectomies
removed for other reasons [1,2].
We describe a case of LCA which was discovered
incidentally in splenectomy material removed for
diagnostical purposes.
Case Report
Güliz Özkök, Funda Taşlı ( ), Hakan Postacı
Pathology Clinic, Izmir Training and Research Hospital, Izmir, Turkey
Sibel Demir Keçeci
Pathology Clinic, Izmir Buca Gynecology and Obstetrics Hospital, Izmir,
Turkey
A 43-year-old male presented with fatigue, weight loss and
weakness. Physical examination revealed only raised blood
urea nitrogen of 67mg/dl. An abdominal ultrasound
examination revealed mild splenomegaly with multiple
hypo-echogenic lesions. This was confirmed by magnetic
resonance imaging which showed multiple cystic masses
with hyperintensity surrounded by normal splenic tissue.
These lesions were interpreted as leukemic infiltrations or
lymphoma spread. Lymphoma was ruled out by computed
tomography of the neck and the thorax. Subsequently, the
patient underwent splenectomy.
The resected specimen was 22 cm and weighed 545
grams. The capsule was intact with minimal nodularity. On
sections, splenic tissue was almost completely replaced by
nodular spongy dark lesions, ranging in diameter from 0.1 to
4 cm. Histological examination revealed diffuse replacement
of splenic red pulp by nodular lesions characterized by
anastomosing vascular channels (Figure 1). At the periphery
of the lesion, anostomosing vascular channels were
continuous with splenic sinuses and had a few papillary
51
52
Özkök et al.
Littoral cell angioma
projections (Figure 2). Vascular spaces were lined by
endothelial cells with oval-to-round large vesicular nuclei
and small nucleoli, some of which had sloughed off into the
lumen and these cells had vacuolated cytoplasm with focal
erythrophagocytosis (Figure 3). Pleomorphism and mitotic
activity were not seen.
Histochemically the lining cells were positively stained
with periodic acid Schiff. The lining cells were
immunoreactive for factor VIII, CD34, CD21, CD68 and in
focal areas for S100 (Figure 4). The same cells were
negative for CD31 (Figure 5). The staining pattern for type
IV collagen in the lesion stroma did not differ from that of
the surrounding splenic tissue. These findings were
consistent with LCA.
Figure 1. Vascular spaces of varying width are located in the red pulp
(HE, X40).
Figure 2. Histology of LCA reveals communications with normal splenic
parenchyma (HE, X40).
Figure 3. A higher-power view of the lesion demonstrates the characteristic
histologic appearance of LCA. The vascular spaces are lined with plump
endothelial cells. Some of these cells are sloughed off into the lumen
(HE, X200).
Discussion
LCA was first described by Falk et al. in 1991 [1, 5, 6] . It
is a rare, benign vascular tumor that probably originates
from littoral cells of the red pulp, both endothelial and
histiocytic differentiation [1]. LCA may occur at any age
without any sex-based predilection [7, 8]. Occasional cases
in children have also been reported [9, 10].
Clinically, patients present with splenomegaly, abdominal
pain and hypersplenism leading to thrombocytopenia and
anaemia or, as in the case reported, as an incidental
finding [11-13]. The malignant potential of LCA has not yet
been firmly established in the literature [11]. Because an
association with other malignancies, e.g. colonic and
hepatocellular cancer, has been reported, close clinical
follow-up of patients with LCA of the spleen is recommended
[11, 13]. In our case, following up for 1 year after surgery
revealed no specific pathologic finding.
Most of the cases reveal multiple lesions. Solitary
forms are rare [9, 12].
Microscopically, the lesions are composed of variably
anastomosing vascular channels which are lined with flat or
tall endothelial cells, and had irregular lumina, often
featuring papillary projections and cyst-like spaces [1, 10].
They usually slough off into the vascular lumina and
exhibit hemophagocytosis [1, 13]. Typically, few mitotic
figures and no cytologic nuclear atypia are seen [13]. In our
case, cyst-like areas, lined by tall endothelial cells, were
located in the red pulp, but papillary projections were rare.
Histochemically, we observed PAS positive endothelial
cells, as mentioned in the literature [14].
The typical immunohistochemical pattern of LCA is as
follows: CD31, CD68, CD163, CD21, FVIII antigen positive;
CD34, CD8 negative (6, 11, 13). Focal S100 positivity has
been reported [1]. Our case had these immunohistochemical
findings including the focal S100 positivity.
Özkök et al.
Littoral cell angioma
53
In summary, this case shows histopathologic and
immunohistochemical features of an LCA. Even though
LCAs of the spleen are rare, they should be taken into
consideration in the differential diagnosis of splenic
vascular tumors.
References
1.
Figure 4. A lesion composed of vascular channels was negative for CD34
(IHK, X100).
Figure 5. A lesion composed of vascular areas showed CD31 positivity.
Normal splenic parenchyma is on the right (IHK, X100).
The differential diagnosis of LCA includes other
vascular tumors of the spleen, namely splenic hemangioma,
cystic lymphangioma, angiosarcoma and vascular
hamartoma as well as peliosis [5]. Morphologic and
immunophenotypic features allow one to distinguish LCA
from other vascular tumors [3, 5].
Falk S, Stutte HJ, Frizzera G. Littoral cell angioma. A novel splenic
vascular lesion demonstrating histiocytic differentiation. Am J Surg
Pathol 1991;15:1023-33.
2. Arber DA, Strickler JG, Chen, YY, Weiss LM. Splenic vascular
tumors: A histologic, immunophenotypic and virologic study. Am J
Surg Pathol 1997; 21:827-35.
3.Musgrave NJ, Williamson RM, O’Rourke NA, Searle JW. Test and
teach. Incidentally discovered splenic vascular lesion. Littoral cell
angioma of the spleen. Pathology 2002;34:579-81.
4. Rosso R, Gianelli U, Chan J K C. Further evidence supporting the
sinus lining cell nature of splenic littoral cell angiosarcoma. Am Surg
Pathol 1996;20:1531. doi:10.1097/00000478-199612000-00014
5. Antón-Pacheco J, Fernandez Ayuso RM, Cano I, Martinez MA,
Cuadros J, Berchi FJ. Splenic littoral cell angioma in an infant: Case
report. J Pediatr Surg 2000;35:508-9.
6. Pilz JB, Sperschneider T, Lutz T, Loosli B, Maurer CA. Clinical
image: Littoral cell angioma in main and accessory intrapancreatic
spleen presenting as splenic rupture. Am J Surg 2011; 201: e15–e17.
7. Gupta P, Peungjesada S, Foshee S, Amirkhan RH. Littoral cell
angioma of spleen: an uncommon presentation of a rare neoplasm. J
Clin Imaging Sci 2012;2:69. doi: 10.4103/2156-7514.104302
8. Zong-Qiang H, Yong-Jun A, Qiang-Ming S, Wen L, Li L. The splenic
littoral cell angioma in China: a case report and review. World J Surg
Oncol 2011, 9:168-71. doi: 10.1186/1477-7819-9-168
9. Matuszczak E, Reszec J, Dębek W, Hermanowicz A, Chyczewski L.
Is littoral cell angioma of the spleen as rare as previously believed in
the pediatric population? Folia Histochemica et. 2012;50: 480–5. doi:
10.5603/FHC.2012.0067
10. Kranzfelder M, Bauer M, Richter T. Littoral cell angioma and
angiosarcoma of the spleen: Report of two cases in siblings and review
of the literature. J Gastrointest Surg 2012; 16: 863–7. doi: 10.1007/
s11605-011-1773-6
11. Priego P, Rodríguez G, Velasco P, Griffith S, Fresneda V. Littoral
cell angioma of the spleen. Clin Transl Oncol 2008; 10: 61-3. doi:
10.1007/s12094-008-0155-3
12. Liang W, Lu J, Qin M, Sang X. Littoral cell angioma mimicking
hepatic tumor. Acta Radiol Short Rep 2012;1: 23-26. doi: 10.1258/
arsr.2012.120031
13. Chourmouzi D, Psoma E, Drevelegas A. Littoral cell angioma, a rare
cause of long standing anaemia: a case report. Cases J 2009; 2: 9115-18.
doi: 10.1186/1757-1626-2-9115
14. Braester A, Manaster J, Cohen I. Coexistence of littoral cell angioma
in spleen with Evans syndrome. J Hellenic Soc Haematomy (HAEMA)
2005; 2:203-5.
DOI:10.5472/MMJ.2013.02845.2
Niemann-Pick hastalığı tip A ve tip B: İki olgu sunumu
Niemann-Pick disease type A and type B: A report of two cases
Pelin ZORLU, Şit UÇAR, Neşe YARALI, Fulya DEMİRÇEKEN
ÖZET
Niemann-Pick hastalığı, belirli dokularda, özellikle retiküloendotelyel
hücrelerde, sfingolipidlerin biriktiği, konjenital lipidoz grubundan
otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. Klinik fenotip olarak akut
neonatal formdan geç başlangıçlı erişkin forma kadar aralığı oldukça
değişkendir. Karaciğer ve dalak büyüklüğü şikayetiyle kliniğimize
başvuran Niemann-Pick hastalığı tip A ve tip B tanıları alan iki hasta
sunuldu.
Anahtar kelimeler: Lipid depo hastalığı, Niemann-Pick hastalığı,
Sfingomyelinaz.
ABSTRACT
Niemann-Pick disease is an autosomal recessively inherited group
of congenital lipidoses in which sphingolipids accumulate in
certain tissues, especially reticuloendothelial cells. The clinical
phenotype is extremely variable, ranging from an acute neonatal
form, to an adult late-onset form. We presented two patients who
admitted to our clinic with hepatosplenomegaly and diagnosed as
Niemann-Pick disease type A and type B.
Key words: Lipid storage disease, Niemann-Pick disease,
Sphingomyelinase.
Giriş
Niemann-Pick hastalığı (NPH), sfingomyelinaz enzim
eksikliğine bağlı olarak vücudun çeşitli organlarında,
özellikle retiküloendotelyal sistem ve santral sinir
sisteminde, intraselüler sfingomyelin ve kolesterol birikimi
ile karakterize, otozomal resesif geçişli, nadir görülen bir
lizozomal lipid depo hastalığıdır[1]. Genetik, klinik ve
biyokimyasal heterojeniteye sahip hastalığın altı tipi
tanımlanmıştır: Tip A-Akut nöronopatik form, Tip B-Kronik
visseral form, Tip C-Kronik nöronopatik form daha iyi
tanımlanmış formlardır. Tip A tüm hastaların %85’ ini
oluşturur [1,2].
Niemann-Pick hastalığında sıklıkla nörolojik ve
gastrointestinal sistem bulguları, büyüme-gelişme geriliği,
göz bulguları, nadiren de solunum sistemi, cilt ve kardiyak
bulgular görülür. Tanı, sfingomyelinaz aktivitesinin tespiti
ve Niemann-Pick hücrelerinin kemik iliği incelemesinde
gösterilmesi ile konur [1,3]. Burada NPH tanısı alan iki
farklı tipte (tip A ve B) olgu sunuldu.
Olgu Sunumu
Pelin Zorlu, Şit Uçar ( )
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye
Neşe Yaralı
Çocuk Hematoloji, Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye
Fulya Demirçeken
Çocuk Gastroenteroloji, Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye
Gönderme/Submitted: 12.09.2013
54
Olgu 1: 15 aylık erkek hasta, karın şişliği, yürüyememe,
konuşamama şikayetleriyle başvurdu. Öyküsünden
aralarında üçüncü derece akrabalık olan anne babanın ikinci
çocukları olarak, miadında, hastanede, 3800 gr olarak,
normal yol ile doğduğu, iki kez pnömoni nedeniyle
hastanede yattığı öğrenildi. Kardeş ölümü ve ailede benzer
hastalık öyküsü yoktu. Bir aylıkken karın şişliği başlamış,
altı aylıkken karaciğer ve dalakta büyüme farkedilmiş ve
gittikleri merkez tarafından tetkikleri yapılmış; alfa-1
antitripsin, ter testi, viral serolojiler, immünglobulin M-AG-E, göz muayenesi, kemik iliği aspirasyonu incelemesi,
idrar ve kan aminoasitleri ve tandem mass incelemeleri
normal bulunmuş. Karaciğer biopsisinde hepatositlerde
sekonder lizozomlar çok sayıda, geniş ve birleşmiş olarak
izlenmiş ve hepatositlerde yoğun lipid damlacıkları
görülmüş. Nöromotor gelişim öyküsünde; dört aylıkken
anneyi tanıdığı, altı aylıkken başını tutmaya başladığı,
oturma ve yürümesinin hala olmadığı öğrenildi.
Fizik incelemesinde, genel durumu iyi, vücut ağırlığı
8200gr (<3p), boy-baş çevresi ve vital bulguları normal
bulundu. Gözde makulada Japon bayrağı görünümü mevcut
ve optik disk sınırları silik olarak izlendi. Karaciğer kot
kenarını 12 cm, dalak 11 cm geçiyor ve sert olarak palpe
ediliyordu. Nörolojik muayenesinde başını tutuyor,
oturamıyor, kas tonusu ve derin tendon refleksleri artmış
bulunurken diğer sistem muayeneleri normal bulundu.
Laboratuvar tetkiklerinde, hemoglobin 12,5gr/dL, MCV
70fL, lökosit sayısı 11,2x10 3 /mm 3 , trombosit sayısı
168x103/mm3, aspartat aminotransferaz (AST) 275 U/L,
alanin aminotransferaz (ALT) 120 U/L, total protein 5.9 g/
dL, albümin 3,5 gr/dL, kolesterol 168 mg/dL ve trigliserid
495 mg/dL bulundu. Böbrek fonksiyon testleri, serum
elektrolitleri, bilirübinleri, alkalen fosfataz, tam idrar
tetkiki, protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel
tromboplastin zamanı (aPTT) ve arteriyel kan gazları
normal bulundu. Periferik kan yayması incelemesinde
patoloji yoktu. Uzun kemik grafilerinde yaygın osteopenik
görünüm, medullada genişleme ve kortekste incelme
izlendi. Transfontanel ultrasonografi ve ekokardiyografisi
(EKO) normal bulundu.
Elektroensefalografi (EEG)’de yavaşlama ve parsiyel
epileptiform bozukluk tespit edildi. Abdominal
ultrasonografide karaciğerde grade-I ekojenite artışı ve
diffüz hepatosplenomegali izlendi. Kemik iliği
aspirasyonunda Niemann-Pick köpük hücreleri görüldü
(Şekil 1). Beyin manyetik rezonans (MR) incelemesinde,
hemisferik kortikal sulkuslarda hafif genişleme ve serebral
beyaz cevherde bilateral dismyelinizasyona ait olabileceği
düşünülen anormal hiperintens alanlar tespit edildi.
Sfingomyelinaz enzim ativitesi 0 (52-173) nm/s/mgp
bulunarak NPH tanısı kondu. Mutasyon analizi yapılamadı.
Çocuk Metabolizma ve Gastroenteroloji bölümlerinde
takibe alınan hasta, destek tedavisi ile izlenmektedir.
Olgu 2: Altı aylık kız hasta, bir ay önce pnömoni
nedeniyle yattığı hastanede tespit edilen karaciğer ve dalak
büyüklüğü ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk
nedeniyle hastanemize sevk edildi. Öyküsünden hastanede,
miadında, normal yolla, 3400gr doğduğu, hemen ağladığı,
siyanozunun olmadığı, altı aylık olana kadar iki kez
pnömoni nedeniyle hastanede yattığı, anne sütü ve son iki
aydır ek gıda aldığı, nöromotor gelişiminin normal olduğu
öğrenildi. Anne ve baba arasında birinci derece akrabalık
olan hastanın iki sağlıklı kardeşi olduğu, ölen kardeşinin
olmadığı ve ailede amcanın üç çocuğunun karaciğer ve
dalakta büyüme ile seyreden bir hastalık nedeniyle bir yaş
civarında öldüğü öğrenildi.
Fizik muayenesinde genel durumu iyi, bilinç açık, vücut
ağırlığı 5800gr (3-10p), boy- baş çevresi ve vital bulguları
normal bulundu. Göz muayenesinde makulada Japon
Zorlu ve ark.
Niemann-Pick hastalığı
55
Şekil 1. Olgu 1’ in kemik iliği aspirasyonunda Niemann-Pick hücresi.
Şekil 2. Olgu 2’ nin kemik iliği aspirasyonunda Niemann-Pick hücresi.
bayrağı görünümü tespit edildi. Batın muayenesinde
karaciğer 8cm ve dalak 7cm sert kenarlı olarak palpe edildi.
Diğer sistem muayene bulguları normal bulundu.
Laboratuvar tetkiklerinde, hemoglobin 11,7gr/dL, MCV
77fL, lökosit sayısı 20,6x10 3 /mm 3 , trombosit sayısı
400x103/mm3, AST 894 U/L, ALT 324 U/L, kolesterol 212
mg/dL ve trigliserid 362 mg/dL bulundu. Böbrek fonksiyon
testleri, serum elektrolitleri, bilirübinleri, alkalen fosfataz,
albümin, tam idrar tetkiki, PT, aPTT, arteriyel kan gazları
ve uzun kemik grafileri normal bulundu. Abdominal
utrasonografide diffüz hepatosplenomegali tespit edildi.
Hepatit A, B ve C, sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüs,
toksoplazma, rubella, HIV ve herpes virüs serolojileri, idrar
ve kan aminoasitleri, tandem mass incelemesi, salmonella
ve brusella tetkikleri normal bulundu. Transfontanel
ultrasonografi, EEG, EKO ve beyin MR incelemeleri
normal bulundu. Kemik iliği aspirasyonu incelemesinde
Niemann-Pick hücreleri görüldü (Şekil 2). Sfingomyelinaz
56
Zorlu ve ark.
