İftihar Köksal – Hantavirüs Enfeksiyonlarının Dünü

Türkiye'de
Hantavirus İnfeksiyonlarının
Dünü, Bugünü ve Yarını
Prof.Dr.İftihar KÖKSAL
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı
TRABZON
[email protected]
Sunum Planı
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Türkiye gündeminde hantavirus infeksiyonları
Organizma
Tarihçe
Epidemiyoloji
Transmisyon
İnsanlarda Hastalık
Hayvanlarda Hastalık
Tedavi
Korunma ve Kontrol
Yarına bakış
Sonuç
Türkiye gündeminde hantavirus
infeksiyonları
Ne zaman ilgimizi çekti?
Basından Haberler
14 Nisan 2010
• “Uzmanlar, son günlerde toplumu tehdit eden Hanta
virüsü ile ilgili olarak “Virüsle ilgili laboratuar testleri
sonuçlanan 13 olgunun 9′unda Hantavirüs Pozitif olarak
saptanmış, 1 vaka kaybedilmiştir’ açıklamasında
bulundu.
Zonguldak ve Bartın’daki “Hantavirüs’ ile ilgili ilk teşhisi
koyan Zonguldak Karaelmas Üniversitesi (ZKÜ) Tıp
Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı öğretim
üyesi ve Hastane Enfeksiyon Kontrol Komitesi Başkanı
Doç. Dr. Güven Çelebi, ZKÜ Başhekimlik Toplantı
Salonu’nda yaptığı açıklamada, 20 Şubat’ta SKÜ Tıp
Fakültesi Hastanesi’nin acil servisine yüksek ateş,
üşüme-titreme, karın ağrısı gibi şikayetler ile başvuran
bir ……”
Hantavirüs hastalığı, Hantavirüs nasıl bulaşır, belirtileri ...
Olgularda ön tanı olarak öncelikle Hantavirüs enfeksiyonu
düşünüldüğünü, Türkiye'de bu virüse bağlı gelişen enfeksiyon
hastalığının daha önce ...
www.netkeyfim.com › Sağlık -
• “Bölgede ağırlıklı Bartın olmak üzere saha araştırması
gerçekleştirildiğini anlatan Doç. Dr. Güven Çelebi,
“Temel amaç, bu hastalıkla karşılaşma riski yüksek olan
meslek grupları ile virüs yeni mi ortaya çıktı ya da
eskiden var mıydı, bunu araştırmaktır. Alınan kan
örneklerinde virüsle ilgili Antikor araştırıldı. Test sonuçları
bitmedi ama meslektaşlarımızın ön veri olarak
ilettiklerine göre numunelerin bir kısmında antikor pozitifi
saptandı. Ancak, testlerin tamamı bitmedi. Şu an için
Bartın ve Zonguldak dışındaki bölgelerde hasta yok’
dedi.”
14 Nisan. 2009 Salı
•
•
“İSTANBUL - Sağlık Bakanlığı,
Zonguldak ve Bartın'daki şüpheli 16
vakadan 8'inde Hantavirüs enfeksiyonu
olduğunu, bir kişinin hayatını kaybettiğini
ve Türkiye'de ilk kez tespit edilen virüs
için Bilim Kurulu oluşturulduğunu
açıkladı.
Bunyaviridae virüs ailesinden olan
Hanta, ‘Ebola virüsünün kuzeni’ olarak
nitelendiriliyor ve Ebola gibi kesin
tedavisi yok. Çin, Kore, Rusya, Avrupa,
Arjantin, Şili, Brezilya, ABD ve Panama
gibi değişik coğrafyalarda görülüyor.
Virüsün başta fareler olmak üzere
kemiricilerin dışkı ve idrar gibi
çıkartılarının kuruyup, havada uçar hale
gelmesiyle ve solunum yoluyla
bulaştığını söyleyen….. “
Hantavirusları Tanıyalım
Hemorajik Ateş Virusları
Hantaviruslar Kimdir?
• Bunyaviridae ailesi içinde Hantavirus genusunda
yer alan zoonotik infeksiyon etkenlerinden
• RNA virusları
– Artropodlarla bulaşmaz
– Murin kemirgenlerle bulaşır, kemirgenlerde kronik taşıyıcılık
• Antijenik olarak farklı 25’den fazla hantavirus türü
– Her biri farklı bir rodentle ilişkili
• İnsanlarda yol açtığı hastalıklar
– Hantavirus renal sendromlu kanamalı ateşi (HARS)
– Hantavirus pulmoner sendrom (HPS)
Hantaviruslar- farkı ne?
• Bunyaviridae Ailesi
•
Benzerlikler
– RNA virusları
– Lipid Zarf
• Dezenfektanlara ve ısıya
duyarlı
– Üç segmentli genom
• L, M,S
•
Farklılıklar
– Hantavirus aerosolize
rodent (kemirgen) idrarı,
feçesi ve salyası bulaştırıcı
– Diğerleri genellikle artropod
vektörlerle taşınır
L = Large; M = Medium; S =Small
Virionun Fiziksel Özellikleri
• Sferik veya oval
• Çap: 80-120 nm.
