Geriatri yaş grubunda endokrin ve immün sistemlerdeki

Geriatri yaş grubunda endokrin ve immün sistemlerdeki
fizyolojik değişiklikler
Prof. Dr. M. Akif Karan
İ.Ü., İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Bilm Dalı
Endokrin sistemdeki değişiklikler
Yaşlanma otuzlu yaşlar ile başlayan ve hayat boyu süregiden, devamlı ve lineer bir süreçtir. Yaşlandıkça endokrin sistem birçok yönden değişmektedir. Bazı endokrin organlar ve
akslar hastalıklar veya fizyolojik “down-regulation” nedeniyle
hipoaktif hale geçer; bazılarında değişiklikler minimaldir
veya hiçbir değişme görülmez, nadiren de hiperaktif hale
geçerler. Hormonların yapım ve salgılanmalarındaki değişiklikler, metabolik klirenslerinin etkilenmesi, hormon reseptörlerindeki veya postreseptör mekanizmalarındaki değişiklikler nedeniyle dokuda hormona cevabın veya duyarlılığın
değişmesi bu farklı ve bazan da çarpıcı olabilen sonuçlara yol
açmaktadır. Serum hormon düzeylerindeki değişmeler tüm
bu etkileşmelerin toplam bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bazı
hormonların düzeyleri bu mekanizmalarla doğrudan ilişkili
olarak değişirken, bazı hormonların düzeyleri de kompansatuvar mekanizmaların etkilerini yansıtır.
Hormonal değişiklikler kas kütlesinin azalması (sarkopeni), yaşla ilişkili kognitif disfonksiyon, aterogenez, osteoporoz
ve kırılganlık (frailty) patogenezinde yer aldığı bildirilmektedir. Endokrin ve metabolik kontrol sistemleri yaşlanma
ile ilişkili disabilitenin önlenmesi için de önemli fırsatlar
sunmaktadır. Tiroid bozuklukları oldukça sık olup tanısı gecikmektedir, erken tanı ve tedavileri ile neden olabileceği disabilite önlenebilir. Diabetes mellitus yaşlılarda oldukça sıktır, kan şekerinin regülasyonu ile yol açabileceği vasküler ve
nörolojik komplikasyonlar geciktirilebilir. Hiperparatiroidi,
hipertiroidi ve hipotiroidi sıklıkla gözden kaçan tablolar şeklinde ortaya çıkar. Menopoz over fonksiyonlarında azalma ile
karakterize normal bir seyir dönemi olmakla birlikte, yaşlı
kadınlarda sıklıkla disabiliteye yol açar ve hormon replasman tedavisi ile bu kötü sonuçlar önlenebilir. Yaşlı erkeklerde
hipogonadizm üzerinde yeterince durulmamaktadır, doğru
tanı ve tedavi ile erkeklerdeki seksüel disfonksiyonların çoğunluğu böylece giderilebilir.
Hormon düzeylerinde ortaya çıkması beklenen değişikliklerin bilinmesi klinik açıdan önemlidir. Örneğin, insülin direnci sonucunda serum insülin düzeyinin artması
bekleneceğinden, hiperinsülinizmin zararlı etkilerinden
korunmak için kilo kaybı ve egzersiz önerilmelidir. Yüksek
parathormon düzeyleri kemik rezorpsiyonunun artışına yol
açar, bu nedenle kadınlarda kemik rezorpsiyonu ve parathormon düzeylerini baskılayan kalsiyum replasmanı ve hormon
replasman tedavisi yararlı olur. Vazopressin düzeylerinin artması yaşlıları hiponatremiye (hipo-osmolar, su zehirlemesi)
eğilimli hale getirir. İlaçların uyardığı hiponatremi de 60 yaşın üzerinde daha kolay ortaya çıkar. Atrail natriüretik peptid
(ANP) potent bir diüretiktir, düzeyleri arttığı için yaşlılarda
noktüriye neden olur. Kişi yattığında santral intravasküler
volüm arttığından atrial natriüretik peptid salınımı uyarılır
ve uyku bozukluklarına yol açan noktüri ortaya çıkar.
Kadınlarda yaşlanmanın ilk objektif bulgusu menopozdur, ortalama 52 yaşında ortaya çıkar ve menopoz yaşı esas
olarak genetik faktörlere bağlıdır. Menopozun yaşam süresinin önemli bir işaretçisi olduğu gösterilmiştir, menopoz ne
kadar geç olursa ömür o kadar uzun olur. Ülkelerin tamamında değilse bile çoğunda kadınların ömürleri erkeklerden
daha uzundur; kadınlar ömürlerinin yaklaşık üçte birini
menopozdan sonraki dönemde geçirdiklerinden daha uzun
süre de değişik düzeylerde sakatlık çekmiş olurlar. Östrojen
düzeylerinin azaldığı bu dönemde vazomotor belirtiler, depresyon, deride ve vücut kompozisyonunda değişme (vüct
yağı artar, kas kütlesi azalır) görülür; ilerleyen yıllarda kardiyovaküler hastalıklar, kemik kaybı ve kognitif bozuklukların
insidensi artar. Menopozla birlikte başlayarak uzun süre (510 yıl gibi) progesteronla birlikte östrojen replasman tedavisi
verilmesi birçok yararlar sağlamaktadır.