enzim ativitesi 0 (52-173) nm/s/mgp bulunarak NPH tanısı
kondu. Mutasyon analizi yapılamadı. Takibe alınan hasta 18
aylıkken değerlendirildiğinde karaciğer 9-10cm, dalak
inguinalde sert olarak palpe ediliyordu. Hastanın iki yaşına
geldiğinde yapılan nörolojik muayenesi ve gelişimsel
testleri normal olarak bulundu.
Tartışma
Niemann-Pick hastalığı, otozomal resesif geçen, sfingomyelin
ve kolesterolün santral sinir sistemi ve diğer organlarda
birikmesiyle karakterize bir lizozomal lipid depo hastalığıdır.
Hastalık ilk kez Niemann tarafından tanımlanmış ve hastalığın
diğer benzer durumlardan ayırımını Pick sağlamıştır. Crocker
ve Farber ise sınıflandırmayı yapmışlardır [3]. Hastalıkta
sfingomyelini, seramid ve fosforilkoline parçalayan asit
sfingomyelinaz (ASM, sfingomyelin fosfodiesteraz)
enziminde eksiklik veya gen mutasyonları vardır. ASM
eksikliği, retiküloendotelyal sistemde sfingomyelinin ve
ikincil olarak da kolesterolün yoğun depolanmasına neden
olur. Başlıca tutulan organlar karaciğer, dalak, beyin, kemik
iliği ve akciğerdir [1,3,4]. Hastalığın kliniği oldukça
değişkendir ve altı ayrı formu tanımlanmıştır. Köpük hücre
infiltrasyonu ve organomegali bütün formlarda yaygındır.
Ancak, nörolojk bulgular tip A ve C’de belirginken, tip B ve
E’de görülmez [4,5].
Kliniğimize hepatosplenomegali nedeniyle başvuran
her iki olgunun da aminotransferazları yüksek, sentez
fonksiyonları, serum elktrolitleri ve böbrek fonksiyonları
n o r m a l b u l u n d u . U l t r a s o n o g r a f i l e r i n d e d i ff ü z
hepatosplenomegali tespit edildi. Etyolojiye yönelik viral
çalışmaları, metabolik taramaları, immünglobülin değerleri,
alfa-1 antitripsin düzeyleri normal bulundu. Anne-baba
arasında akrabalık öyküsü olan, karaciğer ve dalağı sert ve
büyük tespit edilen ve göz muayenesinde makülada Japon
bayrağı görünümü olan olgularda lipid depo hastalığı
düşünülerek kemik iliği aspirasyonu incelemesi yapıldı.
Her iki olguda da Niemann-Pick köpük hücreleri görüldü.
Çalışılan sfingomyelinaz enzim aktivitelerinin tamamen
yokluğu nedeniyle NPH tanısı konuldu.
NPH, Aşkenazi yahudilerinde sık görülür. Başlangıç
yaşı ve mortalite zamanı değişkendir. NPH tip A, en sık
görülen formdur ve fatal seyirlidir. Bu formda hayatın ilk
beş ayında ilk bulgular başlar. Genellikle ilk bulgu
hepatosplenomegalidir. Beslenme güçlüğü, karın şişliği,
erken motor fonksiyonlarda ilerleyici gerilik, maküler
dejenerasyon ve konvülziyonlar gelişir. Yaşamın ilk iki-üç
yılında kaybedilirler. Sfingomyelinaz enzim aktivitesi tama
yakın azalmış veya hiç yoktur [4,6]. Olgu 1, erken yaşta
başlayan belirgin hepatosplenomegali, gelişme geriliği,
nörolojik tutulum ve sfingomyelinaz enzim aktivitesinin
tamamen yokluğu nedeniyle NPH tip A tanısı aldı.
NPH tip B, enzim aktivitesinin yokluğu yönüyle tip
A’ya benzer ancak klinik farklıdır. Erken çocukluk
döneminde karın şişliği şikayetleriyle başlayabilir veya
adolesan dönemde de başlangıç olabilir. Tekrarlayan
akciğer enfeksiyonu ve organomegali görülürken santral
sinir sistemi bulguları görülmez. Akciğer tutulumu
nedeniyle oksijen gereksinimi olur. Transaminazlarda artış,
hiperlipidemi ve kardiyovasküler sistem tutulumu ve
makular bozukluklar eşlik edebilen diğer bulgulardır [7-9].
Erken dönemde hepatosplenomegali tespit edilen, iki kez
pnömoni öyküsü olan, nörolojik tutulumun olmadığı,
transaminazlarda artışın ve hiperlipideminin eşlik ettiği ve
enzim aktivitesinin tamamen kaybolduğu olgu 2, NPH tip
B olarak değerlendirildi. Sıklıkla ilk bulgular erken
çocukluk döneminde başlamakla birlikte NPH tip B’nin
bebeklik döneminde de nadir olarak başlayabildiği
bildirilmiştir [7,8].
NPH tip C, daha nadir görülen formudur. Okul
çocukluğu döneminde başlangıç sıktır ancak, erken
bebeklikten erişkin yaşa kadar herhangi bir dönemde ortaya
çıkabilir. Hastalar ilk iki yaşa kadar genellikle normal
gelişim gösterirler. NPH tip A kadar belirgin olmayan
hepatosplenomegali vardır [1,5,10]. Ekzojen kolesterolün
hücre içi metabolizmasındaki bir hata nedeniyle
esterleşmeyen kolesterolün lizozomlarda birikmesi ile
karakterizedir. Sfingomyelinaz enzim aktivitesi normal
veya normale yakın bulunur. Klinik değişken olmakla
birlikte klasik fenotip hepatosplenomegali, vertikal
supranükleer oftalmopleji, ilerleyici ataksi, distoni ve
demans ile karakterizedir. Ölüm yaşı da değişkenlik
göstermektedir [5-10].
Büyüme gelişme geriliği NPH’da sık olarak izlenen bir
bulgudur ve enzim replasman tedavisi ile düzeleceği ümit
edilmektedir [4-11]. Gözde makulada kiraz kırmızısı (Japon
bayrağı görünümü), maküler halo ve korneal opasifikasyon
görülebilir [4,6,12]. Sfingolipidoz grubu hastalıklardan
özellikle NPH ve Tay-Sacs hastalığında görülen kiraz
kırmızısı her iki olgumuzun oftalmoskopik muayenesinde de
tespit edildi. NPH tip A’da daha sık ve tip B’de nadir görülen
kiraz kırmızısı, bazen başlangıçta olmayıp daha sonraki
muayenelerde izlenebilmektedir [4,12]. İlk olgunun daha
önceki muayenesinde makulanın normal değerlendirilmesi
bu durumla ilişkili olabilir. NPH’nın daha nadir görülen
bulguları ise ciltte nodüler ksantom, akciğerde intertisiyel
pulmoner infiltrasyon ve koroner kalp hastalığıdır [2,6].
Kemik iliği incelemesinde petek şeklinde vakuollü
köpük hücreleri (Niemann-Pick hücreleri) deniz mavisi
histiyositlerin görülmesi tanıyı destekler. Deniz mavisi
histiyositler, stoplazmalarında maviye boyanan oksitlenmiş
lipid birikimi olan makrofajlardır ve lösemi, myelodisplastik
sendrom ve Gaucher hastalığında da görülebilirler [2,4,13].
Cilt fibroblastları ve periferik kan lökositlerinde
sfingomyelinaz aktivitesinin tama yakın yokluğu tip A ve
B’de sözkonusuyken, tip C ve D’de normal veya normale
Zorlu ve ark.
yakındır [4,6,10]. Her iki olguda da sfingomyelinaz
aktivitesinin hiç olmadığı görüldü.
NPH tip A ve B’de hepatosplenomegali ve eşlik eden
transaminaz yüksekliğine rağmen karaciğerin sentez
fonksiyonlarının normal olduğu bildirilmiştir [6,9]. Her iki
olguda da albümin ve protrombin zamanı normalken
transaminazlarda yükseklik tespit edildi. NPH tip A ve B’de
özellikle Aşkenazi yahudilerinin %90’ dan fazlasında
kromozom 11p15’te SMPD1 mutasyonu tanımlanmıştır
[6,10]. NPH’nın amniyosentez ve koryon villus biopsisi ile
prenatal tanısı mümkündür [4,6,10]. Olgularda mutasyon
analizi çalışılamadı. Her olgunun ailesine de genetik
danışma önerildi.
Beyin MR incelemesinde, periventriküler beyaz cevher
değişiklikleri, hiperintens alanlar izlenebilir [2,6]. Nörolojik
tutulumun olduğu ilk olguda beyin MR incelemesinde
beyaz cevherde hiperintens alanlar izlenirken, nörolojik
tutulum olmayan ikinci olguda beyin MR normal bulundu.
NPH’de, EEG’ de yaygın yavaşlama ve epileptik aktiviteler
izlenebilir [2]. Olgu 1’ in EEG’ sinde yavaşlama ve parsiyel
epileptik aktiviteler izlendi. Akciğer tutulumu tip A ve B’de
görülebilir ancak, tip B’de daha sıktır. Radyolojik olarak
yaygın retikülonodüler infiltrasyon izlenebilir. NPH tip
B’de mortalite ile morbiditenin ana sebebi akciğer
tutulumudur [6,8]. Mendelson ve arkadaşları NPH olan ve
solunum sistemi bulguları izlenen 53 olgunun %90’ında
intertisiyel akciğer hastalığı tespit etmişlerdir [14]. Her iki
olguda da pnömoni geçirme öyküsü olmasına karşılık direkt
radyografide akciğerler normal bulundu.
NPH için spesifik bir tedavi yöntemi yoktur. Genel
olarak destek tedavisi uygulanan tip A, 2-3 yaşlarında
ölümle sonuçlanmaktadır. Tip A ve tip C hastalarında tedavi
yaklaşımı ağır nörolojik hasarın önlenmesine yöneliktir
[6,10]. NPH tip B hastalarının az bir kısmında allogenik
kemik iliği transplantasyonu denenmiş ve umut verici
sonuçlar rapor edilmiştir [15]. Shah ve arkadaşları, NPH tip
B’de hemopoetik kök hücre naklini başarıyla uyguladıklarını
bildirmişlerdir [16]. Tip B hastalarının beklenen yaşam
süreleri adölesan ve genç erişkin yaşlardır. Tip B hastalarının
tedavisi için gelecekteki beklentiler, enzim replasman ve
gen tedavileridir. Enzim replasman tedavisi faz 2
düzeyindedir ve çalışmalar devam etmektedir [1,4,6].
Niemann-Pick tip C hastalığı için substrat reduksiyon
tedavisi ülkemizde de uygulanmaktadır. Tip C hastalarında
miglustat kullanımının nörolojik hastalığın ilerlemesi
üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir [17,18]. Olgularımızın
her ikisi de destek tedavileri ile izleme alındılar.
Sonuç olarak, hepatosplenomegali ile başvuran
çocuklarda, karaciğer ve dalak özellikle sert palpe
ediliyorsa, ülkemizdeki akraba evliliklerinin fazlalığı da
dikkate alınarak, depo hastalıkları mutlaka düşünülmeli ve
tanıya yönelik dikkatli bir kemik iliği incelemesi
yapılmalıdır.
57
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Schuchman EH. The pathogenesis and treatment of acid
sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease. J Inherit Metab
Dis 2007; 30: 654-63. doi: 10.1007/s10545-007-0632-9.
Wasserstein MP, Desnick RJ, Schuchman EH, et al. The natural
history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year
longitudinal study. Pediatrics 2004; 114: 672-7. doi: 10.1542/
peds.2004.0887.
Crocker AC, Farber S. Niemann-Pick disease: a review of eighteen
patients. Medicine (Baltimore). 1958; 37:1-5.
McGovern MM, Desnick RJ. Defects in metabolism of lipids;
Lipidoses (Lyposomal Storage Disorders). In: Kliegman RM, Stanton
BF, St.Geme JW, Schor NF, Behrman RE, editors. Nelson Textbook
of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2011:
488.
Chang TY, Reid PC, Sugii S, Ohgami N, Cruz JC, Chang CC.
Niemann-Pick type C disease and intracellular cholesterol trafficking.
J Biol Chem 2005; 280: 20917-20. doi: 10.1074/jbcR4000040200.
Vanier MT. Niemann-Pick diseases. Handb Clin Neurol
2013;113:1717-21. doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1.
Mussig K, Harzer K, Mayrhofer H, Krageloh-Mann I, Haring HU,
Machicao F. Clinical findings in Niemann-Pick disease type B. Intern
Med J 2006; 36: 135-6. doi: 10.1111/j.1445-5994.2004.01013.x.
McGovern MM, Lippa N, Bagiella E, Schuchman EH, Desnick RJ,
Wasserstein MP. Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick
disease. Genet Med 2013;15:618-23. doi: 10.1038/gim.2013.4.
McGovern MM, Pohl-Worgall T, Deckelbaum RJ, et al. Lipid
abnormalities in children with types A and B Niemann Pick disease. J
Pediatr 2004; 145: 77-81. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.02.048).
Verot L, Chikh K, Freydiere E, Honore R, Vanier MT, Millat G.
Niemann-Pick C disease: functional characterization of three NPC2
mutations and clinical and molecular update on patients with NPC2.
Clin Genet 2007; 71: 320-30. doi: 10.1111/j.1399. 0004.2007.
00782.x.
Wasserstein MP, Larkin AE, Glass RB, Schuchman EH, Desnick RJ,
Mc Govern MM. Growth restriction in children with type B
Niemann-Pick disease. J Pediatr 2003; 142: 424-8. doi: 10.1067/
mpd.2003.113.
McGovern MM, Wasserstein MP, Aron A, Desnick RJ, Schuchman
EH, Brodie SE. Ocular manifestations of Niemann-Pick disease type
B. Ophtalmotalogy 2004; 111: 1424-7. doi: 10.1016/j.
ophtha.2003.10.034.
Suzuki O, Abe M. Secondary sea-blue histiocytosis derived from
Niemann-Pick disease. J Clin Exp Hematop 2007; 47: 19-21. doi:
10.3960/jslrt.47.19.
Mendelson DS, Wasserstein MP, Desnick RJ, et al. Type B NiemannPick disease: findings at chest radiography, thin-section CT, and
pulmonary function testing. Radiology 2006; 238: 339-45. doi:
10.1148/radiol. 2381041696.
Victor S, Coulter JB, Besley GT, et al. Niemann-Pick disease:
sixteen-year follow-up of allogeneic bone marrow transplantation in a
type B variant. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 775-85.
Shah AJ, Kapoor N, Crooks GM, et al. Successful hematopoietic
stem cell transplantation for Niemann-Pick disease type B. Pediatrics
2005; 116: 1022-5. doi: 10.1542/peds.2005-0867.
Ginocchio VM, D’Amico A, Bertini E, et al. Efficacy of miglustat in
Niemann-Pick C disease: A single centre experience. Mol Genet
Metab 2013;110:329-35. doi:pii: S1096-7192(13)00267-9. 10.1016/
j.ymgme.2013.07.019.
Pineda M, Wraith JE, Mengel E, et al. Miglustat in patients with
Niemann-Pick disease Type C (NP-C): a multicenter observational
retrospective cohort study. Mol Genet Metab 2009; 98: 243-9. doi:
10.1016/j.ymgme.2009.07.003.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.03010.0
CASE REPORT / OLGU SUNUMU
Endovascular embolisation of a hepatic pseudoaneurysm causing massive
hemorrhage after a blunt hepatic trauma
Künt karaciğer travması sonrası masif kanamaya neden olan hepatik pseudoanevrizmanın
endovasküler embolizasyonu
Suha AKPINAR
ABSTRACT
Hepatic artery pseudoaneurysm is an uncommon and a late
complication after a blunt hepatic trauma. Although hepatic artery
pseudoaneurysms may stay silent, it is usually better to treat them
due to the high hemorrhage risk they cause. We are presenting a
patient with post traumatic hepatic laceration who had serious
bleeding with late onset after percutaneous drainage of the old
hematoma. On a multidetector computerised tomography (MDCT)
scan, a large hematoma surrounding a pseudoaneurysm was
diagnosed which was treated with endovascular cyanoacrylate
(glue) embolisation.
Key words: Hepatic trauma, Hepatic artery pseudoaneurysm,
Embolisation, Cyanoacrylate
ÖZET
Hepatik arter psödoanevrizması künt karaciğer yaralanmasının
nadir ve geç oluşan bir komplikasyonudur. Hastalık genellikle
a s e m p t o m a t i k o l a r a k s e y r e t m e k t e d i r. H e p a t i k a r t e r
psödoanevrizmaları sessiz seyredebileceği gibi yüksek hemoraji
riski taşımaları nedeniyle tedavileri tercih edilir. Travma sonrası
karaciğer laserasyonu sonrasında, lizise uğramış hematomun
boşaltılmasının ardından ortaya çıkan ciddi kanama olgusunu
sunuyoruz. Çok kesitli bilgisayarlı tomografi (ÇKBT)
incelemesinde hepatik arter psödoanevrizmasını çevreleyen büyük
hematom saptanmış olup, endovasküler siyanoakrilat (glue)
embolizasyon ile tedavi edilmiştir.
Anahtar kelimeler: Karaciğer travması, Hepatik arter
psödoanevrizması, Embolizasyon, Siyanoakrilat
Suha Akpinar ( )
Radiology Department, School of Medicine, Near East University,
Lefkosa, Northern Cyprus.
Radiology Clinic, Burhan Nalbantoğlu State Hospital, Lefkosa, Northern
Cyprus.
Submitted/Gönderme: 21.08.2013
58
Introduction
Hepatic artery pseudoaneurysm is a rare and late
complication after blunt abdominal trauma.
As such pseudoaneurysms are usually silent, diagnosis
is frequently delayed. Hepatic artery pseudoaneurysms
can be spotted either by multidetector computerized
tomography (MDCT), angiography or by a selective digital
substraction angiography (DSA) scan. After the introduction
into clinical practice of percutaneous embolization and
selective catheterization, the need for surgical intervention
has substantially decreased. We report the case of a twenty
five year old male with a history of hepatic trauma. A
subcapsular hematoma was diagnosed and the patient
was followed after the hematoma had been depacked, it
was drained by a percutaneous drainage catheter. After
this procedure, fresh blood was noticed draining from the
catheter. Enhanced multidetector computarized tomography
(MDCT) was obtained and this confirmed the presence of
a pseudoaneurysm originating from the right hepatic artery.
The lesion was selectively catheterized by arteriography and
managed with endovascular embolization.
Case Report
A 25-year-old male patient was brought to the emergency
room with a compromised haemodynamic state with blood
pressure of 90-50 mm Hg following a traffic accident.