• Kare ızgara benzeri yüzey yapısı -transmembran glikoproteinler
• 4°C’de, yüksek tuz
konsantrasyonunda ve fizyolojik
olmayan pH’da 12 saat yaşar
• Kuruluğa 1-3 gün dayanır
(Image taken from CDC)
Viral Replikasyon
• Reseptor aracılı endositoz
• Sitoplazmada meydana gelir
• Hücre membranına veya Golgi
apparatusuna bağlanma
Attachment
Entry
Uncoating
Release
Virion
Transcription
Replication
Assembly
Translation
Hantavirus
• Özgül konaklarında persistan infeksiyona
neden olurlar
– rodentlerin dışkı, idrar ve sekresyonları ile
dışarı atılırlar
• İnsana bulaş
– infekte atıklardan kalkan aerosollerin
inhalasyonu ile
Hantavirus
• Her Hantavirus tipi doğada kendine özgü farklı
rodent veya böcek yiyicilerle taşınır
• Hantaan virus, Apodemus agrarius
• Dobrava virus, Apodemus flavicollis ve
Apodemus agrarius
• Puumala virus Clethrionomys glareolus
• Seoul virus Rattus norvegicus ve Rattus rattus
• Tula virus Microtus arvalis türü rodentlerle
taşınmakta
Virus Rodent-spesifiktir
Virus Strain
Hantaan
Dobrava
Seoul
Thailand
Rodent Host
Rodentin dahil
olduğu aile
Apodemus agrarius
Apodemus flavicollis
e
n
i
Rattus norvegicus
d
n
e
k
a
d
Bandicota
indicus
a
ğ
o
Murinae
d
i
p
i
t
s
r
ı
u
n
r
i
ı
ş
avHill zgü
a
t
t
Microtus pennsylvanicus
Prospect
n
e
l
a
Arvicolinae
r
ö
H
e
l
i
r
c
e
i
y
H
i
y
k
e
Clethrionomys
glareolus
Puumala
c
ö
b
a
y
e
v
t
n
e
d
o
r
Sin
Nombre
Peromyscus maniculatus
ı
l
k
r
fa
New York
Peromyscus leucopus
Bayou
Black Creek Canal
Oryzomys palustris
Sigmodon hispidus
Sigmodontinae
Hantaviruslar
Old World Virus
• HFRS
Old World Virus
• Non-pathogenic
New World Virus
• HPS
(Adapted from work by Simmons and Riley)
Hantavirus subtipleri ve insanlarda yol
açtığı hastalıklar
• Hantavirus renal sendromlu kanamalı ateşi
(HARS)
– Dobrava, Hantaan, Puumala ve Seoul
virusları
• Avrupa-Asya
• Hantavirus pulmoner sendrom (HPS)
– Sin Nombre Virus (SNV)
• Amerika
Eski ve Yeni Dünya
Hantaviruslarının Dağılımı
Seoul
Eski Dünya
ve Yeni Dünya
Hantaviruslarının Karşılaştırılması
• Çoğunlukla Avrupa ve
Asya’da bulunur
• Kemirgenlerle taşınır
• HARS sebebidir
• Hedef böbreklerdir
• Mortalite hızı <%10-15
• Bu türlerin aşısı vardır
• Amerika’nın dört
köşesinde keşfedildi
– Colorado, New
Mexico, Arizona ve
Utah’da
•
•
•
•
•
Kemirgenlerle taşınır
HPS sebebidir
Hedef akciğerdir
Mortalite hızı % 50-60
Bu türlerin aşısı yoktur
Asya’da Hantaviruslar
• Amur virus (AMRV) A. agrarius ve
Apodemus peninsulae (Korean field
mouse) ile
• Seoul virus (SEOV) Rattus rattus ve
Rattus norvegicus (black and brown rat) ile
taşınır
Afrika’da Hantaviruslar
• 1984’den önce hantavirus infeksiyonlarına
ait veri yok
– Orta Afrika Cumhuriyeti ve Gabon’dan
bildirimler
– Senegal, Nijerya ve Mısır’dan serolojik
bildirimler
– Gine’den ilk Afrika hantavirusu, Sangassou
virus (SANGV) bildirimi (2006)
J Infect Developing Countries 2008; 2(1): 3-23.
Klempa B, 2006:Emerg Infect Dis 12: 838-840
Puumala
Dobrava
Giresun
Laakkonen J, Kallio-Kokko H, Öktem MA et al:
Serological survey for viral pathogens in Turkish
rodents, J Wild Dis 2006;42(3):672-6.