Erkeklerde yaşlanmanın hormonal işaretleri otuzlu yaşlarda ortaya çıkar. Hem longitüdinal hem de kesitsel çalışmalarda yaşlandıkça testosteron (T) düzeyinin azaldığı gösterilmiştir. T azaldıkça Seks hormonu bağlayan globin (SHBG)
artar. SHBG arttığı için total T düzeyleri “bioavailable” T
için iyi bir gösterge olamaz. “Bioavailable” (zayıf bağlanmış)
T (serbest ve albümine bağlı) hipogonadizm tanısı için daha
önemlidir. Testosteron düzeylerinin hipogonadizm düzeylerine inmesi 60-70 yaşları bulur. Yaşlandıkça T azalmasından
birçok faktör sorumludur: Testisteki Leydig hücrelerinden
T üretiminde bir defisit vardır. Daha önemlisi ise hipotalamus-hipofiz eksenindeki yetersizliktir. Yani yaşlı erkeklerin
çoğunda sekonder hipogonadizm vardır. Yaşlandıkça, GnRH
salınımı kaotikleşir ve gonadotroplar üzerine daha hafif bir
stimulus etkisi yapar. Hem de GnRH hipofizden LH salınımını daha az uyarma kapasitesindedir. Sonuç olarak, yaşlandıkça T düzeyi düşük seyrederken LH düzeyi de artmaz. Çok
yaşlılarda ise (80’lerden sonra) yüksek LH ile primer hipogonadizm tablosu hakim olur.
Yaşlandıkça spermatozoa düzeyi azalırsa da birçok erkekte döllenme için yeterli sperm bulunur. Yaşlandıkça Sertoli
hücresinden inhibin yapımı azalır, bu nedenle FSH düzeyi
artar.
Adrenal korteksin zona retikülaris tabakasının fonksiyonlarındaki azalmanın sonucunda her iki cinste androstenedion, dehidroepiandrosteron ve dehidroepiandrosteron sülfat
(DHEAS) düzeyleri azalır. DHEAS düzeyleri 80’li yaşlarda
20’li yaşlardakinin %20’si düzeylerine iner. Düşük DHEAS
düzeyleri bazı çalışmalarda kardiyovasküler mortalitede artış
ile birlikte bulunmuştur, premonopozal meme Ca, fonksiyonel kapasitede azalma, mide kanseri ve osteoporozla da
ilişkileri iddia edilmektedir. Yaşlılarda DHEAS tedavisinin
etkilerini araştıran çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilmektedir. DHEAS tedavisi dolaşımdaki androjen hormonlar, testosteron, androstenedion ve dihidrotestosteron düzeylerini
artırmıştır. Yüksek doz (100 mg) DHEA ile erkeklerde yağsız
doku kütlesi artmış, kadınlarda değişmemiştir, IGF-1 her iki
cinste de artmıştır. Bazı çalışmalarda immün sistem üzerinde
olumlu etkileri görülmüştür. Bazı çalışmalarda karbonhidrat
metabolizması üzerine olumlu etki bildirilmiştir.
Büyüme hormonu (BH) salgılanması yaşlandıkça azalır.
BH azalması 40’lı yaşlardan önce başlar, 70’lerde 20’li yaşlardakinin ¼’ü kadardır, yaşam boyu her yıl %1.6 azalır. GHRF,
uyku, pridostigmin, nalokson, hipoglisemi ve egzersiz gibi
tüm uyarılara BH cevabı da azalır. Yaşlandıkça hem somatostatin tonusu artar, hem de hipofize GHRH inputu azalır.
İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeyleri de yaşlıların çoğunda normalin altındadır.
Yaşlılarda gonadal hormonlar azaldığı için hipofizer gonadotropinler artar; yaşla ilişkili insülin direnci nedeniyle
insülin düzeyi artar; muhtemelen 1,25-(OH)2-kolekalsiferol
düzeyi düştüğü için barsaktan kalsiyum emiliminin azalması
sonucunda parathormon (PTH) düzeyi artar. Vazopressin
artışı ise hipotalamonörohipofizer sistemdeki primer aşırı
üretimi yansıtır. Norepinefrindeki yaşla ilişkili artış ise (epinefrinde görülmez) muhtemelen beta adrenerjik reseptörlerin sayısının azalması, postreseptör direnç ve baroreseptör
fonksiyonlarındaki bozulmanın sonucudur. Serum atriyal
natriüretik peptid düzeyindeki artış muhtemelen intravasküler volümün artmasının sonucunda atriumlardaki gerilime
duyarlı reseptörlerin uyarılmasının sonucu olabilir. Artmış
intravasküler volüm renin ve aldosteron düzeylerinde de
azalmaya sebep olur.