MDCT revealed Grade 4 hepatic lacerations at segments 5-8
and the patient underwent immediate surgical laparotomy
[1]. Hepatic lacerations extended mainly from the anterior
segment of the right lobe to the gall bladder bed (Figure
1). At the operation the gall bladder was resected, hepatic
haemostatic sutures were placed and dense packing was
applied to the severely bleeding sites. Abdominal drains
were inserted. After eight hours, a new packing had to be
Figure 1. Initial MDCT scan of the multifocal hepatic laceration.
Akpinar
Embolization of a bleeding hepatic pseudoaneurysm
59
right lobe was observed. This finding was suggestive of a
pseudoaneurysm with a large hematoma surrounding and
compressing the liver parenchyma (Figure 2).
As the bleeding was progressive, the patient underwent
diagnostic hepatic artery DSA to clarify the cause of the
hemorrhage. According to the DSA, the pseudoaneurysm
was located in the right liver lobe and some arteries with
segmental stenosis were visible. Active bleeding was
noted during the DSA and a 30% diluted cyanoacrylate
with lipiodol was injected through a microcatheter to
occlude the pseudoaneurysm. On the later control runs the
pseudoaneurysm was not filling any longer (Figures 3a,b)
and the embolization catheter was withdrawn without
any complications. At the follow-up the patient’s clinical
condition rapidly improved. The patient was sent home
after a few days. Monthly ultrasonograpic studies showed
no relapse of the pseudoaneurysm and no sign of recurrent
hematoma.
At the Doppler ultrasonography, arteries showing a high
flow pattern were noticed, which were compatible with
the segmental stenotic arteries at the traumatized hepatic
segments previously noted at the DSA .
Discussion
Figure 2. MDCT scan which shows the hepatic artery pseudoaneurysm
with surrounding hematoma.
due to the increasing signs of rebleeding. After three days
postoperatively the patient was stable and depacking was
applied. The patient was doing quite well for one month on
the follow-ups. However, after this follow up, abdominal
ultrasonography revealed a loculated hematoma extending
from the lacerated segments laterally. Under ultrasonographic
guidance, an external 10 Fr pigtail drainage catheter was
placed at the lysed hematoma pouch. During the first two
days a total of 800 cc of lysed hematoma fluid was drained
from the side of the hematoma and the drainage continued
at the output rate of 100ml/day for the following 5 days.
On the eighth day, abundant bleeding from the catheter had
started and caused a 3 point drop of the hemoglobin level. As
the patient’s vital conditions were detoriating slowly, he had
a control MDCT scan with contrast. At the biphasic MDCT
scan ( arterial and portal phase), a hyperdense area in the
Conservative treatment is generally the approach preferred
in the treatment of hemodynamically stable patients having
blunt hepatic trauma from a blunt object since such treatment
has a high success rate of 85-94% [2-4]. In these patients,
contrast enhanced CT is the preferred imaging modality.
It gives detailed information about the extent of the solid
organ involvement, the patient’s response to the treatment
and about the late onset complications which are the main
reasons for morbidity. Hepatic artery pseudoaneurysm is a
rare and late onset complication, which is extrahepatic in
80% of the patients, can be best detected at the arterial
phase of hepatic MDCT scan, when used as a noninvasive
method.
Delayed complications can occur from weeks to
months after the trauma. These complications can be
summarized as bilioma, delayed hemorrhage, post-traumatic
pseudoaneurysm, abscesses and hemobilia [5,6].
Post-traumatic hepatic artery pseudoaneurysms are rare
and usually asymptomatic. They are generally discovered
by CT or ultrasound during the follow-up. As in our case,
pseudoaneurysms can be diagnosed after a late onset of new
bleeding which may be life threatening. They should be
treated as early as possible because they have a high risk of
rupture and are associated with high morbidity [5-7].
Treatment methods include surgery, endovascular
embolization at DSA or percutaneous thrombin injection
under ultrasonographic guidance [5,8].
60
Akpinar
Figure 3a
Figure 3b
Endovascular approaches or percutaneous thrombin
applications are the preferred methods as they can be
performed without using general anesthesia. Also avoiding
surgical re-operation is an advantage. During endovascular
treatment of the pseudoaneurysm, coiling, stenting or
glue injection can be used with low recanalisation rates.
With the percutaneous method, a puncture is made under
sonographic guidance and thrombin is injected to embolize
the pseudoaneurysm.
Covered stent placement to the neck of the aneurysm
can be an option by itself or after coiling the neck of the
pseudoaneurysm [9]. It should be remembered that covered
stents are stiff and could be difficult to move to the desired
location, especially in traumatized stenotic arteries. Also
if there is recanalisation after the deployment, it would be
almost impossible to do a coil embolization through the
covered walls.
Diluted glue injection with or without coiling can also
be performed after catheterizing the lesion with flow control
to the pseudoaneurysm. The size of the coils used are
determined according to the diameter of the hepatic artery
involved and the orifice of the malformation, keeping in
mind that coils might migrate to the lumen without causing
occlusion.
In our patient, after selective catheterization of the right
hepatic artery, we found that the lesion was at the exact
location we previously diagnosed at CT scan. Once we
reached the orifice of the pseudoaneurysm, after checking
the flow dynamics at the actively bleeding vessel, we injected
30% diluted glue (cyanoacrylate) which caused occlusion
without any residual filling. On the control runs and on
initially weekly then monthly follow-ups, no residual filling
or relapse was noted at ultrasonography scans (Figure 3c).
It is safe and easy to apply diluted glue to the vascular
arteriovenous fistulas and arterial pseudoaneurysms. We
can state that glue embolization is cheap and promising in
hepatic artery pseudoaneurysms. Its efficacy for occluding
vascular malformations in other organs has also been proved
previously [10].
References
1.
2.
Figure 3c
Figure 3. DSA scan showing 3a) Pseudoaneurysm, 3b) Occluded hepatic
pseudoaneurysm after endovascular cyanoacrylate embolisation, 3c)
MDCT follow up scan 4 months later.
3.
Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ, Shackford SR, Malangoni MA,
Champion HR. Organ injury scaling: spleen and liver (1994 revision).
J Trauma 1995 ;38:323-4. doi:http://dx.doi.org/10.1097/00005373199503000-00001
Malhotra AK, Fabian TC, Croce MA et al. Blunt hepatic injury: a
paradigm shift from operative to nonoperative management in the
1990s.
Ann Surg 2000;231:804–13. doi: dx.doi.
org/10.1097/00000658-200006000-00004
Velmahos GC, Toutouzas K, Radin R, et al. High success with
nonoperative management of blunt hepatic trauma: the liver is a
sturdy organ. Arch Surg 2003;138:475–81. doi: dx.doi.org/10.1001/
archsurg.138.5.475
Akpinar
4.
5.
6.
7.
David Richardson J, Franklin GA, Lukan JK, et al. Evolution in the
management of hepatic trauma: a 25-year perspective. Ann Surg
2000;232:324–30.dx.doi.org/10.1097/00000658-200009000-00004
Croce MA, Fabian TC, Spiers JP, Kudsk KA. Traumatic hepatic artery
pseudoaneurysm with hemobilia. Am J Surg 1994;168:235–8. doi:dx.
doi.org/10.1016/S0002-9610(05)80193-X
Yoon W, Jeong YY, Kim JK, et al. CT in blunt liver trauma.
Radiographics 2005;25:87–104. doi: dx.do.org/10.1148/rg.251045079
Pachter HL, Knudson MM, Esrig B, et al. Status of nonoperative
management of blunt hepatic injuries in 1995: a multicenter
experience with 404 patients. J Trauma 1996;40:31–8. doi: dx.doi.
org/10.1097/00005373-199601000-00007.
8.
61
Dambrin C, Marcheix B, Birsan T, et al. Posttraumatic pseudoaneurysm
of the hepatic artery: treatment with ultrasound-guided percutaneous
transhepatic thrombin injection. J Trauma 2005;59:239–42. doi:
http://dx.doi.org/10.1097/01.TA.0000171526.24911.B2
9. Paci E, Antico E, Candelari R, Alborino S, Marmorale C, Landi E.
Pseudoaneurysm of the common hepatic artery: treatment with a
stent-graft. Cardiovasc Intervent Radiol 2000;23:472–4.http://dx.doi.
org/10.1007/s002700010107
10. Kim DJ, Willinsky RA, Krings T, Agid R, Terbrugge K. Intracranial
dural arteriovenous shunts: transarterial glue embolization--experience
in 115 consecutive patients. Radiology 2011 ;258:554-61. doi: http://
dx.doi.org/10.1148/radiol.10100755
DOI: 10.5472/MMJ.2013.02812.1
Erişkin bir hastada çift odacıklı sağ ventrikül ve ciddi koroner arter
hastalığı: Olgu sunumu
Double-chambered right ventricle and severe coronary artery disease in an adult patient: A case
report
Cüneyt ERİŞ, Hasan ARI, Burak ERDOLU, Şenol YAVUZ, Ahmet ÖZYAZICIOĞLU
ÖZET
Çift odacıklı sağ ventrikül, anormal gelişmiş kas bantlarının sağ
ventrikülü iki parçaya böldüğü konjenital bir kardiyak anomalidir.
Kırk altı yaşında erkek hastada çift odacıklı sağ venrtikül, biküspid
aort kapak ve ciddi koroner arter hastalığı tespit edilerek cerrahi
girişime karar verildi. Operasyonda sağ ventrikülotomi yoluyla
obstrüksiyona sebep olan anormal adale bantları rezeke edildi.
İnfundibular darlık Gore-tex yama ile genişletildi. İlave olarak sol
internal torasik arter ile sol ön inen koroner artere bypass girişimi
uygulandı. Erişkin hasta popülasyonunda, çift odacıklı sağ ventrikül
ile koroner arter hastalığı birlikteliği son derece nadir olup
sunduğumuz olgu literatür taramasından elde ettiğimiz bilgiye göre,
bildirilen üçüncü olgudur.
Anahtar kelimeler: Erişkin çağ, Çift odacıklı sağ ventrikül,
Pulmoner hipertansiyon
ABSTRACT
Double-chambered right ventricle is a congenital cardiac anomaly
in which the right ventricle is divided into two portions by
anomalous muscle bundles. We discuss a patient aged 46 who had
a double-chambered right ventricle, with coronary artery stenosis
and a bicuspid valve. Our patient underwent successful surgical
resection of the obstruction by a right ventriculotomy and the
infundibular stenosis was expanded with a Gore-tex patch. Also, a
left internal mammary artery-left anterior descending coronary
artery anostomosis was performed for the left anterior descending
stenosis. Although, double-chambered right ventricles are
extremely rare in adults, the example of double-chambered right
ventricle with coronary artery stenosis which we diagnosed and
operated on was the third case reported according to our review of
the literature.
Key words: Adulthood, Double-chambered right ventricle,
Pulmonary hypertension
Cüneyt Eriş ( ), Burak Erdolu, Şenol Yavuz, Ahmet Özyazıcıoğlu
Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniği, Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Bursa, Türkiye
Hasan Arı
Kardiyoloji Kliniği, Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Bursa, Türkiye
62
Giriş
Çift odacıklı sağ ventrikül, sağ ventrikülü, proksimal
yüksek basınçlı ve distal düşük basınçlı olmak üzere iki
bölüme ayıran anormal musküler ya da fibromüsküler
bantların sebep olduğu sağ ventrikül çıkım yolu darlığının
bir şeklidir [1]. Bu anomaliler en sık çocukluk çağında
tespit edilir ve %80-90’ı diğer konjenital anomaliler ile
birlikte görülürler [2]. Nadiren, daralma yavaş yavaş
ilerlerken hasta asemptomatik kalır ve erişkinliğe kadar
bulgu vermeyebilir. Bu koşullar altında doğru tanı
konulması zordur [3-4]. Pulmoner/sistemik kan akımı
oranının (Qp/Qs)>2, anatomik alt sağ ventrikül odacığı ile
ana pulmoner arter arasındaki basınç gradiyentinin >40 mm
Hg.’nin üzerinde olması, aort yetmezliği veya semptomatik
kalp yetmezliği çift odacıklı sağ ventrikül için cerrahi
endikasyonları oluşturur [5].
Bu yazıda, çift odacıklı sağ ventrikül ve ciddi koroner
arter hastalığı olan semptomatik erişkin bir hastada başarılı
cerrahi girişimimizi sunmaktayız.
Olgu Sunumu
Kırk altı yaşında erkek hasta, egzersizle gelen göğüs ağrısı,
nefes darlığı, çarpıntı şikayetleri ile hastanemiz kardiyoloji
polikliniğine başvurmuş ve yapılan ekokardiyografi sonrası
sağ ventrikül çıkım yolunda, pulmoner kapak öncesinde
ileri derecede darlık tespit edilmiştir. Yapılan sağ
ventrikülografisinde moderatör band ve krista
supraventrikülaris bölgesinde ileri derecede gelişmiş
bantlar tespit edilmiş, ventriküler septal defekt bulgusuna
rastlanmamıştır. Yapılan koroner anjiografisinde sol
anterior desendan koroner arterinde proksimal %90 darlık
saptanmıştır. Başvuruda normal sinüs ritm ve normal kan
basıncı tespit edilmiştir. Telegrafide sağ kalp konturunda
genişleme, oskültasyonda, özellikle sol 3. interkostal
aralıkta şiddetlenen, sol sternal sınır boyunca duyulan
Eriş ve ark
Bir erişkinde çift odacıklı sağ ventrikül
Şekil 1. Ekokardiyografide sağ ventrikül kavitesi,
sağ ventrikül çıkış yolundaki darlık ve sağ ventrikül
çıkış yolu kavitesinin görüntüsü. RV: Sağ ventrikül,
RVOT: Sağ ventrikül çıkış yolu.
Şekil 2. Ekokardiyografide modifiye parasternal kısa
aks görüntüde sağ ventrikül kavitesi ile sağ ventrikül
çıkış yolu kavitesi arasındaki gradiyent (135 / 80
mmHg).
4-5/6 sistolik ejeksiyon üfürümü dikkat çekmiştir.
Elektrokardiyografide sağ ventrikül hipertrofisi ve sağ
atriyal genişleme bulguları görülmüştür. Transtorasik
ekokardiyografide, sağ ventrikül hipertrofisi, ciddi sağ
ventrikül çıkım yolu darlığı ve 2. derece triküspit
yetmezliği saptanmıştır (Şekil 1). Ekokardiyografide,
modifiye parasternal kısa aks görüntüde sağ ventrikül
kavitesi ile sağ ventrikül çıkış yolu kavitesi arasındaki
maksimum gradiyent 135 mmHg iken ortalama gradiyent
80 mmHg olarak saptanmıştır (Şekil 2). Pulmoner arter
çapı 3,2 cm olup, valvuler darlık bulgusu göstermemekte
idi. Kardiak kateterizasyonda varlığını destekleyen sağ
ventrikül ile pulmoner arter arasında 80 mm Hg basınç
gradiyenti teyit edilmiştir. Sağ ventrikülografisinde,
hipertrofiye sağ ventrikül duvarı ve moderatör bant tespit
edilmiştir (Şekil 3). Çıkan aort çapı 3,8 cm’idi ve gradiyent
mevcut değildi. Bu yüzden biküspit yapıdaki aort kapağa
cerrahi müdahale düşünülmemiştir.
Cerrahi, standart kardiyopulmoner bypass ile orta
derecede hipotermi altında soğuk ve ardından sıcak kan
kardiyoplejisi eşliğinde gerçekleştirildi. Pulmoner kapağın
altından infundibuler bölge açılarak sağ ventriküle girildi.
Krista supraventrikularis bölgesindeki ve moderatör
banttaki ileri derecede hipertrofiye olmuş kas dokusu eksize
edildi. Gore-tex yama (W.L. Gore &Associates, Inc.;
Flagstaff, Ariz) ile infundibuler bölgedeki ventrikülotomi
4/0 prolen ile kontinü dikişlerle kapatıldı. İlaveten hastaya
proksimal sol anterior desandan lezyonu nedeniyle sol
internal meme arterine tek damar koroner bypass işlemi
uygulandı (Şekil 4). Operasyon sorunsuz olarak tamamlandı.
Hasta, postoperatif 7. gününde taburcu edildi. Postoperatif
transtorasik ekokardiografide sağ ventrikül çıkım yolunda
rezidüel 15 mm Hg gradient tespit edildi.
63
Şekil 3. Sağ ventrikülografide ileri
derecede hipertrofiye olmuş sağ
ventrikül duvarı, moderatör bant, sağ
ventrikül çıkış yolu darlığı, sağ
ventrikül kavitesi ve sağ ventrikül
çıkış yolu kavitesi. RV: sağ ventrikül
Tartışma
Çift odacıklı sağ ventrikül, sağ ventrikül çıkım yolundaki