• Rodent çalışması
– Türkiye’de 2004 yılında gerçekleştirilmiş olan
bir alan çalışmasında Karadeniz ve Ege
Bölgelerindeki kırsal alanlarda toplanan
kemirici örneklerinde yapılan sürveyans
çalışmasında Trabzon ve İzmir’de yakalanan
Microtus cinsi farelerde Hantavirus
seropozitiflikleri saptanmıştır
EGE BÖLGESİNDE HANTAVİRÜS İLE
İLİŞKİLİ NEFROPATİ RİSKİ NEDİR?
Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon
Dergisi/Office Journal of the Turkish
Nephrology, Association 1997; 3-4:131-135
Dr. Salih Kavukçu*, Dr. Mehmet Türkmen*,
Dr. Şinasi Salman*, Dr. Alper Soylu**,
Dr. Taner Çamsan*
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi,
*Hemodiyaliz ve Transplantasyon
Enstitüsü, Hemodiyaliz Ünitesi **Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları ABD Balçova-İZMİR
Türkiye’den diğer çalışmalar
• 1993, Haznedaroğlu ve ark.
– 106 askeri personel, 24’ü Kore Savaşına
katılmış
• Tümü seronegatif
• 2006, Aksaray ve ark
– KKKA’li hastaların serum örneklerinde IFA ile
• Tümü seronegatif (Bazılarında zayıf pozitiflik)
• 2009, Çelebi ve ark
– 50 vaka, 20’nin üzerinde pozitiflik (IFA ve EIA)
Çelebi G, Flora, 2009:14;145-52
Çelebi G, Flora, 2009:14;145-52
Türkiye’den diğer çalışmalar
• Doğu Karadeniz, Giresun İlinde Tespit Edilen
İki Hantavirüs Enfeksiyonu Olgusu
– Selçuk KAYA, Gürdal YILMAZ, Şükrü ERENSOY, Dilek YAĞÇI
ÇAĞLAYIK, Yavuz UYAR, İftihar KÖKSAL
• İki vaka bildirimi
– Dobrava virus, IFA IgM/IgG
– Mikrobiyoloji Bült. 2010,44;479-87
Bilimsel Toplantılar ve
Hantaviruslar
• 2009’dan sonra düzenlenen kongrelerde
• Hantavirus Sempozyumu 29 Mart 2010
• Türkiye III.Zoonotik Hastalıklar
Sempozyumu
Tarihçe
Tarihçe
• İlk milenyumdan önce Çinde görüldüğüne ait veriler var
• Orta çağda İngiltere’den veriler
• 1862-1863 American Civil War sırasında epidemik
'trench nephritis” (siper nefriti)şeklinde hantavirus
hastalığı
• I. Dünya savaşı sırasında 'trench nephritis” salgını
hantavirusa bağlı
• 1913-1914’de Kore, Mançurya ve Rusya’dan bildirimler
• 1934’de İsveç’den bildirim ve akabinde diğer İskandinav
ülkelerinden bildirimler
• 1945’de II. Dünya savaşı sırasında Alman ve Fin
askerlerinde
Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7(2):205-217
Tarihçe
• 1951-1954: Kore Hantaan’daki salgından sonra renal
yetmezlikle seyreden hemorajik ateş ilk defa bir patojen
olarak kabul edildi
• 1976: Hastalık etkeni virus Korede tarla faresinden izole
edildi ve Hantaan virus olarak adlandırıldı (Hantaan
Nehri)
• 1981: Virusun hücre kültürlerinde üretilmesi başarıldı
• 1983: WHO hantavirusa bağlı salgınları HFRS olarak
isimlendirdi
• 1993: Amerika’nın dört köşesinde, Colorado, New
Mexico, Arizona ve Utah’da HPS salgını
Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7(2):205-217
TarihçeKore Salgını(Korean hemorrhagic fever) ve
Avrupa
• Kore savaşı (1951–1953) sırasında
300’den fazla Amerikan ve Kore askeri
hastalandı
– Renal yetmezlik, yaygın kanama ve şok
– %10’dan fazla mortalite
– Kore’de savaşan Türk askerleri?
• Avrupa’da ilk hantavirus izolasyonu
Finlandiya Puumala köyünde yapıldı
J. Infect. Dis. 141(2), 131–134 (1980)
Hantavirus Savaşların Virusu mu?
• 'trench nephritis” salgını Birinci Dünya Savaşı sırasında
Flaman Bölgesi, Belçika’da hem Alman hem de Müttefik
askerlerinde meydana geldi
• İkinci Dünya Savaşı sırasında, 'trench nephritis” tekrar
görüldü
• 1934 yılında Mançurya'nın Japon işgali sırasında,
Hantavirus
• Savaş boyunca, lokal HFRS salgınları
• İlk vakaların görülmesi ile birlikte Japon doktorlarda
hastalıkla ilgili çalışmalar başladı
Japon doktorlar…
• 1940’da, Japonlar hastalığın kapsamlı
kliniko-patolojik tanımlamasını yaptılar
– Hastalığın inkübasyon süresi 2-3 hafta
kadardı
– Mortalite %10 kadardı
Etken fare mi?