Sıvı-elektrolit dengesi, asid-baz dengesi ve total enerji
dengesi (kilo alma veya kaybetme) hem karbonhidrat metabolizmasını etkiler hem de bundan etkilenir. Protein enerji
nütrisyonel durumu metabolik sistemler üzerinde kapsamlı
bir etkiye sahiptir, hiperinsülinemi yaşlıları hipertansiyona
eğilimli hale getirir, LDL-koleterol düzeylerinde artma ve
HDL-kolesterol düzeylerinde azalmaya neden olur.
Melatonin pineal glanddan salınır, düzeyi akşam artmaya başlar, gece yarısı maksimum olur. Orta ve ileri yaşlarda
düzeyinin azaldığı bildirilmiştir. Leptin adipositlerden salgılanan polipeptid hormondur. Yemeyi azaltır, metabolizma
hızını artırır. Yaşlandıkça erkeklerde düzeyi artar, kadınlarda
azalır. Erkekte artış, testosteron düzeyindeki yaşla ilişkili azalma ile birliktedir.
T3, TSH ve kortizol düzeylerindeki hafif azalmalar genel
olarak belirgin bir klinik önem arzetmezler. Bazal TSH düzeylerinde yaşla ilişkili major bir değişiklik görülmez, yaşlı
erkeklerin %2.7-3.5’unda, yaşlı kadınların %7.1-17.4’ünde
yüksek TSH düzeyleri yaşlılarda henüz başlangıç halindeki
hipotiroidinin sık rastlandığını göstermektedir. Yaşlı erkeklerde TRH’ya TSH cevabı da baskılanır, kadınlarda ise değişmez. Yaşlandıkça tiroksin üretimi günde 60-80 µg kadar
azalır. Bu azalma tiroksin klirensinin azalması ile dengelenir,
sebest tiroksin düzeyi etkilenmez. Yaşlandıkça üretimi azaldığı fakat metabolik klirensi değişmediği için T3 düzeylerinde
bir azalma ortaya çıkar. Orta yaşlardan 90’lı yaşlara doğru
tiroidin radyoaktif iyod alımında progresif bir azalma gözlenir. Buna karşılık araya giren hastalıklar nedeniyle gelişen
ötiroid hasta sendromundan dolayı, yaşlıların çoğunda tiroid
hormon düzeylerinde belirgin değişiklikler bulunabileceği
hatırlanmalıdır.
İmmun sistemdeki değişiklikler
İmmun yaşlanma immün sistem fonksiyonlarında disregülasyonun ortaya çıktığı bir dönem olup yaşlılardaki
infeksiyon hastalıkları ile muhtemelen de kanser ve otoimmün hastalık gelişimi eğiliminin artışına katkıda bulunur.
Bu disregüle immun sistemin ayrıca ateroskleroz, Alzheimer
Hastalığı, diabetes mellitus ve osteoporoz gibi sık rastlanan
yaşla ilişkili hastalıkların gelişiminde oynadığı rol de giderek
ilgi çekmektedir.
İmmun sistem 2 kısım halinde incelenilir: Doğal immünite ve edinsel immünite. Hem inbred laboratuvar hayvanları hem de sağlıklı yaşlı bireylerde yapılan çalışmalar immün
sistemde yaşla ilişkili olarak gelişen değişiklikleri ortaya
çıkarmaktadır. Çok sağlıklı bireylerde T hücresi fenotip ve
fonksiyonlarındaki yaşla ilişkili değişikliklerin muhtemel
mekanizmaları konusunda yapılan çok sayıda çalışmaya rağmen, yaşlı popülasyonda sık rastlanan infeksiyonlar üzerine
bu değişikliklerin doğrudan etkisini gösteren kuvvetli bilimsel kanıtlar ortaya konamamıştır.
Doğal immünite içinde yer alan hücresel komponentler (makrofajlar, polimorfonükleer lökositler (PNL), doğal
öldürücü hücreler (NK) ve dendritik hücreler) ve tanıyıcı
moleküllerden oluşan hücre dışı komponentlere (c-reaktif
protein, serum amiloid proteini, mannoz bağlayan protein,
kompleman) yaşlanmanın etkisi konusunda geniş bir bilgi
birikimi mevcuttur.