daralma bebeklik döneminden itibaren ilerleyicidir ve
genellikle çocukluk döneminde semptom verir. Nadiren de
erişkinlik döneminde semptomlar belirgin hale gelebilir
[3-6].
Çift odacıklı sağ ventriküldeki anormal kas demetlerinin
kompleks morfolojisi hakkında bir çok mekanizma ileri
sürülmüştür. Pongiglione ve arkadaşları ventriküler septal
defekti olan hastalardaki artmış kan akımının
supraventriküler tepede hipertrofiye neden olarak çıkım
yolunda obstrüksiyona sebep olduğunu ileri sürmüşlerdir
[7]. Wong ve arkadaşları ise obstrüksiyonun septomarjinal
trabekülün (moderatör bant) yukarı yer değiştirmesi ve
zamanla hipertrofiye olması sonucu geliştiğini öne
sürmektedirler [8]. Alva ve arkadaşları ise yukarıdaki
teorilere ters olarak anormal kas demetlerinin septoparyetal
trabekülasyonun belirginleşmesinden kaynaklandıklarını
öne sürmüşlerdir [1].
Bu hastalarda sağ ventrikülün çıkım yolundaki akım
bozuklukları, sağ ventrikülde odacıklaşmaya neden olan
septoparyetal trabekülde anormal büyümeye ve yer
değiştirmiş moderatör bandın hipertrofiye olmasına yol açar
[9]. Daralmanın ilerleyip hastada semptomların ortaya
çıkışı 4 ay ile 20 yaş arasında değişmektedir [10,11].
Nadiren erişkinlik çağında değişik semptomlarla ortaya
çıkarlar ve daralmanın ilerleme oranı yaşla birlikte artma
eğilimindedir [9].
Vakaların %80-90’ında ventriküler septal defekt ile
birlikte görülür [5]. Takipte küçük ventriküler septal defekt,
çift odacıklı sağ ventriküldeki daralmanın ilerlemesi
nedeniyle kapanma eğilimindedir ve erişkinlik döneminde
semptomların artmasına neden olur.
64
Eriş ve ark
Şekil 4. Sağ ventrikül çıkış yolununının patch yama ile genişletilmiş hali
ve sol internal meme arteri-sol anterior desandan anastomozunun
intraoperatif görüntüsü.
Vakaların çoğu asemptomatiktir ve kardiak üfürümün
araştırılması için hastaneye başvururlar. Çil ve arkadaşları
yaptıkları 52 hastalık çalışmada %40 hastanın asemptomatik
olduğunu,%35 oranında halsizlik şikayetleri olduğunu, %17
oranında efor dispnesi ve kalp yetmezliği bildirmişlerdir
[10].
Zayıf egzersiz intoleransı muhtemelen azalmış kardiyak
outputa veya sağ ventrikül çıkım yolunun ciddi darlığına
bağlı olarak gelişmiş sağ kalp yetmezliğine bağlıdır. Ciddi
infundibuler darlığı olan hastalarda geçici kan akımı
bozulmalarına sekonder senkop ve baş dönmesi de
görülebilir. Bizim hastamızda da egzersiz dispnesi ve azalmış
egzersiz toleransı mevcuttu fakat hastamızda mevcut koroner
arter hastalığı da benzer semptomları göstereceğinden ayırıcı
tanının yapılmasını güçleştirmekteydi.
Çift odacıklı sağ ventrikül ve koroner arter hastalığı
birlikteliği oldukça nadir görülmektedir. Kottayil ve
arkadaşları, 2011 yılında yayınladıkları 14 olguluk çift
odacıklı sağ ventrikül serilerinde 2 olguda semptomatik
koroner arter hastalığı tespit etmişlerdir. Çift odacıklı sağ
ventrikül, koroner arter hastalığı ve romatizmal mitral
stenozu olan 1. olguda mitral kapak replasmanı, koroner
bypass cerrahisi ve çift odacıklı sağ ventrikül onarımı
gerçekleştirilmiştir. 51 yaşında stabil anjina semptomları
olan 2. olguda ise, çift odacıklı sağ ventrikül onarımı
yanında ikili koroner bypass cerrahisi uygulamışlardır [12].
Yaptığımız literatür çalışmasında başka koroner arter
hastalığı ile birlikte çift odacıklı sağ ventrikül olgusuna
rastlamadık. Bu nedenle koroner arter hastalığı ile çift
odacıklı sağ ventrikülün direkt ilişkisini saptamak zordur.
Ancak ayırıcı tanıda koroner arter hastalığı da göz önünde
bulundurulmalıdır.
Bu tür olgulardaki çeşitlilik özellikle semptomların
ciddiyeti, tıkanıklığı yaratan bandın lokasyonu erişkinlerde
tanıyı zorlaştırır. Özellikle transtorasik ekokardiyografi
çocuklarda konjenital kalp hastalığının tanısını koymada
çok önemli bir araçken erişkinlerde düzensiz yapısı ve
retrosternal bölgede olması nedeniyle sağ ventrikülün
gösterilmesinde limitlidir ve çift odacıklı sağ ventrikül
tanısı koymak zordur [13].
Daha önceki çalışmalar transtorasik ekokardiyografi ile
erişkinlerdeki çift odacıklı sağ ventrikül olgularının yalnızca
%8-17 oranında doğru tanı koyulabileceğini göstermiştir
[6,14,15]. Bu olgularda transezofageal ekokardiografi ve
kalp kateterizasyonu yapılması tavsiye edilmektedir.
Bütün semptomatik erişkin hastalar daralmayı yaratan
kas bandının rezeke edilmesi ve beraberindeki diğer
lezyonların onarılması için ameliyat edilmelidir. Ayrıca
asemptomatik olup 40 mm Hg’dan fazla gradienti olan
hastalar da opere edilmelidir çünkü erişkinlerde daralma
hızla progresif olarak ilerlemektedir [3]. Çift odacıklı sağ
ventrikülün cerrahi tedavisindeki amaç gradyenti olmayan
sağ ventriküler çıkım yolu oluşturmaktır. Bu da darlık
yaratan kas bandının yeterli rezeksiyonu ile olur. Anormal
kas bandının rezeksiyonu sağ atriyotomiyle, sağ
ventrikülotomiyle ya da kombine transatriyal ve
transpulmoner insizyon ile yapılabilir [3,5,6,].
Çocukluk çağındaki çift odacıklı sağ ventriküllerde sağ
atriyotomi ve kombine transatriyal ve transpulmoner
insizyonlar daha sık kullanılırlar. Sağ ventrikülotomi daha
nadiren kullanılır çünkü ventriküler aritmilere veya
bozulmuş sağ ventrikül fonksiyonuna yol açabilir.
Miyokardiyumun fibrotik doku ile değişimi, hipertrofiye
kas bantlarındaki düzensiz ve heterojen miyofilamanlar
aritmi patogenezinde suçlanmışlardır [16]. Erişkinlerde ise
özellikle darlığı sağ atriyotomiden eksize edilemeyecek
kadar ciddi ve büyük olanlarda sağ ventrikülotomi daha sık
tercih edilir [17]. İnfundibuler odacığı hipoplastik olanlarda
vertikal ventrikulotomi ve infundibuler yama rutin olarak
kullanılmalıdır.
Birçok çift odacıklı sağ ventriküllü hastada pulmoner
kapak normaldir ve ventrikülotomi, transpulmoner anüler
insizyon yapılmadan sağ ventrikül çıkım yoluyla sınırlı
kalabilir böylece pulmoner kaçağa bağlı geç sağ ventrikül
disfonsiyonu önlenmiş olur.
Biz transventriküler yaklaşımı kullandık çünkü anormal
bandlar sağ artriyumdan rezeke edilemeyecek kadar
gelişmiş ve üst kısımda yerleşmişti.
Erişkinlerde sıra dışı semptomlarla seyreden sağ
ventrikül çıkım yolu darlığı mevcudiyetinde çift odacıklı
sağ ventrikül düşünülmelidir. Çift odacıklı sağ ventrikül
vakaları tespit edildiğinde opere edilmelidir çünkü daralma
progresifdir ve kalp yetmezliği ile sonuçlanır.
Eriş ve ark
Kaynaklar
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Alva C, Ho SY, Lincoln CR, Rigby ML, Wright A, Anderson RH.
The nature of the obstructive muscular bundles in double-chambered
right ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:1180-9. doi:
10.1016/S0022-5223(99)70258-8
Restivo A, Cameron AH, Anderson RH, Allwork SP. Divided right
ventricle: a review of its anatomical varieties. Pediatr Cardiol
1984;5:197-204. doi: 10.1007/BF02427045
McElhinney DB, Chatterjee KM, Reddy VM. Double chambered
right ventricle presenting in adulthood. Ann Thorac Surg
2000;70:124-7. doi:10.1016/S0003-4975(00)01320-5
Osborn RC Jr, Taylor J, Soto B, Burnum JF. Double chambered right
ventricle in a 70-year-old woman. Ala J Med Sci 1984;21:73-7.
Nagashima M, Tomino T, Satoh H, Nakata T, Ohtani T, Saito H.
Double-chambered right ventricle in adulthood. Asian Cardiovasc
Thorac Ann 2005;3:127–30.
Lascano ME, Schaad MS, Moodie DS, Murphy D Jr. Difficulty in
diagnosing double-chambered right ventricle in adults. Am J Cardiol
2001;88:816–9.
Pongiglione G, Freedom RM, Cook D, Rowe RD. Mechanism of
acquired right ventricular out flow tract obstruction in patients with
ventricular septal defect: an angiocardiographic study. Am J Cardiol
1982;50:776-80.
Wong PC, Sanders SP, Jonas RA, et al. Pulmonary valve-moderator
band distance and association with development of double-chambered
right ventricle. Am J Cardiol 1991;68:1681-6.
Oliver JM, Garrido A, Gonzalez A, et al. Rapid progression of
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 65
midventricular obstruction in adults with double-chambered right
ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 711–7. doi: 10.1016/
S0022-5223(03)00044-8
Cil E, Saraclar M, Ozkutlu S, et al. Double-chambered rightventricle:
experience with 52 cases. Int J Cardiol 1995; 50: 19–29.
Cabrera A, Martinez P, Rumoroso JR, et al. Double-chambered right
ventricle. Eur Heart J 1995; 16: 682–6.
Kottayil BP, Dharan BS, Pillai VV, Panicker V.T, Gopalakrishnan
S.K, Jayakumar K. Surgical repair of double-chambered right
ventricle in adulthood. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2011; 19
57–60.
Chang RY, Kuo CH, Rim RS, Chou YS, Tsai CH. Transesophageal
echocardiographic image of double-chambered right ventricle. J Am
Soc Echocardiogr 1996;9:347-52. doi: 10.1016/S08947317(96)90151-0
Hoffman P, Wojcik AW, Rozanski J, et al. The role of
echocardiography in diagnosing double chambered right ventricle in
adults. Heart 2004;90:789-93. doi: 10.1136/hrt.2003.017137
Joseph T, Raccuglia S, Kort S, Oviasu F, Mangion JR. Anomalous
right coronary artery from the main pulmonary artery in a patient
with double-chambered right ventricle. Echocardiography
2002;19:687-90. doi: 10.1046/j.1540-8175.2002.00687.x
Nakata T, Hattori A, Shimamoto K. Double chambered right
ventricle. Lancet 2004; 363: 1137. doi: 10.1016/S01406736(04)15898-4
Hachiro Y, Takagi N, Koyanagi T, Morikawa M, Abe T. Repair of
double-chambered right ventricle: surgical results and long-term
follow-up. Ann Thorac Surg 2001;72:1520-2.doi: 10.1016/S00034975(01)02982-4
DOI: 10.5472/MMJ.2013.02690.1
Diz ekleminde synovial hemanjiom: Olgu sunumu
Synovial hemangioma of the knee joint: A case report
ÖZET
Synovial hemanjiom nadir görülen benign intraartiküler bir
tümördür. Genellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde ağrı ve
tekrarlayıcı eklem şişliklerine neden olur. 25 yaşında sağ diz
ekleminde synovial hemanjiom bulunan hastayı sunmayı
amaçladık. Magnetik rezonans (MR) görüntülemede yumuşak doku
hemanjiomlarının tipik özellikleri saptandı. Tümör lokal olarak
eksize edildi. Histopatolojik tanı synovial hemanjiom olarak
bildirildi.
Anahtar kelimeler: Synovial hemanjiom, Diz, MR
ABSTRACT
Synovial hemangioma is a rare benign intraarticular tumor. It
causes pain and recurrent joint swelling in children and young
adults. Here, we present a 25-year-old patient with a synovial
hemangioma in the right knee joint. Magnetic resonance (MR)
imaging showed the typical features of a soft tissue hemangioma.
The tumor was locally excised.The histopathologic evaluation
revealed a synovial hemangioma.
Key words: Synovial hemangioma, Knee, MR
Semra Duran ( ), Mehtap Çavuşoğlu, Eda Elverici
Radyoloji Kliniği, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Ankara, Türkiye
66
Giriş
Synovial hemanjiom genellikle çocuk ve genç erişkinlerde
görülen nadir rastlanan vasküler kaynaklı benign bir
yumuşak doku tümörüdür [1]. Hemanjiomlar vücudun
herhangi bir bölgesinde oluşabilmesine rağmen eklemlerde
oldukça az oranda görülür. En sık diz ekleminde görülmekle
birlikte dirsek, el bileği, ayak bileği, temporamandibular
eklem ve tendon kılıfında da oluştuğu bildirilmiştir [1-3].
Klinik olarak en sık tutulan eklemde ağrı, hassasiyet, eklem
hareketlerinde kısıtlılık görülür. Atravmatik ve tekrarlayıcı
hemartrozlar sıktır [4].
Biz 25 yaşında sağ diz ağrısı ile başvuran ve synovial
hemanjiom tanısı alan hastayı sunmayı ve literatür
eşliğinde tartışmayı amaçladık.
Olgu Sunumu
Yirmi beş yaşında erkek hasta 2 yıldan beri devam eden sağ
diz ağrısı şikayeti ile hastanemize başvurdu. Dinlenme ile
ağrıda azalma oluyordu. Travma hikayesi ve eklem
tutulumu gösteren sistemik hastalık hikayesi yoktu. Diz
ekleminde şişme, kilitlenme ve eklem hareketlerinde
kısıtlılık tariflemedi. Laboratuvar bulgularında anormallik
saptanmadı. Hastanın 2 yönlü diz grafisi normal olarak
değerlendirildi. Sağ dize yönelik magnetik rezonans (MR)
görüntüleme incelemesi yapıldı. Sağ dizde suprapatellar
bursada, patellanın süperiorunda eroziv değişikliklere neden
olan T1 ağırlıklı görüntülerde yağa ait hiperintens alanların
izlendiği kas ile izointens kitle lezyonu saptandı (Şekil 1a).
T2 ağırlıklı görüntülerde hipointens alanların izlendiği
hiperintens (Şekil 1b) lezyonda kontrast madde enjeksiyonu
sonrası yoğun kontrast tutulumu (Şekil 1c) gözlendi. Eklem
içi sıvı artışı izlenmedi. Ligamantlar normal olup meniskal
yırtık saptanmadı. Kitle artroskopik olarak eksize edildi.
Histopatolojik tanı synovial hemanjiom olarak bildirildi.
Hastanın 3 yıllık takiplarinde nüks saptanmadı.
Duran ve ark.
Diz ekleminde synovial hemanjiom
Tartışma
Synovial hemanjiom ilk defa 1856 yılında Bouchut
tarafından tanımlanmıştır [3].Tüm hemanjiomların %1’den
azını oluşturur [1]. Rehagel ve arkadaşları 3 yıl içinde
yapılan 4682 diz artroskopisinde yalnızca bir tane synovial
hemanjiom rapor etmişlerdir [4]. Literatürde bildirilmiş olgu
sayısı 200’e yakındır [5,6]. Olguların %60’da diz ekleminde
görülmekle birlikte diğer eklemlerde de görülebilmektedir
[1]. En sık çocuklarda ve genç erişkinlerde rastlanır,
kadınlarda erkeklere oranla daha sıktır [1,3,7].
Bu lezyonların gerçek neoplazmdan ziyade, vasküler
malformasyon olduğu düşünülmektedir [2,8]. Dalmonte ve
arkadaşları diz ekleminde vasküler malformasyon saptanan
14 hasta ile yaptıkları çalışmada lezyonun mikroskopik
özelliklerinin lenfatik hamartomatöz kompenenti bulunan
vasküler venöz malformasyon için tipik olduğunu
belirtmişlerdir [8].
Bu hastaların tipik semptomları tutulan eklemde ağrı,
şişme, hassasiyet, ağrısız palpabl kitle, eklem hareketlerinde
kısıtlılıktır. Tekrarlayan eklem effüzyonları, spontan
nontravmatik hemartroz ve quadriceps kas atrofisi tanıyı
akla getirmelidir [1,2,7,9]. Septomlar nonspesifik
olduğundan klinik tanı güçtür [2].
Olgumuzda uzun süreli, dinlenme ile azalan ağrı şikayeti
mevcuttu. Eklem hareketlerinde kısıtlılık, eklemde şişme
hikayesi yoktu.
Direkt grafilerde eklem kapsülünde kalınlaşma,
effüzyon veya kitleyi öne süren yumuşak doku yoğunluğunda
artış görülebilir. Lezyon düzeyinde flebolit veya amorf
kalsifikasyonlar tanıda yardımcıdır. Hastaların %5’den daha
Şekil 1a
Şekil 1b
67
azında periostal reaksiyon, kortikal destrüksiyon, osteoporoz
saptanabilir. Ancak direkt grafinin tanısal değeri azdır.
Çünkü hastaların yarısından fazlasında hastamızda olduğu
gibi grafiler normaldir [ 3,7-10].
Synovial lezyonların tanısını koymada ve tedavisini
planlamada MR başvurulacak görüntüleme yöntemidir [810].
Synovial hemanjiomlar genellikle T1 ağırlıklı
görüntülerde düşük veya intermediate sinyal özelliğinde
olup kas dokusundan ayırtedilmesi zordur. İntratümöral
yağ veya kan ürünlerine bağlı olarak yüksek sinyal
intensiteli alanlar saptanabilir. T2 ağırlıklı görüntülerde
yüksek sinyal özelliğindedir (yağ dokusundan daha yüksek
sinyalde). Lezyon içinde düşük sinyalli punktat ve lineer
yapılar saptanır. Bunlar vasküler kanallara, tromboze
damarlara veya flebolitlere aittir [3,5,7-10]. Eklem içinde
effüzyon mevcutsa kontrast madde verilmesi gereklidir.
Kitle lezyonunda kontrast madde tutulumunun olması
effüzyondan ayırımını sağlar [7]. Dalmonte ve arkadaşları
MR uygulanan 14 intraartiküler venöz malformasyonlu
olguda benzer sinyal özelliklerini tanımlamışlardır [8].
Olgumuzun sağ diz suprapatellar bursada saptanan
lezyonun sinyal özellikleri synovial hemanjiom açısından
tipik bulunmuştur.
Anatomik bölgelerine bağlı olarak, eklem içi
hemanjiomları, synovial, juxtaartiküler ve intermediate
olarak sınıflandırılır. Synovial tip, eklem kapsülü içinde
yeralır. Juxtaartiküler tip , eklem kapsülünün dışında yeralır