• 1944’de, Japon doktorlar ve bilim insanları
insan çalışmalarına başladı
– A. agrarius cinsi fare ve akarlardan (mite)
alınan dokular gönüllülere enjekte edildi
– Hastalık etkeni virusun muhtemel
taşıyıcıları olarak fareler ve akarlar suçlandı
Bu arada…..
• Sovyet bilim insanları da çalışıyordu
– 1932’de Rusya’da Amur nehri vadisinde
HFRS (aka Tula fever) ile yıllık salgınlar
görüldü
– Sovyetler de bu hastalığın rezervuarını
belirlemek için insan çalışmalarına
başladılar
– İnsanlara hastalığın 3 cins akar(mite)
tarafından bulaştırıldığından şüphelendiler
Etken fare mi?
• 1939’da, etkenin fare olduğu kesinleşti
İnsandan insana bulaşır mı?
• 1996’da, Güney Arjantin’de HPS salgını vardı
• 3 aylık peryodda 18 HPS vakası
• 18 vakanın 5’i doktordu
• 1996’da fare/rat popülasyonu düşüktü
• İnsandan insana bulaş ihtimali yüksekti
• Andes virusu dışında diğer hantaviruslarda insandan
insana bulaş izlenmedi
Enria D, Medicina (B Aires) 56: 709-711. 1996
Epidemiyoloji
Hantaviruslar
• Coğrafik dağılımları iklim, fauna gibi faktörlerden
çok etkilenir
• Çoğunlukla oldukça sınırlı bölgelerde görülürler
– Seul virusu dünyanın her yerinde
– Puumala virusu, İskandinavya, Baltık Cumhuriyetleri
ve Avrupa’nın bazı bölgelerinde
– Sin Nombre virusu Amerika kıtasında sınırlı
– Puumala virusu İskandinavya, eski Sovyetler Birliğinin
batısında ve Avrupa'da “nephropathia epidemica”
(NE) nedeni
• HVRS’un daha hafif bir formu
Hantaviruslar
• Etken küçük kemirgenler orman ve çit
teşkil eden ağaçlarla, çalılarla çevrili tarım
alanlarında çok sayıda bulunur
• Özellikle sonbahar ve kış aylarında kırsal
kesim ve banliyölerde bahçeler ve
konutların içine dağılırlar
İklim ve Hantavirus Hastalığı
•
•
•
•
1993 salgını şiddetli yağışı takiben
1992/93 El Nino
1995/96 şiddetli yağışı takiben Paraguay salgını
Normal yağışlar kemirgenlerin besin
kaynaklarında artışa neden olur
– Rodent popülasyonu artar
• Besin kaynakları azalınca insanların
yaşadığı alanlara saldırırlar
– Hastalık riski artar
İlkbahar sonu ve yaz başında maksimum HPS
vakası
Genel Rodent Rezervuarlar
• ABD, Güneydoğu hariç
– Geyik fareleri (Peromyscus maniculatus)
• Güneydoğu ABD
– Pamuk sıçanı(Sigmodon hispidus)
– Pirinç sıçanı(Oryzomys palustris)
• Batı
– Beyaz ayaklı fare(Peromyscus leucopus)
• Ev fareleri taşıyıcı değildir
Geyik faresi
Peromyscus maniculatus
L.L. Masters
Ev faresi
Mus musculus
Pamuk sıçanı
Sigmodon hispidus
Hantaan Virus Reservoir
Çizgili tarla faresi
Apodemus agrarius
Avrupa’da yaygın tür
Avrupa’daki taşıyıcı rodentler ve hantavirüslerin dağılımı
Clethrionomys glareolus’un dağılımı ve
rodentten elde edilen Puumala virusunun
sekans yapıldığı alanlar rodent şekli ile
gösterilmiştir. Siyah noktalı alanlar nötralizasyon
testi ve RT-PCR ile konfirme edilmiş ve yılda
200’ün üzerinde vakaların görüldüğü yerleri
göstermektedir
A.flavicollis (pembe), A.flavicollis ve A.agrarius (mavi), ve
sadece A.agrarius (sarı) kemiricilerinin yaygın olduğu
coğrafya gösterilmiştir. Doğuda (gri) ve batıda (beyaz)
gösterilen rodentler A.agrarius ve A.flavicollis olup
Sırasıyla,Saarema ve Dobrova türleri sekansla
bulunmuştur. Siyah noktalı alanlar nötralizasyon testi ve
RT-PCR ile konfirme edilmiş Dobrova ve Saarema
vakalarının görüldüğü yerleri göstermektedir
Avrupa’da Hantavirus infeksiyonları
• Avrupa ülkelerindeki HVRS vaka sayıları,
kemirgen populasyonu dinamikleri ile
yakından ilişkili
• Üç yıllık periyodlar ile görülen Hantavirus
insidansındaki artış, özellikle ormanlık
alanlardaki kayın ve meşe ağaçlarındaki
palamut sporlarındaki artış ile paralel
olarak kemirgen populasyonundaki artış ile
ilişkili
Avrupa’da Hantavirus infeksiyonları