ancak kapsül ile bağlantılıdır. İntermediate tip ise
intraartiküler ve extraartiküler yerleşim özelliğine sahiptir
[1,7,9].
Şekil 1c
Şekil 1 (a) T1 ağırlıklı sagittal, (b) yağ baskılı T2 ağırlıklı sagittal, (c) postkontrast yağ baskılı T1 ağırlıklı sagittal görüntülerde suprapatellar bursada
içerisinde hiperintens sinyal değişiklikleri alanları bulunan ve yoğun kontrast tutan kitle lezyonu izlenmekte .
68
Duran ve ark.
Diz ekleminde synovial hemanjiom
Dalmonte ve arkadaşları 2012 yılında yaptıkları
çalışmada eklem kapsülü içinde yer alan lezyonları
ekstrasynovial-suprapatellar reses, ekstrasynovial-Hoffa
yağ yastığı ve intrasynovial olarak gruplamışlardır [8].
Olgumuzda lezyon suprapatellar bursada olup eklem
kapsülü dışına uzanımı saptanmadı ve intrakapsüler
ekstrasynovial-suprapatellar reses olarak sınıflandırıldı.
Diz ekleminde yer alan synovial lezyonların ayırıcı
tanısında pigmente villonodüler synovitis, synovial
kondromatosis ve synovial sarkom yer alır [8-10].
Pigmente villonodüler synovitis, synoviumun multipl
nodüler ve villöz protrüzyonu ile karakterize destrüktif
fibrohistiositik proliferasyonudur. Diz eklemi sık tutulur ve
etkilenen eklemde hemartoz sık rastlanan bulgudur. MR’da
T2 ağırlıklı görüntülerde konjesyone synovium ve
hemosiderin depozitlerine bağlı düşük ve yüksek sinyalli
alanlar izlenir. Synoviumda hemosiderin depozitlerinin
saptanması tanıyı düşündürmelidir. Kemik erozyonları
eşlik edebilir [8,9].
Synovial kondromatozis, eklemde subsynovial
konnektif dokunun metaplazisinin eşlik ettiği synovial
membranın multiple intraartiküler kartilajinöz nodüllere
formasyonu ile karakterize nadir rastlanan benign bir
hastalıktır. Bu nodüller ayrılarak serbest hale geçer,
kalsifikasyon ve ossifikasyon sıklıkla gelişir ve direkt grafi
ile tanı konulabilir. Mineralize olmayan kondroid lezyonlar
synovial sıvıdan kontrast tutma özelliği ile ayrılır ancak
vasküler yapılara ait düşük sinyalli alanlar gözlenmez [11].
Synovial sarkom nadir bir tümördür. Diz ve ayak-ayak
bileği tutulumu sıktır. Direkt grafide periostal reaksiyon
saptanabilir. MR’de T1 ve T2 ağırlıklı görüntülerde
inhomojen sinyal özelliğinde kitle olarak izlenir [8].
Tedavi yöntemleri arasında radyoterapi, açık cerrahi
rezeksiyon, artroskopik eksizyon, artroskopik ablasyon,
embolizasyon, sklerozan ajanların kullanımı ve dondurma
gibi yöntemler yer alır [7-9]. Synovial hemanjiomda
rekürrens oranı yüksektir, bu nedenle tümöral kitlenin
komplet eksizyonu önemlidir [7].
Sonuç olarak, hemanjiom nadir rastlanan ve nonspesifik
semptomlara neden olan bir lezyondur. Nontravmatik
hemartrozu olan ve kan hastalığı olmayan kişilerde mutlaka
akla gelmelidir. Tanısı güç olup, MR görüntülemesi tanıda
başvurulacak görüntüleme yöntemidir.
Kaynaklar
1.
Yılmaz E, Karakur L, Özdemir H, Serin E, İncesu M. Dizde yaygın
sinovyal hemanjiom:olgu sunumu Acta Orthop Traumatol Turc
2004;38:224-28.
2. Winzenberg T, Ma D, Toplin P, Parker A, Jones G. Synovial
hemanjioma of the knee:a case report Clin Rheumatol 2006;25:7535. doi:10.1007/s10067-005-0050z.
3. Llauger J, Manill JM, Pamer J, Clotet M. Synovial hemanjioma of
the knee:MRI findings in two cases. Skeletal Radiol 1995;24:579-81.
4. Rehagel HJ, Wache H, Hoer PW. Synovial hemanjioma of the knee
joint –a rare cause of recurrent hemarthrosis. Chirurg 1993;149:150-3.
5. Sasho T, Nakagawa K, Matsuki K, et al. Two cases of synovial
hemanjioma of he knee joint :Gd-enhanced image features on MRI
and arthroscopic excision. Knee 2011;18:509-11. doi:10.1016/j.
knee.2010.10.004.
6. Akgün I, Kesmezacar H, Öğüt T, Dervişoğlu S. Intra-artıcular
hemanjioma of the knee. Arthroscopy 2003;19:1-8. doi:10.1007/
s00402-008-0690-y.
7. Holzapel BM, Geitner U, Diebold J, Glaser C, Jansson V, Dürr HR.
Synovial hemanjioma of the knee joint with cystic invasion of the
femur:a case report and review of the literature. Acta Orthop
Traumatol Turc 2009;129:143-8. doi:10.1007/s00402-008-0690-y.
8. Dalmonte P, Granada C, Fulcheri E, et al. Intra-articular venous
malformations of the knee. J Pediatr Orthop 2012;32:394-8. doi:
10.1097/BPO.0b013e31824b29ef.
9. Sanghi AK, Ly JQ, McDermott J, Sorge DG. Synovial hemanjioma
of the knee :a case report Radiol Case Rep 2007;2:33-6.
doi:10.2484/rcr.v2i2.65.
10. Vakil-Adli A, Zandieh S, Hochreiter J, Huber M, Ritsch IP. Synovi
al hemanjioma of the knee joint in 12-year-old boy :a case report. J
Med Case Rep 2010;4:1-4. doi :10.1186/1752-1947-4-105.
11. Murphey MD, Vidal JA, Fanburg-Smith JC, Gajewski DA. Imaging
of synovial chondromatosis with radiologic-pathologic correlation.
Radiographics 2007;27:1456-88. doi:10.1148/rg.275075116
DOI:10.5472/MMJ.2013.02947.1
ÖĞRENCİ KÖŞESİ / STUDENT’S CORNER - Derleme/Review
Beyin ölümü kriterlerinin tarihsel gelişimi ve kadavradan organ
nakline etkisi
Historical evolution of criteria for brain death and its effect on cadaveric organ transplantation
ÖZET
İnsanlar, ölümü ve ölüm sürecini başlangıçtan beri merak etmiş,
anlamaya ve tanımlamaya çalışmıştır. Hekimler de, tıptaki
gelişmelere paralel olarak ölümün tanımında birçok değişiklik
yapmışlardır. Bu değişimlerden, 1959’da yapılan “coma dépassé”
tanımı ve 1968 yılında yayınlanan Harvard kriterleri, “beyin
ölümü” tanımının yapılmasını sağlamıştır. Kadavradan organ
nakilleri de beyin ölümü tanımlamasıyla birlikte daha önemli bir
hale gelmiştir. Türkiye’de de, birçok Avrupa ülkesinde olduğu gibi
“beyin ölümü” tanımı yasal düzenlemelerle uygulanmaktadır. Bu
yazıda, “beyin ölümü” tanımının tarihsel olarak gelişimi, ve
kadavradan organ nakline etkileri derlenmiştir.
Anahtar kelimeler: Beyin ölümü, Organ bağışı, Organ
transplantasyonu, Türkiye, Kadavra,
ABSTRACT
People have wondered about death and process of death since the
begining of time, trying to understand and explain it. Physicians
change the definition of death as medical knowledge changes. The
term “brain death” was introduced after the term “coma dépassé”
had been defined in 1959 and a report about the “definition of
irreversible coma” was published by Harvard Medical School in
1968. Cadaveric organ transplantation became more important
with the introduction of the term “brain death”. In Turkey, “brain
death” is used for legal and medical purposes according to the law
as in most European countries. This article reviews the historical
evolution of “brain death” and its effects on cadaveric organ
transplantation.
Key words: Brain death, Organ donation, Organ transplantation,
Turkey, Cadaver
Giriş
Bu makale, Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Deontoloji Anabilim Dalı’nda
yapılan elektif staj ödevinin geliştirilmesiyle oluşturulmuştur.
Orçun ÇİL ( )
Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Şefik GÖRKEY
Deontoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul,
Türkiye
Ölüm, yaşamın temel gerçekleri arasındadır. İnsanlar ölümü
ve ölüm sürecini başlangıçtan beri merak etmiş, anlamaya
ve tanımlamaya çalışmıştır. Yüzyıllar boyunca, ölümü
anlama ve tanımlama sürecine çoğunlukla inançlar eşlik
etmiştir. Son yüzyıllarda ise hekimler, ölüm tanısını koyacak
insan konumuna gelmiştir. Hekimler, tıbbi gelişmelere
paralel olarak, ölüm tanımında sayısız değişiklik yapmak
zorunda kalmışlardır. Bugün gelinen noktada, ölüm tanısı
geçmişe göre çok daha detaylı testlerle saptanmaya
çalışılmaktadır. “Beyin ölümü” tanımlaması tıp dünyasında
kabul görmekte ve beyin ölümü kriterleri de gelişmeye
devam etmektedir [1]. Bu gelişmelerin sonucunda da
“ölümün tanımı” konusunda hekimler ve hasta yakınları
arasında fikir birliği sağlamak giderek güçleşmektedir.
Yakın tarihe kadar, “ölüm durumu” kalbin durması ile ifade
edilirken; günümüzde “beyin ölümü” durumunda hastanın
kalp atımı olsa bile ölü kabul edilebilmesi, yaşanan değişimi
açık olarak göstermektedir [2].
Stedman ve Dorland İngilizce tıp sözlüklerinde ölüm
kısaca “hayatın durması” olarak tanımlanmıştır [3,4].
69
70
Çil ve ark.
Beyin ölümü
Kocatürk’ün Açıklamalı Tıp Terimleri Sözlüğü’nde ölüm
“tüm yaşamsal işlevlerin geri dönüşümsüz kaybı, canlılığın
kaybı” olarak açıklanmıştır [5]. Türk Dil Kurumu’nun
yaptığı tanımlamaya göre ise ölüm; hayatın tam ve kesin
olarak sona ermesidir [6]. Tanımlamalarda geçen “geri
dönüşümsüz, tam, kesin olarak hayatın sonlanması, canlılık
kaybı” ifadelerini tıbbi olarak doğru bir şekilde tanımlamak,
özellikle son zamanlarda hekimlerin ortak problemi haline
gelmiştir. Bu konuda, Dorland Tıp Sözlüğü’nde “Hukuki
ve tıbbi amaçlı kullanım için, ölümün tanımı geri
dönüşümsüz olarak şunların kaybıdır: Tüm beyin
fonksiyonları, spontan solunum fonksiyonu, spontan
dolaşım fonksiyonu” [3]. Ölümün tanımı, sözlüklerde
yazan son halini alana kadar sayısız değişikliğe uğramıştır.
Çünkü yalnızca tıp bilimi değil; toplumsal algı, teknoloji,
inanç durumları da zaman içerisinde toplu bir değişim
yaşamıştır.
Feifel ölümün tanımının zaman içindeki değişimini
şöyle ifade eder: “Ortaçağ döneminde yaşayan insanlar,
ölüm hakkında dünya hayatının nihai sonu ve sonsuz
kurtuluş olduğu inanışına sahiptiler. Ölüm, kötü yargıları
işaret etse de, günahların kefareti ve sonsuz kurtuluş
ihtimali olarak görülürdü. Ölüm bir kapıydı. Yakın
zamanlarda, geleneksel inanışların zayıflaması ile birlikte,
insanların ölümsüzlük beklentileri değişti ve tarihe geçerek
ölümsüz olmak, gelecek nesillerin refahını sağlamak şekline
dönüştü. Bugün, buna da tenezzül etmemekteyiz. Ölüm,
artık bir duvar haline gelmektedir.” [7]. İşte bu büyük
değişim ve “ölümün bir duvar haline gelmesi”, ölümün
tanımı konusunda ortak bir nokta bulabilmek ihtimalini
giderek zorlaştırmaktadır.
Tarihsel Süreç
Yaklaşık 250 yıl öncesine kadar, ölüm “herhangi bir
nedenden ötürü, kalbin ve akciğerlerin birbirlerini
durdurması” şeklinde tanımlanmaktaydı [8]. Ancak bu
tanımlama, hekimlerin kalp ve akciğerin durduğunu
anlaması ve bu durumu açıklaması konusunda yetersiz
kalmıştır. Örneğin, otopsilerin halka açık olarak da
yapılabildiği 16.yüzyılda yaşamış ünlü anatomist Andreas
Vesalius’un yaptığı bir otopside cesedin göğüs kafesini
açtığında kalbin hala atmaya devam ettiği insanlar
tarafından görülmüş, bedenin hala yaşadığının herkes
tarafından anlaşılması üzerine Vesalius çok zor duruma
düşmüş, yaşadığı ülkeyi terk etmek zorunda kalmıştır [9].
Vesalius, kalbin hala attığını dönemin teknolojik
imkansızlıklarından ötürü otopsiden önce farketmemiş
olabilir, ancak 1800’lere doğru stetoskopların gelişmesi,
kalp ve akciğer seslerinin daha net duyulmaya başlanması
da ölümün tanımında yaşanan sıkıntıları gölgeleyememiştir.
Çünkü bir taraftan bu gelişmeler olurken bir taraftan da
“Paris Bilimler Akademisi” boğulan insanlara dudak-
dudağa nefes verme tavsiyesinde bulunmuş, günümüz
kardiyo pulmoner resusitasyonun temelleri atılmış,
solunumun durmasının ölümle eşdeğer olmayabileceğinin
düşünülmesini sağlamıştır [10,11].
Kalbi durmuş, solunumu olmayan bir insanın tekrar
yaşayabileceği fikri özellikle Avrupa’da büyük bir ilgi
uyandırmış, sadece tıbbı etkilemekle kalmamış; edebiyatı
da dolaylı bir şekilde etkilemiştir. Bu gelişmeler yaşanırken,
1818 yılında, Mary Shelley’nin çalışmayan organlardan
simya ve elektrik gücüyle yaşayan bir bedenin yaratılmasını
konu ettiği Frankenstein adlı romanının yazılmış olması, bu
etkiler açısından dikkate değerdir. Bilimin hızlı gelişimi ve
varolan ölüm tanımlamalarının yetersiz kalmaya başlaması
sonucu, 19.yüzyılda ölümün tanımı tekrar tartışmaya
açılmıştır. Durmuş bir kalbin tekrar çalışabileceği 1891
yılında, Dr.Friedrich Maass’ın tarihteki ilk göğüs
kompresyonunu uygulamasıyla anlaşılırken [12], yine aynı
dönemde çalışmalar yapan Jalland, Horsley gibi bilim
adamlarının kafa içi basınç artışı durumlarında solunumun
aniden durduğunu, ama kalbin çalışmaya devam ettiğini
fark etmeleri üzerine kalp-akciğer temelli ölüm görüşü
sarsılmaya başlamıştır [2]. Elektroensefalografinin (EEG)
keşfi ve nöroloji biliminin hızlı gelişimi, tarihsel süreci
“kalp ölümü” tanımından, günümüzdeki “beyin ölümü”
tanımına getirmiştir [1]
Beyin ölümü, içerik olarak ilk kez 1959 yılında Mollaret
ve Goulon tarafından tanımlanmıştır [13]. Ancak onlar
“coma dépassé” terimini kullanmayı tercih etmişlerdir.
Coma dépassé; beyin ölümü değil, “yaşamla ölüm arasında
bir sınır” anlamına gelir[13] Günümüz beyin ölümü
kriterlerine çok yakın ifadeler kullanılan bu yayında, “coma
dépassé” hastaları; “koma durumunda, hem iç hem dış
uyaranlara cevap vermeyen, vucüt sıcaklıklarını ve kan
basınçlarını kontrol edemeyen, kardiyak fonksiyonları da
birkaç saat ya da gün içerisinde sonlanan” hastalar olarak
tarif edilmiştir [13].
“Coma dépassé” olarak tanımlanan sınırdan yaşama geri
dönenin olmaması, tüm vakaların ölmesi, bilim insanlarını
yapılan bu tanım üzerinde daha çok düşünmeye ve
araştırmaya itmiştir. Bu araştırmalar kısa zaman içerisinde 3
önemli sonuç vermiştir. Bunlar Almanya’da yayınlanan
“Alman Cerrahi Derneği Önerileri”, Dünya Tıp Birliği’nin
(WMA) yayınladığı Sydney Deklerasyonu ve Harvard
Kriterleridir [2,14,15]. Üçü de 1968 yılında, yayınlanmıştır
ve içerik olarak birbirine çok benzemektedir. Bu bildirilerden,
Harvard Tıp Fakültesi’nin özel olarak bu araştırma için
toplanmış komitesi (Ad Hoc Committee) tarafından
yayınlanan “Ölümün yeni kriteri; geri dönüşümsüz koma”
çok popüler olmuştur ve beyin ölümü tanımı için bir dönüm
noktasıdır [15] (Tablo-I).
Harvard Kriterleri, yayınlanmasının hemen ardından
pek çok dile çevrilmiş, tıp dünyasında büyük ölçüde kabul
Tablo I. İrreversibl komanın tanımlanması, Harvard Tıp Fakültesi
1968
1. Hasta derin komadadır (ağrılı uyarana cevapsızdır)
2. Kranial ve spinal refleksler alınmaz.
3. Ventilatorden ayrılınca spontan solunum oluşmaz, apne olur.
4. EEG’de düz çizgi vardır.
5. Yukarıdaki bulguların ilaç veya hipotermiden kaynaklanmadığı
kesin olmalıdır.
6. Bu durumdaki hastaya 24 saat sonra tekrar bakıldığında hiçbir
değişme yoksa, hastada beyin ölümü gerçekleşmiştir.
görmüştür. Ölümün tanımı için bir rehber bulunması,
hem yoğun bakım ünitelerinde tedavi standartlarının
belirlenmesini sağlamış, hem de ileride üzerinde daha çok
konuşulacak olan “kadavradan organ nakli” konusunun
önünü açmıştır. Bildirinin başlangıç kısmına bakıldığında,
getirilen tanımlamayla tam da bunun amaçlandığını net
olarak gösteren şu ifadeler yer alır [15]:
“Bu çalışmadaki asıl amacımız, geri dönüşümsüz
komayı ölümün yeni kriteri olarak tanımlamaktı. Bu
tanımlamaya iki nedenden ötürü ihtiyaç vardır:
(1) Resusitasyon ve yaşam desteği sunma konusundaki
ilerlemeler, ağır hasarları bulunan bu hastaları kurtarabilmek
için yüksek çaba harcanmasına neden olmaktadır. Bazen,
hastalarımız üzerinde kısmi başarılar gözlenmektedir ki
bunlar, kalbin atmaya devam etmesi ancak beynin geri
dönüşümsüz olarak hasarlı kalmasından ibarettir. Bu
durum, kalıcı hasarlara sahip hastalar, onların aileleri,
hastaneler ve onların yerine bu yataklarda tedavi alabilecek,
iyileştirilebilecek hastalar üzerinde büyük bir yük ve
yıkıma sebep olmaktadır.
(2) Ölüm hakkındaki eski tanımlamalar, organların nakil
amacıyla alınması konusunda tartışmalar yaratabilmektedir.”
İkinci madde, açık bir şekilde “kadavradan organ
nakli”ni işaret etmektedir. Geri dönüşümsüz beyin hasarı
olan, yani “beyin ölümü” gerçekleşmiş; ancak organları
nakil için kullanılabilecek insanlardan, kısaca “kadavradan
organ nakli”, popüler bir konu olarak 1960’lardan
günümüze hep gelişme göstermiştir.
“Beyin ölümü” konusunda dönüm noktası olan bu
kriterler, ölümün tanımı kadar organ nakli konusunda da
yeni bir dönem başlatmıştır. O döneme kadar organ nakilleri
çoğunlukla yaşayan bireyler arası organ paylaşımı üzerinden
yapılmaya çalışılmış; deri, kemik, böbrek gibi organlarla
sınırlı kalmış, immunoloji biliminin henüz ilerlememiş
olmasından ötürü de genelde başarıya ulaşamamıştı. 1962
yılında Dr.Joseph Murray, “ilk başarılı kadavradan böbrek
nakli”ni gerçekleştirdikten sonra önemi daha iyi anlaşılan
“kadavradan organ nakli” konusu, Harvard Kriterleri ile çok
Çil ve ark.
Beyin ölümü
71
daha popüler hale gelmiştir. Hekimler cesaretlenmiş ve
zamanla karaciğer, pankreas, kornea, kalp gibi organların
kadavradan nakilleri de yapılmaya başlamıştır [2]. 1960’lara
kadar iki ayrı yönde ilerleyen “organ nakli” ve “ölüm
tanısı” konuları, Harvard Kriterleri’nin yayınlanmasıyla
artık ortak bir noktada birleşmiş ve her iki konu birbirine
paralel olarak ilerlemiştir [2].
Burada ayrıca belirtmek gerekir ki; Harvard Kriterleri,
-etik tartışmaları önlemek amacıyla- “beyin ölümü” tanısı
koyacak hekimler arasında organ nakli komitesinden
hekimlerin olmaması gerektiğini önemle vurgular. Bu
yaklaşım çok değerlidir, Dünya Sağlık Örgütü tarafından
Mayıs 1991’de yayınlanan “Organ Nakil Prensipleri
Rehberi”nde de benzer ifadeler yer almıştır [16]. Ancak
yine de “organ nakli” ve “beyin ölümü” konularındaki etik
tartışmaların önüne geçilememiştir. Atabek; “Dünya’daki
ilk kalp naklini gerçekleştiren C.Bernard hakkında kimileri
ilahtır, kimileri de canidir dediler.” cümlesiyle hekimlerin
bu konudaki görüş farklılıklarını özetlemiştir [17]. Benzer
şekilde Veatch; “Artık biliyoruz ki, Hipokrat Yemini 21.
yüzyıl tıbbi için uygun değildir. Çünkü hasta özerkliğine
zarar verebilen, birçok tıbbi araştırmayı önleyen ve tüm
yaşayan donorlerden organ naklini yasaklayan bir yapıya
sahip” diyerek tıp bilimindeki anlayış değişikliğini ifade
etmiştir [18].
Etik tartışmalar günümüzde devam etmekte olsa da,
bugün gelinen noktada Harvard Kriterleri’nin “beyin
ölümü” ve “kadavradan organ nakli” konularında çığır
açtığını söylemek mümkündür. Beyin ölümü kriterleri
zaman içerisinde birçok kez gözden geçirilmiş ve kısa
aralıklarla yeni kriterler tanımlanmıştır [1].
1971’de Amerika’lı iki beyin cerrahı tarafından
Minnesota Kriterleri yayınlanmıştır [1]. Bu çalışma
Harvard Kriterleri’ne benzemekle birlikte birkaç noktada
farklılık göstermektedir. Örneğin; EEG kriterler arasında
sayılmaz, muayene tekrarı 24 değil 12 saat sonra önerilir
ve apne testi 3 dakika değil 4 dakika kabul edilir. Minnesota
Kriterleri’nin en önemli farklılığı “beyin ölümü” tanısının
konulabilmesi için, hastada beyin ölümü belirtilerinin
yanında “kesin olarak belirlenmiş kafaiçi bir lezyon”un da
olması gerektiğini ifade etmesidir [1]. Bu kriterlerden
yaklaşık 1 yıl sonra, Jennett ve Plum “bitkisel hayat”
tanımını yapmış ve beyin ölümünden kesin olarak
ayırmışlardır [13]. Varolan kriterlerde açık olarak ifade
edilmese de, aslında bu ayrım daha önce yapılmıştır. Çünkü
bitkisel hayattaki hastaların solunum fonksiyonları devam
etmektedir ve ağrılı uyarana yanıt verebilirler. Yani beyin
ölümü kriterlerine uymazlar.
1976’da İngiltere’de “Medical Royal Colleges” tarafından
yayınlanan “beyin ölümü tanısı”, kriterlerde birkaç değişiklik
yapmıştır. Örneğin muayene tekrarı listeden çıkmış, apne
testi uygulaması ise CO2 değerlerinin takibiyle uygulanmaya
72
Çil ve ark.
Beyin ölümü
Tablo II. Beyin ölümü tanısı, İngiltere 1976
Beyin Ölümü tanısı için aşağıdakiler bir arada olmalıdır;
1. Hasta derin komada olmalıdır (Ama derin komanın ilaçlardan,
primer hipotermiden, metabolik ya da endokrin bozukluklardan
kaynaklanmadığı kesinleştirilmelidir)
2. Hasta ventilator desteğiyle yaşıyor olmalıdır.
3. Koma durumunun geri dönüşümsüz bir beyin hasarından
kaynaklandığı konusunda şüphe olmamalıdır.
4. Yukarıdaki üç kriter de varolan hastalara beyin ölümü için tanısal
testler yapılmalıdır. Bu testler;
a. Beyin sapı reflekslerinin muayenesi(hiçbir refleks alınamaz)
- Pupiller parlak ışığa yanıtsız, orta hatta ve dilatedir (4-9 mm),
- Okülosefalik ve Vestibulo-oküler refleksler yoktur.
- Kornea refleksi yoktur.
- Faringeal ve trakeal refleksler yoktur (gag refleksi).
b. Apne testi
başlamıştır [19] (Tablo II). İngiltere’de yayınlanan bildiri,
Harvard Kriterleri’yle birlikte bugün hala en geçerli kabul
edilen kriterlerden birisidir. Türkiye’de uygulanan Sağlık
Bakanlığı Kriterleri’nde Harvard Kriterleri kadar Medical
Royal Colleges tarafından yayınlanan bildirinin de etkileri
gözlenmektedir.
29 Ocak 1976’da bir öneri olarak Avrupa Konseyi
tarafından yayınlanan “hastalık ve ölüm hakları” belgesi,
Avrupa’da ölümün tanımlanması konusunda bir kriter
oluşturmuştur [20]. Klinik bilgilerinden ziyade, ölüm
konusuna etik ve hukuki açıdan yaklaşılan bu belge, hasta
hakları konusunda hekimleri aydınlatacak içeriktedir[20-22].
1987 yılında pediatrik beyin ölümü kriterlerinin
konulması ve 1995’te “Amerika Nöroloji Akademisi
Kriterleri”nin apne testinde hastaya O2 verilmesi gerektiğini
göstermesiyle, “beyin ölümü” tanısının en son halini aldığı
söylenebilir [1].
olan en güncel gelişmelerin ülkemizde de kullanılması fikri
yasada belirtilmiştir. Hekimlere büyük sınırlamalar
getirmeyen bu yasadan çok kısa süre sonra kadavradan
organ nakli başlamıştır.
Dünyadaki gelişmelere paralel olarak, ülkemizde de
“organ nakli” ve “beyin ölümü” kriterlerinin zaman içinde
uygulandığı söylenebilir. 1979 yasasının sınırlarını daha net
çizme ihtiyacı ve organ nakli konusundaki hızlı gelişmeler,
başka ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de kriterlerimizi
yayınlamamız ihtiyacını doğurmuştur. Bunlardan ilki,
20/08/1993 tarihinde Resmi Gazete’de yayınlanan “Organ
Nakli Merkezleri Yönetmeliği”nin “Geri Dönüşümsüz
Komanın Bulguları” yayınıdır [24] (Tablo III). 1993’te
yayınlanan Türkiye’nin kriterleri, özellikle 1976’da
İngiltere’de yayınlanan bildiriye çok benzerdir. Ayrıca apne
testinde O2 verilmesi gerektiğini, 1995’te yayınlanacak olan
“Amerikan Nöroloji Akademisi Kriterleri”nden önce
yazarak ne kadar yenilikçi olduğunu da göstermektedir.
Bilimin gelişimi ve ihtiyaçları doğrultusunda 2000,
2002 ve 2012 yıllarında Türkiye’deki beyin ölümü kriterleri
Tablo III. İrreversibl komanın temel bulguları, Türkiye 1993
1. Beyin ölümüne karar vermek için komanın aşağıdaki nedenlere
bağlı olmaması
a. Primer hipotermi (vücut ısısında aşırı düşmeye bağlı koma),
b. Hipovolemik ya da hipotansif şok,
c. Geriye dönüşümün sağlanabileceği intoksikasyonlar(barbiturat
ve diğer sedatifler, depresan ve narkotik ilaçlar) ile metabolik
ve endokrin bozukluklar.
2. Bilincin tam kaybı.
3. Spontan hareketin bulunmaması ve ağrılı uyaranlara yanıt
alınmaması.
4. Spontan solunumun bulunmaması.
5. Beyin sapı reflekslerinin tamamen kaybolması.
- pupiller dilate ve/veya fiks, ışık reaksiyonu alınmaması
Türkiye’de beyin ölümü ve organ nakli
Ülkemizde, “beyin ölümü” ve “kadavradan organ nakli”
konusundaki ilk resmi belge, 29/05/1979 tarihinde
yayınlanan, “Organ ve Doku Alınması, Aşılanması ve Nakli
Hakkındaki Kanun”dur [23]. Kanunun 3.bölüm 11.maddesi
“ölüm hali saptanması”dır ve şöyle yazar: “Bu kanunun
uygulaması ile ilgili olarak tıbbi ölüm hali,bilimin ülkede
ulaştığı düzeydeki kuralları ve yöntemleri uygulamak
suretiyle, biri kardiolog, biri nörolog, biri nöroşirürjiyen ve
biri de anesteziyoloji ve reanimasyon uzmanından oluşan 4
kişilik hekimler kurulunca oy birliği ile saptanır.”
Ülkemizdeki ilk yasanın kesin sınırlamaları olmadığı ve
geniş kapsamlı olduğu görülmektedir. O dönemde Sağlık
Bakanlığı’nın yayınladığı resmi bir kriter olmadığından, var
- kornea refleksinin yokluğu
- vestibulookuler reflekslerin yokluğu
- okulosefalik reflekslerin yokluğu
- palatal ve trakeal reflekslerin yokluğu
6. Apne testi (Pasif oksijen verilerek respiratörün birkaç dakika
çekilmesi ve spontan solunumun gelmediğinin kontrolü, kan gazı
bakılabiliyorsa pCO2 60 mmHg ve üzerinde olmasına rağmen
spontan solunumun bulunmaması)
* Daha önce tanısı konmuş bir nedenle hasta irreversibl koma tablosuna
girmişse en az 12 saat, etiyolojisi bilinmeden gelişen tablolarda ve
bebeklerde en az 24 saat bu koşulların değişmeden devamlılığı gözlenmelidir.
* Etiyolojisi belirlenmemiş irreversibl komada, hekimler kurulunun uygun
göreceği bir yöntemle klinik bulgular teyid edilebilir.
* Hasta yakınına beyin ölümü deklare edildikten sonra organ bağışı izni
alınamadığında, hastaya uygulanan tıbbi destekler kesilir.
Çil ve ark.
Beyin ölümü
de güncellenmiştir [24,25]. Özellikle 2012 kriterlerine
bakıldığında, tıbbi gelişmelere paralel olarak bilgilerin
sistemli bir şekilde uygulanmasını sağlayan bir rehber
olduğu görülmektedir [25].
Beyin ölümü tanısının dünya genelindeki uygulamalarını
karşılaştıran, Wijdicks’in 2002 yılında yayınladığı çalışma
çok değerlidir [26]. 80 farklı ülkenin uygulamalarının
karşılaştırıldığı çalışmada Türkiye’deki uygulamalar da
incelenmiştir. Çıkan sonuçlara göre;
-Ülkelerin %75’inden fazlasında en fazla 2 hekimden
oluşan bir kuruldan beyin ölümünü saptaması istenmektedir.
Hekimlerin uzman olmalarının gerekli olup olmadığına dair
bir bilgi çalışmada yoktur. Türkiye’de ise, yasa gereği beyin
ölümü tanısının 4 uzman hekim tarafından konulması
istenmektedir [23]
- Destekleyici test (EEG, atropin testi vb.) uygulamanın
zorunlu olduğu 28 ülkeden birisi de Türkiye’dir.
- Türkiye, apne testi zorunlu olan 41 ülke arasındadır.
Özetle; bilimsel ve yasal açıdan Türkiye, “organ nakli”
ve “beyin ölümü” konularında Avrupa ile benzer standartlara
sahiptir. Ancak uygulamalar konusunda belirli sıkıntılar
halen yaşanmaktadır. Çünkü ölüm durumu sadece klinik bir
sonuç değildir. Psikolojik, hukuki, etik, dini, ekonomik,
toplumsal boyutları da vardır. Hekimler ve hasta yakınları
arasında ortak bir nokta sağlanamadığında, hem ölüm
durumunu anlatmak konusunda güçlükler yaşanmakta, hem
de organ bağışı sayıları ihtiyacın çok altında kalmaktadır.
Türkiye’de, özellikle dini açıdan çekinmeyi engellemek
amacıyla 19.01.1968 ve 03.03.1980 tarihlerinde Diyanet
İşleri Başkanlığı tarafından “organ naklinin dinen caiz
olduğu” görüşü bildirilmiştir [17,27]. Bunun yanı sıra
medyada yer alan kampanyalarla konuya sürekli dikkat
çekilmeye çalışılmış, donor sayısının artması hedeflenmiştir.
Ancak Avrupa Konseyi’nin 2011 yılı verilerine göre
ülkemizdeki bağış oranı, ihtiyacı karşılamamakta, diğer
devletlerdeki bağışların da rakamsal olarak çok altında
kalmaktadır. İspanya’da 32 olan bir milyon insan başına
düşen donor sayısı, Türkiye’de yalnızca 3.6’dır [28].
Medyada yer alan kampanyalarla toplumun, Sağlık
Bakanlığı çalışmalarıyla da hekimlerin “beyin ölümü” ve
“kadavradan organ bağışı” konularında bilgilerinin artması
istenmektedir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre 2012 yılında
tüm Türkiye’de 1478 beyin ölümü tanısı konulmuştur. Bu
vakaların 345’inde hasta yakınları organ bağışı yapmış,
yani sadece %23’lük bir “kadavradan organ bağışı” oranı
yakalanmıştır [29]. Kadavradan bağış bu kadar az iken,
Türkiye “canlıdan organ nakli” oranlarında Avrupa’daki en
yüksek istatistiklere sahip ülkelerden birisidir [28].
Bu durumdan toplum olarak organ bağışı konusunda
Türkiye’de bir bilinçlenmenin oluştuğu sonucu çıkarılabilir.
Ancak “beyin ölümü” ve “kadavradan nakil” konularında
genel bir çekimserlik yaşanmaktadır. Ölüm konusunda
73
hekimler ve hasta yakınları arasında fikir birliği
sağlayabilmenin zorluğu, kadavradan bağış oranlarının
düşük olmasının nedenlerinden birisi olabilir. Hekimlerin,
kalp atımı devam eden bir insanda beyin ölümünün
gerçekleştiğini ve bunun geri dönüşünün olmadığını hasta
yakınlarına açık bir şekilde anlatabilmeleri çok önemlidir.
Bununla birlikte, basında çıkan olumlu ya da olumsuz
haberlerin de toplumun yaklaşımını etkilediği bilinmektedir.
Hekim, hasta yakınları ve medya üçgeninde sağlıklı bir
iletişim yapısı kurulması her zaman önemli olacaktır.
Sonuç
Ölümün tanımında geçmişten günümüze önemli bir
değişim yaşadığı görülmektedir. Kaynaklarda, yaşanan
değişimlerle birlikte ölümün tanımlaması üzerinde fikir
birliği sağlanmasının zorlaşmaya devam edeceği, hayatın
sonlanması konusunda temel noktalarda anlaşılabilse bile
insanın ne zaman ölü kabul edileceği, hasta yakınlarıyla
nasıl bir ortak nokta bulunabileceği gibi soruların herkesi
memnun edecek şekilde cevaplanmasının mümkün
olmayacağı belirtilmiştir [30,31]. Bir kaynakta, hasta bir
insanın doktorları tarafından ne zaman ölü ilan edileceğini
“hazırlanacak bir menü” içerisinden kendisinin seçebileceği
dahi yazılmıştır [31]. Günümüzde bu yaklaşım kabul
görmemiştir. Ancak ölüm konusunda mutlak bir fikir birliği
sağlanamadığı da net olarak görülmektedir.
Tüm bu değerlendirmelere bakarak, ölümün tanımı
konusunda gelecekte de tartışmalar olabileceği ve
değişimler yaşanabileceğini söyleyebiliriz. İnsanlar, en
baştan beri olduğu gibi gelecekte de ölümü merak etmeye,
araştırmaya, tanımlamaya çalışacaklardır. Organ nakli
konusu da, kök hücre çalışmaları organ naklinin yerini
almadığı sürece ölümün tanımlaması süreciyle paralel
ilerlemeler gösterecek gibi gözükmektedir.
Kaynaklar
1. Daroff RB. The historical evolution of brain death from former definitions of death: Harvard criteria to present. The Signs of Death.
Scripta Varia 110, Vatican City: The Pontificial Academy of Sciences,
2007:217-21.
2. Machado C, Ferrer Y, Portela L. The concept of brain death did not
evolve benefit organ transplants. J Med Ethics 2007:33:197-200. doi:
10.1136/jme.2006.016931
3. Dorland’s Illusturated Medical Dictionary. 27th edition. London:
W.B.Saunders Company, 1988.
4. Stedman’s Medical Dictionary. 26th edition. London: Williams&Wilkins Company, 1995.
5. Kocatürk U.Açıklamalı Tıp Terimleri Sözlüğü. 10.baskı. Ankara:Nobel Tıp Kitabevi, 2005.
6. Türk Dil Kurumu, Güncel Türkçe Sözlük ve Yazım Kılavuzu. Ankara: Türk Dil Kurumu Yayınevi, 2007.
7. Feifel H. New Meanings of Death. New York:Mc-Graw Hill, 1977:4.
8. Younger SJ, Arnold R.M, Schapiro R. The definition of death, contemporary controversies, Baltimore: The Johns Hopkins University
Press, 1999:.3-10.
74
Çil ve ark.
Beyin ölümü
9. O’Malley CD. Andreas Vesalius of Brussels. Berkeley, Los Angeles:
University of California Press, 1965.
10. Trubuhovic RV. History of mouth to mouth rescue breathing, Crit
Care Resusc 2005:7:250-7.
11. Price JL. The evolution of breathing machines. Med His 1962:6:6772. doi: 10.1017/S0025727300026867
12. Baker AB. Artificial respiration, the history of an idea. Med His
1971:15:4:336-50. doi: 10.1017/S0025727300016896
13. Pallis C. Whole brain death reconsidered-physiological facts and philosophy, J Med Ethics 1983:9:32-7. doi: 10.1136/jme.9.1.32
14. Younger S J , Arnold RM , Schapiro R. The definition of death, contemporary controversies. Baltimore: The Johns Hopkins University
Press, 1999:258.
15. Report of Ad Hoc Committee of Harvard Medical School to examine
the definition of brain death. A definition of irreversible coma.
JAMA 1968:205:337-40.
16. World Health Organization, Guiding Principles on human organ
transplantation. The Lancet 1991:337:1470-1.
17. Atabek EM. Tıbbi Deontoloji Konuları. İstanbul: Yenilik Basımevi,
1983:177-9.
18. Veatch R. Transplantation ethics. Washington: Georgetown University Press, 2000: 202.
19. Statement issued by Honorary Secretary of the Conference of Medical Royal Colleges and their faculties in the United Kingdom. Diagnosis of brain death. Ann R Coll Surg Engl 1977;59:170-2.