• Global ısınma diğer hemorajik ateşlerde
olduğu gibi hantavirus infeksiyonlarında da
mevsimsel farklılık görülmesine yol
açabilecektir
– Fransa ve Belçika’daki vaka sayısı artışlarının
iki yıllık periyotlar ile gözlenmeye başladığı
rapor edilmekte
– Hantavirus salgınları kemirgen nüfusundaki
artışlarla paralellik göstermekte
Avrupa’da Hantavirus infeksiyonları
Lancet Infect Dis 2003; 3: 653–61
Hantavirus
• Dobrava virus’un Balkan yarım adasında
endemik olarak bulunduğu bildirilmektedir
• 1984 yılında ilk kez Yunanistan’da hemorajik
ateşli renal sendrom olguları bildirilmiş ve daha
sonra günümüze dek tanı almış birçok olguda
Dobrava virus’un predominant olduğu
saptanmıştır
• 1998 yılında yapılan bir retrospektif çalışmada
Dobrava virus’la infekte hastalarda mortalite
oranı % 9 olarak bildirilmiştir
Risk faktörü
• Kemirgen populasyonunda artış,
• Kırsal yada ormanlık alanda yaşamak
• Düşük sosyoekonomik durum
Risk grubu
•
•
•
•
•
•
Askerler,
Ormancılar,
Avcılar,
Çiftçiler,
Liman ve kanalizasyon işçileri,
Laboratuvar çalışanları
Transmisyon
Hantavirusların Transmisyonu
Chronically infected
rodent
Horizontal transmission of
infection between same
species by contact
Virus is present in
aerosolized
excreta,
particularly urine
Naive rodent
Secondary aerosols,
mucous membrane
contact, and skin
breaches are also a
consideration
Hantavirusların Transmisyonu
• Rodent dışı hayvanlarda test pozitif olabilir
– Viral partikülleri yaymazlar
• Kişiden kişiye bulaş nadir
– Kan transfüzyonu ve vektörlerle bulaşmaz
– Arjantin vakaları (HPS)
• Lab bulaşı (birkaç vaka)
– HVRS salgınlarında
Patogenez
Patogenez
• Vero hücresinde yavaş üreme göstermekte
– çok az veya hiçbir sitopatik etki oluşturmamakta
• İnfeksiyonun patogenezi halen tam olarak
anlaşılmamıştır
– Çalışmada zorluklar, Level 3-4 laboratuarlar
• Hastalık patogenezinde virüsun direkt sitopatik
etkisinden ziyade T hücre cevabının rol
oynamakta
– TNF-alfa, IL-6, IL-10, IFN-gama gibi sitokinler
patogeneze katkıda bulunur
Patogenez
• Bazı hantavirusların hücre içine girişi β3integrinler aracılığı iledir
• Viremi
– alveolar makrofajlar veya diğer primer
hedeflerdeki infeksiyonlardan sonra geliştiği
düşünülmekte
Patogenez
• Hastalığın etkilediği başlıca hedefler böbrek ve akciğer
– Hantavirusların hedefi endotel hücreleri
– Özellikle insan akciğerindeki mikrovaskülatür endotel hücrelerin
infeksiyonu HPS’da ciddi akciğer ödeminin nedeni
• SNV infeksiyonunun histopatolojik bulguları
– interstisiyel pnömoni, hiyalen membran formasyonu ve
mononükleer hücre infiltrasyonu şeklinde
• HVRS’lu hastaların böbrek biyopsilerinde akut
tubulointerstisiyel nefrit
– Böbrek yetmezliğinin nedeni tam olarak bilinememekte
İnsanlarda Hastalık
Hantavirus İnfeksiyonları
• Böbrek yetmezliği ile seyreden renal
sendromlu kanamalı ateş (HARS)
• Hantavirus Pulmoner Sendrom (HPS)
– Daha ağır seyreden, akciğer ödemi ile
karakterize
HARS insanlarda üç klinik formda
görülebilir
• Ağır klinik form
– Asya ve Doğu Avrupa’da görülen Dobrova-Belgrad
virüsları ile
– Mortalite %5-15
• Orta şiddette klinik
– Asya’da görülen Seul virusu ile
• Hafif klinik form
– Avrupa’da görülen Puumala virüs ile oluşmakta (NE)
– Mortalite %1-2
1-2 haftalık inkübasyon peryodundan sonra (4-40 gün)…
Renal Sendromlu Kanamalı Ateş
Evreleri (HARS)
•
1-2 haftalık inkübasyon peryodundan sonra
(4-40 gün)…
1)Febril faz
2)Hipotansif faz
3)Oligürik faz
4)Diüretik faz
5)Konvalesan faz
HARS: Febril Faz
•
•
•
•
•
•
•
3-5 gün sürer
Ani başlayan ateş ve titreme
Eşlik eden başağrısı, ciddi miyalji, bulantı
Bulanık görme, fotofobi, göz
hareketlerinde ağrı
Yüzde, boyunda ve ensede kızarıklık,