20. Rogers A, Durand de Bousingen D. Bioethics in Europe. Netherlands: Council of Europe Press, 1995:210.
21. Görkey Ş. Hasta hakları. Medikal Etik 2003;4:100-26.
22. Text of Council of Europe on Bioethical Matters, Report on the Rights of Sick and Dying, Strasbourg, Council of Europe Publishing,
26-30 Jan 1976, Vol.6, Doc: 3699.
23. 03/06/1979 tarihli resmi gazetede yayınlanan 29/05/1979 tarihli 2238
sayılı, Organ ve Doku Alınması, Saklanması ve Nakli Hakkındaki
Kanun (http://www.resmigazete.gov.tr/arsiv/16655.pdf , son erişim
tarihi 20/10/13)
24. 20/08/1993 tarihli 21674 sayılı resmi gazetede yayınlanan Organ
Nakli Merkezleri Yönetmeliği , Ek-1 Beyin Ölüm Kriterleri, (http://
www.resmigazete.gov.tr/arsiv/21674.pdf, son erişim tarihi 20/10/13)
25. 01/02/2012 tarihli resmi gazetede yayınlanan Organ ve Doku Nakil
Hizmetleri” Yönetmeliği, (http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2012/02/20120201-4.htm, son erişim tarihi 21/10/13)
26. Wijdicks EFM. Brain death worldwide: Accepted fact but no global
consensus in diagnostic criteria. Neurology 2002:58:20-5.
27. T.C. Başbakanlık Diyanet İşleri Başkanlığı, 03/03/1980 tarihli “organ
nakli” konusundaki bildirisi (http://www2.diyanet.gov.tr/dinisleriyuksekkurulu/Sayfalar/OrganNakli.aspx son erişim 20/10/13)
28. Council of Europe, International Figures on Donation and Transplantation. Newsletter Transplant , 2011:16:34-6.
29. T.C. Sağlık Bakanlığı Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü, Organ
Nakli ve Diyaliz Hizmetleri Daire Başkanlığı internet sitesi, Türkiye
2012 beyin ölümü verileri, (https://organ.saglik.gov.tr/web/Content.
aspx?menu=(3)beyin_olumu_istatistikleri son erişim:19/06/2013)
30. Feifel H. New meanings of death. New York: McGraw Hill, 1977:99.
31. Younger SJ , Arnold RM, Schapiro R. The definition of death, contemporary controversies. Baltimore: The Johns Hopkins University
Press, 1999:313-6.
Marmara Medical Journal 2014; 27: 75
DOI:10.5472/MMJ.2013.03258.0
STUDENT’S CORNER / ÖĞRENCİ KÖŞESİ - Letter to the Editor
Scientific and educational concerns in medical students’ congresses:
The elephant in the room
Gokhan TAZEGUL
To the Editor,
Medical student congresses (MSCs) have been organized for
about 15 years in Turkey. In the last 5 years, the number of
organized congresses have increased exponentially - more
than 20 congresses took place in the 2012-2013 academic
year. These congresses are organized mainly by student
clubs and communities. Indeed, the content of a congress is
the most important factor for the scientific process; it
provides valuable contribution and sharing experiences to
the participants. In Turkey, the general practitoners and
specialists organize congresses in their respective fields of
study regularly. It has been known that these congresses
have primary and secondary objectives. Primary objectives
consist of sharing and discussing scientific topics that have
been updated over time, listening to experienced specialists’
and authors’ presentations, presenting new research data
and planning further investigations for the progress of
scientific knowledge. Secondary objectives can be
summarized as resting and socializing.
MSCs should be evaluated thoroughly for their primary
and secondary objectives. These objectives can be
summarized for the MSC participants as: having updated
information about general medicine, conducting and
presenting research, having discussions on topics and
presentations, learning how scientific information is created
and passed on; but not discussions of medical specialty or
subspecialty topics. Secondary objectives could be
socializing with other students. But even for the active
participants, those presenting research, the primary
objectives are being replaced by the secondary ones.
It may be necessary to discuss primary and secondary
aims of the organization committees. The MSCs have been
organized mainly by student clubs and communities. A few
faculties in Turkey have a programme that includes a facultystudent club partnership. The most important factor for this
partnership should be an educational programme that
motivates and encourages students to conducting research.
Gokhan Tazegul
Undergraduate Intern, School of Medicine, Marmara University, Istanbul, Turkey.
An important point to consider is the switch between
secondary objectives and primary objectives. A very active
social programme may get ahead of the scientific
programme. From the organizers view, this approach
sometimes may be favored, since the secondary objectives
- such as being able to compete with other student clubs and
their congresses, making a name for the faculty or the club
- may be predominant and replace the primary objectives.
The mistakes in MSCs will be better understood if they
are categorized. Some of the common mistakes are:
• A scientific committee either does not exist or is
inadequate.
• Calls for abstracts are not organized in a proper way;
some presentations are invited while bypassing the scientific committee.
• Presenters who present the work of others are accepted.
• Reviews with unacceptable methodology, i.e. subjective
reviews are accepted.
• Reviews from presenters having no expertise or no
expert mentor for their subject are accepted.
• There is no standard method available for assessing presentations.
• Papers with different levels of evidence are assessed
together.
It is not known how many of the points raised above are
discussed by organizers of MSCs until today. Just observing
the MSCs would not get evidence based results. Organizers
must aim to prevent these mistakes in order for all to benefit
more from MSCs. For this reason, my suggestion is that the
collaboration of national medical organizations - such as the
Turkish Medical Association- be asked to work with
organizing committees, planning workshops to identify and
offer solutions for mistakes so that MSCs can be more
efficient in both scientific and social areas.
Acknowledgement: I would like to thank Işıl Barlan, Professor
of Pediatrics and Gülseren Akyüz, Professor of Physical
Medicine and Rehabilitation for their mentorships. I would
also like to thank Orkun Kılıç, National Officer on Medical
Education (NOME) of TurkMSIC for his comments which
helped me shape this letter.
75
DOI: 10.5472/MMJ.2013.02611.2
PHOTO QUIZ
Low back pain and a dumbbell shaped hypodense mass on CT in
a middle aged woman
Aslı TANRIVERMIS SAYIT, Ozgur TOSUN, Emrah SAYIT, Filiz ERDIL, Mustafa KARAOGLANOGLU
Figure 1. a,b. Axial CT image (a) shows low density mass extending from intervertebral-extradural region to the extravertebral region
through the right L1-2 intervertebral foramen (white arrows). Impression of thecal sac is seen (Black arrow). Dumbbell shaped appearance and
expansion of neural foramina is well seen on reformatted coronal images (b) generated from axial CT data.
Figure 2. a-c. T1 weighted MR images in axial (TR 450, TE 8, Slice thickness 4/0,5) (a) and sagittal (TR 400, TE 9, Slice thickness 4/0,4) (b) plane shows
hyperintense dumbbell shaped mass extending from intracanalicular-extradural region to the extracanalicular-extravertebral region through the intervertebral
foramen and expanding the neural foramen (black arrows). Also, complete supression of signal from the fatty lesion, confirming the diagnosis of lipoma, is seen on
short TI intervention recovery (STIR) image (TR 3500, TE 80, TI 165, Slice thickness 4/0,4) (c) at the sagittal plane (white arrows).
A 58-year-old woman who suffered low back and right
dominant limb pain predominantly on the right for 15 years
was admitted to our hospital. Physical examination revealed
mild weakening of flexion strength at the right thigh. All
laboratory findings were normal except hypercholesterolemia
Aslı Tanrivermis Sayit, Ozgur Tosun, Filiz Erdil, Mustafa Karaosmanoglu
Radiology Clinic, Ankara Ataturk Education and Research Hospital,
Ankara, Turkey
Emrah Sayit
Orthopedics and Traumatology Clinic, Samsun Education and Research
Hospital, Samsun, Turkey
Submitted/Gönderme: 30.08.2013
76
(233 mg/dl (0-200 mg/dl)). On combuted tomograpy (CT)
(Figures 1a and 1b), a dumbbell shaped hypodense mass
which had a density of -76 HU was detected at the level of
L1-2 intervertebral foramen. The tumour extended through
the ipsilateral enlarged foramen. At magnetic resonance
imaging (MRI) (Figures 2a, 2b and 2c), the mass was
isointense with fat tissue on both T1 and T2 weighted
images (WI) and suppressed completely on the fat supressed
images. It reached through the psoas muscle anteriorly and
spinous process posteriorly and pushed the thecal sac to
left. The lesion did not enhance with Gd-based contrast
material.
What is your diagnosis?
Sayit et al.
Photo Quiz
ANSWER to PHOTO QUIZ
Extradural spinal cord lipoma
Spinal cord lipomas are benign lesions and are seen in less
than 1% among all spinal tumors. They are commonly seen
at the lumbosacral area and usually appear with spinal
dysraphism [1]. Forty percent of lipomas are formed at the
extradural location, whereas 60% of them are located at the
intradural space. Extradural lipomas are usually seen at the
mid and low thoracic segments [2]. Spinal dumbbell shaped
tumors originate inside or outside of the duramater
concurrently or they extend to the extra-vertebral area
through one or more neural foramen. The lesion typically
causes symptoms of a slow growing mass with pain. It also
causes hypotonia, weakness, numbness and failure in
walking [3, 4]. On the CT, lipomas are seen as homogenous
masses with low density (-90 -115HU). It is characteristic
for lipomas to show hyperintense signal intensity on T1WI
[5]. Their signal characteristic is variable on T2WI. They
may be iso, hypo or hyperintense when compared with
neural parenchyma. In fat suppressed images, signals of fats
are suppressed and lipomas are seen as hypointense lesions
[6]. Lipomas may appear hypointense in T2WI due to the
short T1 and T2 value of fat. Because, the signal intensity
may change depending on the adipose and connective tissue
in the lipoma [7]. Also, the signal may vary depending on
sequences which are turbo or fast spin echo and spin echo.
Dumbbell shaped spinal tumors which extend into the
neural foramen and cause enlargement are seen very rarely
[5, 6]. Only a few intradural [6, 4] and extradural [8-11]
dumbbell shaped spinal lipomas, without spina bifida and
caused enlargement at the intervertebral foramens, were
detected in the literature.
For asymptomatic lipomas of filum terminale, surgical
treatment is recommended, but no surgical treatment is
necessary for the conus lipomas. Close observation will be
enough, if the diagnosis is correct. The localization of the
lipoma, risks of surgery, post operative likelihood of
neurological deficiencies must be considered before any
intervention [5, 10].
At the differential diagnosis of lipomas which extend to
the neural foramen, neurofibroma, neuroblastoma,
menengioma, lymphoma, myeloma, hemangioma and disk
herniation should be considered. Neurofibromas are usually
77
hypointense on T1WI, and hyperintense on T2WI. Spinal
menengiomas are isointense with spinal cord on T1WI and
T2WI. Hemangiomas have higher signal intensity than
cerebrospinal fluid on T2WI. Most malignant tumors
surround the thecal sac and cause abnormal signal intensity
at the adjacent vertebraes [12, 13]. So, spinal lipomas can
be easily differentiated from the other dumbbell shaped
malignant and benign tumors with benign characteristics,
the isointense view with fat on T1WI and T2WI and the
complete supression of signal on fat supressed images.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Moghaddam AMG, Tanrıover N, Ulu MO, et al. Cervical intradural
lipoma with associated hemivertebra formation at C6 level: A case
report. Turk Neurosurg 2008; 18:187-90.
Marks SM, Miles JB, Shaw MDM. Idiopatic spinal extradural
lipomas: Three cases and review of the literature. Surg Neurol 1985;
23:153-6. doi: 10.1016/0090-3019(85)90334-9
Sanlı AM, Turkoglu E, Kahveci R, et al. Intradural lipoma of the
cervicothoracic spinal cord with intracranial extension. Childs Nerv
Syst 2010; 26:847-52. doi: 10.1007/s00381-009-1077-2
Tsuchiya K, Michikawa M, Furuya A, et al. Intradural spinal lipoma
with enlarged intervertebral foramen. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1989; 52: 1308-10. doi: 10.1136/jnnp.52.11.1308-a
Bekar A, Sahin S, Taskapıloglu O, et al. Intradural spinal lipoma:
Report of a thoracic case and a lumbar case. Turk Neurosurg 2004;
14:52-6.
Subramaniam P, Behari S, Singh S, et al. Multiple subpial lipomas
with dumb-bell extradural extension through the intervertebral
foramen without spinal dysraphism. Surg Neurol 2002; 11:338-43.
doi: 10.1016/S0090-3019(02)00878-9.
Tuncel E. Klinik Radyoloji. 2. baskı. Bursa: Nobel ve Güneş Tıp
Yayın Evi, 2008:112.
Cheng TJ, Wu TT, Hsu JD. A dumbbell spinal lipoma presenting as a
neck mass: CT and MR demostration. Pediatr Radiol 1995; 25:570-1.
doi: 10.1007/BF02015800.
Maier HC. Extradural and intrathoracic lipoma cousing spinal cord
compression. Successful treatment by surgical excision. JAMA 1962;
181:610-2.
Park JS, Shirachi I, Sato K, et al. Lipoma with dumbbell extradural
extension through the intervertebral foramen into the spinal canal. J
Neurosurg Spine 2005; 2:69-71.
Quinn SF, Mosson M, Paling M. Spinal lipoma presenting as a
mediastinal mass: Diagnosis by CT. J Comput Assist Tomogr 1983;
7:1087-9.
Ishoda H, Takahashi M, Mochizuki T, et al. MRI of dumbbell-shaped
spinal tumors. J Comput Assist Tomogr 1996; 20:573-82. doi:
10.1097/00004728-199607000-00014.
Yamane T, Miyagawa I, Dezawa A, et al. High cervical lipoma: A case
report and review with classification. J Orthop Surg 2001; 9:75-81.
DOI: 10.5472/MMJ.2013.02821.1
SORU-CEVAP
Lenfadenopati ve kilo kaybı ile başvuran yedi yaşında erkek hastanın
periferik kan yaymasında mavi sitoplazmalı, nukleoluslu hücreler
Çisem AKSU, Neslihan BARANOĞLU HİM, Taner ADIGÜZEL, Ahmet KOÇ
Şekil 1. Sol üstte nükleoluslu, geniş mavi
sitoplazmalı mononükleer hücre
Şekil 2. Ortada mononükleer atipik hücre
Yedi yaşında erkek hasta, iki hafta önce ortaya çıkan sağ
kulak altında şişlik, kilo kaybı ve halsizlik şikayeti ile
hastanemize başvurdu. Anamnezinden hastanın iştahsız
olduğu ve iki hafta içinde toplam dört kilogram ağırlık
kaybı olduğu öğrenildi. Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik
yoktu.
Fizik muayenesinde genel durumu orta, vücut ısısı
38.1ºC, cilt rengi soluk, orofarenksi hiperemik, sağ ön
servikal zincirde 2x2 cm boyutunda ağrısız, hareketli,
yumuşak kıvamlı lenfadenopati (LAP) tespit edildi. Diğer
sistem muayenelerinde patolojik bulgu saptanmadı.
Çisem Aksu ( ), Neslihan Baranoğlu Him, Taner Adıgüzel
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,Tıp Fakültesi, Marmara
Üniversitesi İstanbul, Türkiye
Ahmet Koç
Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Ünivesitesi, İstanbul, Türkiye
78
Şekil 3. Mavi sitoplazmalı, sitoplazmik
uzantıları olan mononükleer atipik hücre
Dış merkezde yapılan ilk tetkiklerinde kan sayımında Hb
12.1 g/dl, beyaz küre sayısı 11200/mm3, trombosit sayısı
293000/mm 3, periferik kan yaymasında % 58 oranında
lenfosit görülmüş olup, LDH: 744 U/L idi. Servikal bölgeye
yönelik yüzeyel doku ultrasonografi (USG) incelemesinde
sol servikal ve submandibular bölgede en büyüğü 23x15