peteşi
Karın ve sırt ağrısı
Vasküler kaçak sendromu: susuzluk
hissi, ödem, hemokonsantrasyon, potural
hipotansiyon
www.emedicine.com/emerg/topic887.htm#section~pictures
HARS: Hipotansif faz
-Saatler veya günler sürer
- Kan basıncı düşer, hipovolemi ve
şok,
-Kanama: peteşi, epistaksis,
gastrointestinal ve intrakranial
kanama
-Kan üre ve kreatinin seviyelerinde
artış, proteinüri
- Lökositoz, trombositopeni
www.emedicine.com/emerg/topic887.htm#section~pictures
Tüm HRSKA ölümlerinin %33’ü
bu evrede multi-organ yetmezliğine bağlıdır
HRSKA: Oligürik faz
•
•
•
•
•
•
•
3-7 gün sürer
Kan basıncında yükselme
Hipertansiyon hipervolemi nedeni iledir
İdrar çıkışı azalmıştır (renal disfonksiyon)
Kan elektrolit imbalansı
Devam eden hemorajik semptomlar
Ciddi komplikasyonlar: kardiyak yetmezlik, pulmoner ödem,
serebral kanama
Ölüm oranı %50
HRSKA : İyileşme
Diüretik faz:
• Birkaç gün ila birkaç hafta sürer
• Klinik iyileşme başlar
• Günlük idrar miktarı;3-6 litre
• Anoreksi, dehidratasyona bağlı halsizlik
Konvalesan faz:
• 2-3 ay sürer
• Glomerular filtrasyonda, renal kan akımı ve idrar
yoğunluğunda hızla düzelme
Epidemik Nefropati ‘Nephropathia
Epidemica’ (NE)
•
•
•
•
•
•
Puumala virusu etken
Avrupa’da en sık görülen HARS şekli
Hafif klinik seyir
Geçici trombositopeni
HARS’a benzer evreleme fakat hafif seyir
Serolojik olarak doğrulanan vakaların sadece
%6’sında hospitalizasyon ihtiyacı
Hantavirus Pulmoner Sendrom
(HPS) Evreleme
En sık etken; Sin Nombre virus (SNV)
4-30 günlük inkübasyon peryodunu
takiben …
1) Febril Faz
2) Kardiyopulmoner Faz
3) Diüretik Faz
4) Konvalesan Faz
HPS: Febril Faz
• 3-5 gün sürer (1-12 gün)
• Ateş, miyalji, halsizlik
• Diğer semptomlar: başağrısı, kulak
çınlaması, iştahsızlık, bulantı,
kusma, diyare
• Bu evrede tanı zor
– Semptomlar diğer viral hastalıklara
benzer
Hedef organ; Akciğer
Image from CDC
HPS: Kardiyopulmoner Faz
• Balgamsız öksürük ve takipne
• 4-24 saat içinde hızla kötüleşme, şok ve akciğer
ödemi
– Hospitalizasyon ve solunum desteği şart
– FM’de raller
• Hipovolemi
• Kandan akciğer interstisium ve alveollerine proteinden
zengin sıvı sızıntısı nedeni ile
• Hipotansiyon ve oligüri
• Ölüm
•24-48 saat içinde ölüm (mortalite hızı;%50)
-Hipoksi ve/veya dolaşım bozukluğu nedeni ile
HPS
Diüretik Faz
• Pulmoner ödemin hızlı klerensi
• Ateş ve şokun resolüsyonu
• Erken belirti:Spontan diürez
Konvalesan Faz (2 aydan uzun)
• Yavaş fakat tam iyileşme
• Kısa dönem bulguları: pulmoner disfonksiyon
– Azalmış küçük hava yolları akımı ve
– Azalmış diffüzyon kapasitesi
HPS; Klinik Laboratuar Bulguları
• Trombositopeni: Bütün vakalarda
• Normal lökosit sayısı veya lökositoz
– Hastalığın cidiyetini gösterir
• Febril fazda sola kayma ve immunoblast
formasyonu
• Hemokonsantrasyon
• Hipoalbuminemi
HPS
Radyolojik bulgular
– Göğüs radyografisi
hafif interstisiyel
ödemden bilateral
alveolar ödeme kadar
ilerleme gösterebilir,
plevral effüzyon olabilir
– Kalp büyüklüğü
normaldir
Images from CDC
HPS’de Radyografik ilerleme
Erken evrede normal radyolojik bulgular olabilir
Hızla kötüleşme, interstisiyel ve pulmoner ödem
May 27, 1993
May 30, 1993
May 31, 1993
Dr. L. Ketai
HPS: Ayırıcı Tanı
•
Prodromal faz;
• Diğer akut ateşli hastalıklardaki bulgular
• Kan bulguları: Dolaşan immunoblastlar ve trombositopeni
•
Kardiyopulmonar faz:
• Diffüz pulmoner ödem sessiz miyokard infarktüsünde sıktır
• EKG and EKO yapılmalı
• Sepsisle seyreden bilateral pnömoni with sepsis
• ARDS
• DİK ile komplike sepsis sendromu
• Alkol toksisitesi
HARS ve HPS arasındaki
benzerlikler
• Akut başlangıçlı febril hastalık
• Jeneralize vasküler tutulum (kapiller sızıntı,
vazodilatasyon)
• Ortak laboratuar bulguları:
– Trombositopeni, proteinüri,lenfositlerin hakim
olduğu lökositoz
• Teori:
– Aynı fizyopatolojik olaylar, farklı lokasyon
Benzerlikler: Post-mortem
incelemeler
• HARS ve HPS durumunda
organ disfonksiyonunu
açıklamakta yetersiz
histolojik bulgular
• Hantaviruslar hücre ölümü
olmaksızın endotel
fonksiyonlarını değiştirirler
– damar endotelinde fonksiyonel
bozukluk
mikrovasküler yatağın artan
geçirgenliği
Image from CDC
Hantaviruslarda Tanı
• Seroloji
– CDC ELISA öneriyor
• IgM, IgG
– Akut dönemde IgM
– Konvalesan evrede IgG’de 4 kat titre artışı
– İFA,HAİ
• IgG, IgM
• İmmünhistokimya
– Dokuda viral antijen tayini
• Virus izolasyonu
– Erken dönemde idrarda başarılı
– Sin Nombre virus HPS’li hastalardan izole edilemedi
• Diğer yöntemler
– RT-PCR
– RIBA (rapid immunoblot strip assay)
Serolojik Tanı
• İmmünglobulinlerin belirlenmesi.
• İmmün cevap erken, semptomların başlangıcından itibaren
• genellikle infeksiyon başladıktan sonra 24 saat-1 hafta içinde
• IgM infeksiyondan sonra 3-6 ay mevcut
• IgG infeksiyondan yıllar sonra dahi saptanabilir
• İmmünhistokimya : Formalinle fikse edilmiş dokuda
spesifik monoklonal ve poliklonal antikorlarla test
yapılabilir
• Retrospektif
• RT-PCR: hantavirus antijenlerinin dokuda gösterilmesi
• genus spesifik primerler kullanılır
• İnfekte eden virusun genotipi doğrulanır
• Gelecek çalışmalar için örnek hazırlanabilir
Tedavi ve Korunma
• HARS ve HPS tedavisinin esası destek
tedavisidir
• Ribavirin
– HARS’da erken dönemde etkin olabilir??
– HPS’da başarısız
TEDAVİ
HARS ve HPS için spesifik ilaç
tedavisi henüz yok
Tedavi
• Yoğun destek tedavisi (Mümkün olan en
kısa zamanda)
–
–
–
–
–
–
Sıvı tedavisi
Hemodinamik monitorizasyon
Ventilator desteği
Periton diyalizi
Kan basıncının düzenlenmesi
İnotropik ajanlar (kardiyak destek)
• HPS’de tanı kesinleşene kadar antibiyotik
tedavisi
• Olası diğer nedenler
HPS Prognoz
• Hastalar iyileşebilir
– Erken destek tedavisi ile
• Kötü prognoz ve ölüm
– Tanı konulamamış veya tedavi edilmemiş
hastalar
• Kronik akciğer ve kalp hasarı
– Destek tedavisinin zamanına ve yeterliliğine
bağlı
Deneysel tedavi:
Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO)
CASE REPORT: University of New Mexico Hospital (UNMH)
ECMO as rescue therapy:
- Physicians reviewed hemodynamic and oxygenation data from the
14 HPS patients treated at UNMH during the 1993 Four Corner’s
outbreak
- Identified the findings that correlate with 100% mortality from HPS
related cardiopulmonary failure
- Identified three patients with confirmed HPS and severe
cardiopulmonary failure, with predicted 100% mortality to be put on
ECMO
- 2 of 3 survived with good outcome
ECMO: nasıl çalışır?
•Takes over the function of heart and lungs while the
patient recovers from initial cause of pulmonary/cardiac
failure
•
Three components:
1)membrane artificial lung
that adds oxygen and
removes carbon dioxide
2) roller pump that moves the
patient’s deoxygenated blood
to the membrane and back
into the body
3) heat exchanger that warms
the blood back to body
temperature
http://biomed.brown.edu/Courses/BI108/BI108_2001_Groups/ECMO
• Venoarterial ECMO: A catheter takes blood from a major vein, runs
it through the ECMO machine, and then replaces the blood, under
pressure, to arterial circulation.
ECMO: Niçin yaygın kullanımı yok?
• Komplikasyonlar
• Maliyet yüksekliği
• Milyon dolar
• Sadece spesifik 3. derece yoğun bakım
ünitelerinde kullanılabilme
Gelecek Tedaviler
• Hantavirus/β-3 integrinlere yönelik
tedaviler
• İmmünolojik yaklaşım
• Konak inflamatuar cevabı
• TNF-α inhibitörleri
Spekülasyonlar;
Hantavirus biyolojik silah mıdır?