mm çaplı LAP mevcuttu. Batın USG raporunda karaciğer
109 mm, dalak 85 mm ve mezenterik alanda en büyüğü
13x4 mm boyutlu çok sayıda iyi karakterli lenf nodu
izlendiği kaydedilmişti. Hastanemizde yapılan kan
sayımında Hb 12.6 g/dl, beyaz küre sayısı 6400/mm 3,
trombosit sayısı 350000/mm3, periferik kan yaymasında
%58 lenfosit, % 22 polimorfonükleer lökosit, % 8 monosit,
%2 bant, % 2 normoblast, % 1 eozinofil ve % 7 oranında
mavi sitoplazmalı, çekirdeklerinde 2-3 adet nukleolus olan
ve bazılarında sitoplazmik uzantılar bulunan büyük
mononükleer hücreler görüldü (Şekil 1, 2, 3). LDH: 701
U/L, ürik asit: 3 mg/dL idi. Hastanın diğer biyokimyasal
parametreleri normal aralıklarda idi.
Tanınız nedir?
Aksu ve ark.
Soru-Cevap
1:320
Heterofil antikor
Enfeksiyöz mononükleoz
1:160
1:80
Antikor
Tanı: Enfeksiyöz monunükleoz (EBV enfeksiyonu)
Lenfadenopati, kilo kaybı ve halsizlik şikayeti ile
başvuran hastamızın viral seroloji sonucu Epstein-Barr
virüsü (EBV) viral kapsid antijen (VCA) IgM ve IgG
pozitif bulundu. Hastanın periferik yaymasındaki atipik
görünümlü, mavi sitoplazmalı hücrelerin enfeksiyöz
mononükleoz (EM) tablosunda rastlanan, Epstein-Barr
Virüsü (EBV) için tipik olan Downey hücreleri olduğu
görüldü. On gün sonra kontrole çağrılan hastanın sağ ön
servikal zincirdeki LAP’ı 0,5x 0,5 cm’e gerilemişti. Ateşi
olmayan ve genel durumu düzelmiş olan hastanın oral
beslenmesinin arttığı öğrenildi. Kontrol kan sayımı ve
periferik yayması yapıldı. Kan sayımı nötrofil ağırlıklı olan
hastanın periferik yaymasında % 65 polimorfonükleer
lökosit ve % 35 lenfosit görüldü, atipik görünümlü hücre
yoktu. İzleme alınan hastanın takip eden süreçte kilo alımı
oldu, semptomları tekrarlamadı ve aralıklı bakılan kan
sayımlarında patolojik bulgu saptanmadı.
EM adolösan ve genç erişkinlerde görülen, ateş, LAP,
farenjit ve halsizlik ile karakterize klinik bir tablodur ve
sıklıkla EBV ile ilişkilidir [1]. Epstein-Barr Virüsü ( Human
Herpes Virüs-4) tükrük ve boğaz salgıları ile bulaşan, gama
herpes grubundan çift sarmallı bir DNA virüsüdür. Farinks
epiteli ve B lenfositleri enfekte eden virüs, B lenfositlerde
yapılan EBV ilişkili antijenler yolu ile T lenfositlerde yanıt
oluşmasına neden olur [2,3]. EBV’ye karşı seropozitiflik
birçok toplumda %90-95 olarak bildirilmektedir [2,4].
Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere’de EBV
serokonversiyonunun toplumda %50 oranında beş yaşından
önce oluştuğu; düşük sosyo-ekonomik düzey, kötü hijyen
ve kalabalık yaşam koşullarının yaşamın ilk yılında EBV
antikor sıklığını arttırdığı belirtilmektedir. Türkiye’de ise
erişkinlerin % 80’inin EBV’ye karşı seropozitif olduğu
bildirilmektedir [4].
EBV ilişkili enfeksiyonlar çocukluk çağında genellikle
asemptomatik seyreder. En sık klinik tablo olan EM’da
inkubasyon süresi 10-14 gündür. En sık başvuru şikayetleri
ateş, halsizlik ve kas ağrılarıdır [4]. Olguların yarısından
fazlasında fizik muayenede LAP, farenjit ve ateş tespit edilir
[5]. Ateş 39.5 0C’ye dereceye kadar yükselebilir ve sıklıkla
bir hafta içinde kendiliğinden geriler. Lenfadenopati yaklaşık
1-4 cm boyutunda ağrısız, hareketli, yumuşak karakterdedir.
Sırasıyla en sık servikal, aksiller, inguinal, epitroklear,
popliteal, mediastinal ve mezenterik lenf nodu tutulumu
görülür. Tonsillofarenjitte hiperemik, hipertrofik ve eksudatif
tonsiller görülür, üzerleri gri-beyaz renkli membran ile
kaplıdır. Bu tablo 7-10 gün sürer ve semptomatik tedavi ile
iyileşir. Yaklaşık % 50 olguda splenomegali görülebilir.
Daha nadir olan bulgular ise hepatomegali, karaciğer enzim
yüksekliği, döküntü ve periorbital ödemdir [2].
EM tanısı klinik, hematolojik ve serolojik bulgular ile
konulur. Erken dönemde lökopeni veya normal lökosit
sayısı saptanabilir ancak yaygın olarak görülen bulgu
1:40
1:10
1:10
0
79
0
IgG – VCA
Erken antijen
IgM – VCA
(≥4 yıl)
Nükleer antijen
IgM – VCA
(<4 yıl)
4
2
4
6
2
Haftalar
Aylar
Başlangıçtan sonra geçen zaman
1
Yıllar
3
Şekil 4. EBV antikor ve antijenlerinin zamana göre dağılımı [8].
lenfosit hakimiyetinde lökositozdur [2,4]. Periferik
yaymada %30’a varan oranda virosit ya da Downey hücresi
adı verilen atipik lenfositler görülebilir. Bu hücreler
uyarılmış sitotoksik T lenfositlerdir; olgun lenfositlerden
daha büyük, sitoplazmaları daha geniş, çekirdekleri lobüle
görünümdedir [2]. Tanıda kullanılan serolojik testler EBV
antijenlerine karşı oluşan antikorları içerir. Virüsün major
antijenleri EBV nükleer antijen (nuclear antigen (EBNA)),
erken antijen (early antigen (EA)), viral kapsit antijeni
(viral capsid antigen (VCA)), membran antijeni (membrane
antigen (MA)). VCA’ya karşı oluşan IgM antikorları akut
infeksiyonun göstergesi olup ilk hafta içinde görülürler.
Anti VCA IgG ise semptomların başlangıcından 4-7 gün
sonra oluşur ve ömür boyu kalır [6,8]. Anti EA antikorları
viral replikasyon ile ilişkilidir, akut enfeksiyonda % 70-80
oranında saptanır. EBNA’ya karşı oluşan antikorlar ise
erken dönemde ortaya çıkmasına rağmen geç dönemde
kanda saptanabilirler (Şekil 4) [8]. EM kendi kendini
sınırlar, akut dönemde destek tedavi olarak yatak istirahati,
antipiretik ve analjezik kullanımı yeterlidir. Antiviral
ilaçların klinik yararı saptanamamıştır [2].
Bizim olgumuzda başvuru şikayetleri ve fizik muayene
bulguları dikkate alındığında ayırıcı tanıda enfeksiyonlar,
maligniteler ve romatolojik hastalıklar ön planda düşünüldü.
Ateş, halsizlik, lenfadenopati, kilo kaybı gibi bulgular her üç
grupta da görülebilen özgünlüğü olmayan bulgulardır [7].
Olgumuzda periferik yaymadaki atipik hücrelere viral
seroloji sonuçları alınana kadar malignite şüphesi ile
yaklaşıldı. EBV VCA IgM pozitifliği saptanıp, semptomatik
tedavi ile izlem süresince kliniğin gerilediğinin görülmesi
enfeksiyon dışı diğer olası hastalıklardan uzaklaştırdı.
Kontrol muayenelerinde LAP ölçümleri, kan sayımı ve
periferik yaymaların tekrarlanarak şüpheli atipik hücrelerin
kaybolduğunun görülmesi çocuk hasta takibinde yakın
izlemin önemini bir kez daha hatırlattı.
80
Aksu ve ark.
Soru-Cevap
Kaynaklar
5.
1.
6.
2.
3.
4.
Bravender T. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and infectious
mononucleosis. Adolesc Med State Art Rev 2010; 21: 251-64.
Vardar F. EBV. Güncel Pediatri 2008; 6: 62-5.
Wada T, Muraoka M, Yokoyama T, Toma T, Kanegane H, Yachie A.
Cytokine profiles in children with primary Epstein-Barr virus
infection. Pediatr Blood Can 2013. doi: 10.1002/pbc.24480.
Kılıç A, Yıldız İ, Beka H ve ark. Çocuklarda farklı klinik tablolarda
enfeksiyöz mononükleoz: 369 olgunun geriye dönük incelenmesi.
Türk Ped Arş 2012; 47: 189-92.
7.
8.
Akarsu S, Demirol M, Erensoy A ve ark. Enfeksiyöz mononükleozda
klinik ve laboratuvar bulguları. Çocuk Enf Derg 2008; 2: 55-7.
Fidan I, Yüksel S, İmir T. Değişik yaş gruplarında Epstein-Barr virus
antikorlarının araştırılması. İnfeksiyon Dergisi 2005; 19: 453-6.
Türkkan E, Berrak S G, Canpolat C, Ergüven M, Abacıoğlu U,
Fedakar A. A Rare Primary Pulmonary Tumor in Children:
rhabdomyosarcoma. Marmara Med J 2010; 23: 56-9.
Jenson B H. Epstein-Barr Virus. In: Kliegman M R, editor. Nelson
Textbook of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Elsevier, 2011: 111014.
Marmara Medical
Journal
(1)
Tıp Fakültesi
Dergisi
ÖZGÜNLÜK BEYANI VE YAYIN HAKLARI DEVİR FORMU
başlıklı makaleyi Marmara Medical Journal’da (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi’nde) yayınlanması amacı ile
değerlendirilmek üzere gönderiyor ve aşağıdaki şartları kabul ediyoruz.
• Makaleninhertürlüyayınhakkı,MarmaraMedicalJournal(MarmaraÜniversitesiTıpFakültesiDergisi’ne)aittir.
• Makalenin;bilimsel,etikvehukukisorumluluğuyazarlaraaittir.
• Makale orijinaldir. Daha önce yurtiçinde/yurtdısında, Türkçe/yabancı dilde yayınlanmamıstır veya yayınlanmak
üzere değerlendirme aşamasında değildir.
• Makale;değerlendirilmeküzeredergiyegönderildiktensonra,hiçbiraşamada,yayınhaklarıdevirformundabelirtilen
yazarisimlerivesıralamasıdısında,makaleyeyazarismieklenemez,silinemezvesıralamadadeğisiklikyapılamaz
• Makale;dergininbelirttiğiyazımveyayınkurallarınauygunolarakhazırlanmıstır
• Gerekgördüğütakdirdeeditör,makeleiçindedeğişiklikyapılmasınıyazarlardantalepedebilir.
Yazarlar
Tüm yazarlar, makalede belirtilen sıraya göre formu imzalamalıdır.
Ad,Soyad
Tarih
İmza
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Makale dergiye gönderildiği sırada Yayın Hakları Devir Formu doldurulup, imzalanmalı ve Marmara Medical Journal sekreterliğine
iletilmelidir.
Faks:2164144731•E-posta:[email protected]
www.marmaramedicaljournal.org
e-dergi.marmara.edu.tr
Marmara Medical
Journal
(2)
Tıp Fakültesi
Dergisi
ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ
1. Buçalışmayapılıriken,yapılanaraştırmakonusuileilgilidirektbağlantısıbulunanherhangibirilaçfirmasından,tibbi
alet,gereçvemalzemesağlayanve/veyaüretenbirfirmaveyaherhangibirticarifirmadan,çalışmanındeğerlendirme
sürecinde,çalışmaileilgiliverilecekkararıolumsuzetkileyebilecekmaddive/veyamaneviherhangibirdestekalınıp/
alınmadığı,
2. Ayrıca, bu çalışma ile ilgili olarak herhangi bir aile bireyinin veya yazarların çıkar çatışması potansiyeli olabilecek,
bilimselvetıbbikomiteüyeliğiveyaüyeleriileilişkisi,danışmanlık,bilirkişilik,herhangibirfirmadaçalışmadurumu,
hissedarlıkvebunabenzerdurumlarınınolup/olmadığı,
3. Ayrıca,makalehazırlanırken;veritoplanmasında,sonuçlarınyorumlanmasında,makaleninyazılmasındaherhangibir
çakışmaalanıbulunup/bulunmadığınınaçıkbirşekildebelirtilipbütünyazarlartarafındanimzalanmasışarttır.
Makale başlığı:
 Yazımızıntarafsızlığıileilgilibilinmesigerekenherhangibirmalikatkıveyadiğerçıkarçatışmaihtimali(potansiyeli)ve
ilişkialanıYOKTUR.
Ad,Soyad
Tarih
İmza
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
 Yazımızıntarafsızlığıileilgilibilinmesigerekenherhangibirmalikatkıveyadiğerçıkarçatışmaihtimali(potansiyeli)ve
ilişkialanıVARDIR
Ne tip bir irtibat olduğu, Yapılan mali antlaşma şekli, Kişi ve/veya iş ilişkisinin veya amaçın detaylı açıklması yapılmalıdır.
Tarih
İsim
İmza
Marmara Medical
Journal
Tıp Fakültesi
Dergisi
COPYRIGHT TRANSFER AGREEMENT FORM
(3) Statement for Authors Submitting Original Research, Review or Case Report:
“Theenclosedmanuscript(Title)hasbeenapprovedbymeaswellasbytheresponsibleauthoritiesattheinstitutewherethework
hasbeencarriedout.Icertifythatnoneofthematerialinthismanuscripthasbeenpublishedpreviouslyinanyformandthatnone
ofthismaterialiscurrentlyunderconsiderationforpublicationelsewhere.Thisincludessymposiaandproceedingsofmeetingsand
preliminarypublicationsofanykind,exceptanabstractof400wordsorless.”
Title of the Manuscript:
Author’sName
Signature
Date
(4) Statement for Conflict of Interest:
Please clearly state below whether or not there are any conflicts of interests regarding the submission and publication of the
manuscript and its potential implications.
Title of the Manuscript:
Author’sName
Signature
Date
Case Reports / Olgu Sunumları
Contents/İçindekiler
Reviews / Derlemeler
1 Free radicals, whey proteins and colorectal cancer /
Serbest radikaller, süt serumu proteinleri ve kolorektal
kanser
A. Suha YALÇIN, Wafi ATTAALLAH, Ayşe Mine
YILMAZ, A. Özdemir AKTAN
7 Mesleksel nikel dermatiti / Occupational nickel
dermatitis
Original Articles / Özgün Araştırmalar
13 Nicotine alleviates colitis-induced damage in rats
via its anti-oxidative activity / Sıçanlarda kolite bağlı
hasarı nikotin antioksidatif aktivitesi ile hafifletir
Zarife Nigar OZDEMIR, Gokhan TAZEGUL, Pinar
KURU, Seyda BILGIN, Semih Tiber MENTESE, Can
ERZIK, Serap SIRVANCI,Berrak C YEGEN
21 Comparison of diffusion weighted MRI parameters
of mediastinal lymph nodes with PET/CT in lung
cancer patients / Akciğer kanserli hastalarda mediastinal
lenf nodlarının difüzyon ağırlıklı MRG ile değerlendirilmesi
ve PET/BT ile karşılaştırılması
Onur BUĞDAYCI, Mehmet Nihat KODALLI, Fuat
DEDE, İsmet CENGİÇ, Derya TÜRELİ, Hilal Altaş
AYDIN, Ahmet ASLAN
27 Çocuk ve ergenlerde okul reddi davranışının
nedenlerinin incelenmesi / Evaluation of the children
and adolescents refusing to attend school
32 Obezite cerrahisi uygulanan kadın hastaların
solunum fonksiyon değişiklikleri / Respiratory function
changes in female patients who have undergone obesity
surgery
Hacer KUZU OKUR, Aziz Bora KARİP, Orhan ARAS,
İksan TAŞDELEN, Hasan ALTUN, Kemal
MEMİŞOĞLU
36 Çocuklarda fonksiyonel kabızlık tedavisinin yaşam
kalitesi üzerine etkisi / Impact of treatment on quality of
life in children with functional constipation
Hüseyin KILINÇASLAN, Osman ABALI, İbrahim
AYDOĞDU, Mustafa BİLİCİ
42 Sepsis oluşturulan sıçanlarda farklı
konsantrasyonlarda verilen albuminin böbrek
antioksidan ve serbest oksijen radikalleri üzerine
etkisi / The effects of different concentrations of albumin
on renal antioxidants and free oxygen radicals in rats with
sepsis
Özlem KARA, Tümay UMUROGLU, Tolga GÜRSOY,
Kemal Tolga SARAÇOĞLU, Fevzi Yılmaz GOĞÜS
47 28 haftalık bir gebede hızlı nörolojik kötüleşmeye
neden olan foramen magnum meningiomu /
Foramen magnum meningioma causing rapid neurological
deterioration in a 28-week pregnant woman
Özgür ÇELİK, Aşkın ŞEKER, Ali ÖZEN, Süheyla UYAR
BOZKURT, Tevfik YOLDEMİR, Mustafa İbrahim ZİYAL
51 Littoral cell angioma: A case report / Littoral hücreli
anjiom: Olgu sunumu
Güliz ÖZKÖK, Funda TAŞLI, Sibel DEMİR KEÇECİ,
Hakan POSTACI
54 Niemann-Pick hastalığı tip A ve tip B: İki olgu
sunumu / Niemann-Pick disease type A and type B:
A report of two cases
Pelin ZORLU, Şit UÇAR, Neşe YARALI, Fulya
DEMİRÇEKEN
58 Endovascular embolisation of a hepatic
pseudoaneurysm causing massive hemorrhage after
a blunt hepatic trauma / Künt karaciğer travması sonrası
masif kanamaya neden olan hepatik pseudoanevrizmanın
endovasküler embolizasyonu
Suha AKPINAR
62 Erişkin bir hastada çift odacıklı sağ ventrikül ve
ciddi koroner arter hastalığı: Olgu sunumu / Doublechambered right ventricle and severe coronary artery
disease in an adult patient: A case report
Cüneyt ERİŞ, Hasan ARI, Burak ERDOLU, Şenol
YAVUZ, Ahmet ÖZYAZICIOĞLU
66 Diz ekleminde synovial hemanjiom: Olgu sunumu / Synovial hemangioma of the knee joint: A case report
Student’s Corner / Öğrenci Köşesi
69 Beyin ölümü kriterlerinin tarihsel gelişimi ve
kadavradan organ nakline etkisi / Historical evolution
of criteria for brain death and its effect on cadaveric organ
transplantation
75 Scientific and educational concerns in medical
students’ congresses: The elephant in the room
Gokhan TAZEGUL
Photo Quiz
76 Low back pain and a dumbbell shaped hypodense
mass on CT in a middle aged woman
Aslı TANRIVERMIS SAYIT, Ozgur TOSUN, Emrah
SAYIT, Filiz ERDİL, Mustafa KARAOGLANOGLU
78 Lenfadenopati ve kilo kaybı ile başvuran yedi
yaşında erkek hastanın periferik kan yaymasında
mavi sitoplazmalı, nukleoluslu hücreler
Çisem AKSU, Neslihan BARANOĞLU HİM, Taner
ADIGÜZEL, Ahmet KOÇ
MARMARA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ

Marmara Medical Journal

Transkript

Benzer belgeler

Kanal İstanbul Projesi: Bilimsel bir karşı görüş Prof Dr A. Cemal

Ni-Lateritlerin Oluşumu ve Özellikleri

MünazaraKulübü - Marmara Eğitim Kurumları

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Kalp Cerrahisinde Sıvı Elektrolit Tedavisi

Pazarlamada Yeni Açılımlarla Üstünlük Sağlama

uluslararası islam ve din bilimleri fakültesi

Ocak 2015, Cilt 7, Sayı 1 - Kanuni Sultan Süleyman EAH

F. Eray DÖKÜ – Gülşen DİKBAŞ – Hannelore

sonuçlar ve çıktılar

KIBYRA 2010

Prof. Dr. Yase - BAP - Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi

Perge 2008