• 1950’de Kore sagınında biyoterörist saldırıdan
şüphelenilmiştir
• 1995’de Bosna salgınında 250’den fazla kişi
infekte olmuştur
• Hantaviruslar 20. YY’ın majör biyolojik silahları
içinde yer almaktadır
– A kategorisinde yer almakta
• Kolay yayılır ve üretilir
• Halk arasında paniğe neden olur
• HPS’de mortalite yüksektir
• Ancak…
– Savaş zamanlarında ve iklim değişikliklerinde
fare popülasyonunun arttığı unutulmamalıdır!
Düşmanı biz mi yaratıyoruz?
Savaşlar, global ısınma, ekolojik dengenin bozulması
Akıllı olmalıyız
•
•
•
•
Tanıda gecikme olmamalı
Tedavi desteği sağlanmalı
Aşıların üzerinde durulmalı
Korunma yöntemleri bilinmeli
– Hantaviruslar basit deterjanlarla kolayca
harab olurlar
Hayvanlarda Hastalık
Hayvanlarda Hastalık
• Rodentler
– Reservoir
– Asemptomatik taşıyıcılar
– Tüm organlarında viral antijenler vardır
– Yaşamları boyunca infeksiyözdürler
Korunma ve Kontrol
Korunmak en kolay ve en iyi yöntemdir
Korunma ve Kontrol
• Aşılar
• Hijyen
• Vektör Kontrolü
Aşılar
• ABD’de kullanılan Hantavirus aşısı yok
• Rekombinant DNA aşı hazırlama çalışmaları
• Asya’da inaktive virus aşıları
• Çin’de hücre kültür derivesi aşılar
• >100.000 kişi aşılanmış
• Aşılamadan 4 yıl sonra >90 koruyuculuk devam ediyor
• HARS için rodent beyninden derive edilmiş
formalinle inaktive aşılar
•
•
•
•
Hantavax; Güney Kore’de ticari olarak mevcut
İkinci aşıdan bir ay sonra %97 serokonversiyon
Güvenilir
Çok az yan etki
Uzak durunuz…
• Kemirgenlerin bulunduğu boş baraka
ve yıkık evlerden;
• Temiz olmayan ahırlar ve barınaklardan
• Kamplarda ve yürüyüş sırasında
kemirgenlerin yaşadığı veya
bulaştırdığı alanlardan
• Ekim ve hasat alanları, tarlalarda
• Rodent popülasyonunun artış zamanlarına
Korunma ve Kontrol
• Kemiricinin ısırması veya tırmalaması yoluyla
hastalık bulaşabildiği için, kemiriciler kesinlikle
canlı olarak yakalanmaya çalışılmamalıdır
• Ölü bir kemiriciye çıplak elle temas edilmemeli
mutlaka eldiven giyilmeli veya maşa gibi bir araç
kullanılmalıdır
• Ölmüş kemiriciler ortalıkta bırakılmamalı, derince
açılmış bir çukura gömülmelidir
• Bu işlemlerden sonra eller mutlaka su ve sabunla
yıkanmalıdır
Korunma ve Kontrol
• Yiyecek - içecek kaplarının ağzı açık
bırakılmamalıdır
• Kemiricinin idrar ve dışkısı ile kirlenmiş olduğu
tespit edilen yüzeyler % 10’luk çamaşır suyu
kullanılarak silinmelidir
• İdrar veya dışkıyla kirlenmiş riskli alanların
temizliği süpürge, elektrik süpürgesi gibi toz
kaldıran temizlik yöntemleriyle yapılmamalıdır • Temizlik işleminden sonra ve riskli yerlere temas
sonrasında eller su ve sabunla yıkanmalıdır
HPS’ye yakalanma riskinin
düşürülmesi
Özet
• HRSKA, akut renal fonksiyon bozukluğu ile
seyreden bir hastalıktır
• HPS,akut pulmoner fonksiyon bozukluğu ile
seyreden bir hastalıktır
• Her iki hastalık da vasküler sızıntı ile
karakterizedir
• Her ikisinde de destek tedavisi esastır
• Asya’da inaktive virus aşıları mevcuttur
• HPS için aşı yoktur
Yarına Bakış ve Sonuç
• Hantavirus infeksiyonlarını ülke olarak yeni
farkediyoruz
• İlgi eksikliği
– Yayın sayısında azlık
• Kuzeydoğu ve kuzeybatı komşularımızdan çok
sayıda vaka bildirilmesi daha dikkatli olmamızı
gerektiriyor
– Benzer coğrafik koşullar
– Kemirgenler sınır tanımaz
• Ülkemize has özellikler
– Tarım, Orman köyleri
– Denizcilik
Yarına Bakış ve Sonuç
Hantavirus infeksiyonlarını yarın,
bugünden daha çok konuşacağız
Bugünden önlemleri almak,
ekip çalışmasını önemsemek