Doğal immünitedeki yaşla ilişkili değişiklikler: Konağın
immün sistemindeki değişiklikler esas olarak 2 mekanizma
ile ortaya çıkar: (1) Replikatif yaşlanma: T hücrelerinin klonal ekspansiyonunu sınırlar, Hayflick fenomeni de denilen,
hücrelerin sınırlı sayıda bölünebilme kapasitelerine bağlıdır.
(2) Gelişimdeki değişmeler: Timusun involüsyonu edinsel
immünitenin T hücre kısmındaki disfonksiyonun öncüsüdür.
İmmünokompetan hücrelerin sayısı ve immünolojik cevabın
büyüklüğünü etkiler.Yaşlanma ile infeksiyonlara karşı olan fiziksel bariyerlerde (deri ve mukoza) değişmeler ortaya çıkar,
buna rağmen bu değişikliklerin infeksiyon riskindeki artış
ile mutlak ilişkisi çok net olmayıp hastalıkların ve invazif
girişimlerin etkilerinden daha azdır. Eğer bir hastalık yoksa
yaşlanma sürecinde doğal immünite nispeten salim kalır,
edinsel immünite esas olarak T hücre fonksiyonlarındaki
değişikliklerden dolayı etkilenir, B hücre fonksiyonları ise
nispeten korunur. Bununla birlikte APC’ler ile T hücrelerinin
iletişiminde değişiklikler oluşur, doğal immünitenin komponentleri vasıtasıyla APC aktivasyonu immün yaşlanmadaki T
hücre defektlerine katkıda bulunur. Kronik hastalıklar muhtemelen hücreler arası iletişimdeki bu bozulmanın derecesini
artırmaktadır. Doğal immün sistemdeki proinflamatuvar
maddelerin bu nonspesifik aktivasyonunu ima eden bulgular
giderek artmaktadır. Nonspesifik proinflamatuvar cevabın
“up-regulation”u ve spesifik immün cevabın “down-regulaton”u kompansatuvar olayları yansıtmaktadır. Timusun dramatik involüsyonu ile ortaya çıkan T hücreleri modülasyonunun kapasitesindeki sınırlanmadan dolayı, multipl eksternal
faktörler ve kronik hastalıklar nedeniyle ortaya çıkan immün
yetersizliği geri döndürmek açısından, APC-T hücre iletişimi
düzeyinde doğal immüniteyi modüle edebilme potansiyeli
anahtar rol oynayabilir.
Doğal öldürücü (NK) hücreler: NK hücreler tümör hücreleri ve virusla infekte hücreler gibi hedef hücrelerini eritirler, bu sitotoksik T hücrelerinden farklı olarak ve daha
önceden antijenle duyarlaştırılmaya ihtiyaç duyulmaksızın
oluşan bir süreçtir. Çalışma sonuçlarına göre farklı sonuçlar bildirilmekle birlikte, genel olarak sağlıklı insanlarda
ve hayvan modellerinde yaşlandıkça NK hücrelerin hücre
olarak fonksiyonları azaldığı, ancak NK hücre sayısının ise
arttığı görülmektedir. Bir çalışmada ciddi infeksiyonlar ve
infeksiyona bağlı ölümler ile korelasyon gösteren tek immün
parametrenin mutlak veya hücrelerin her birinin taşıdığı
NK aktivitesi olduğu görülmüştür, buna karşılık nötrofil ve
T hücresi sayıları ve fonksiyonel parametreleri infeksiyon
insidensi ve infeksiyonlara bağlı ölümler ile korelasyon göstermemiştir. Bazı araştırıcılar 85 yaş üzerinde, NK sayısı alt
¼’te olan hastalarda müteakip 2 yıl içinde tüm mortalitenin
3 kat arttığını bildirdiler. NK hücreleri T hücreleri ile de
etkileşirler, hem NK hem de T hücrelerinde sitokin ekspresyonu değişir, kostimülasyondaki kaymanın büyüklüğü
T hücre cevabının Th1 veya Th2 niteliğini değiştirir. Böyle
aktive olan NK hücreleri lenfokinlerin aktive ettiği öldürücü
(LAK) hücreler olarak isimlendirilmektedir, bunlar NK hücre lizisine dirençli hücreleri lize edebilmektedir. Genel kabule
göre, yaşla ilgili olan hücrelerdeki öldürücülüğün bozulması
sinyallerin etkisizliğinden dolayı hedef hücreye bağlanmanın yetersizliği ile ilgilidir. LAK hücreleri oluşumu için NK
hücrelerinini sitokinlere cevabındaki yaşla ilişkili bozulma
(IL-2, IL-12, IFN-α, IFN-β, IFN-γ) olduğu bildirilmiştir, fakat
yine de hücre sayısındaki artış ile bunun kompanse edildiği
düşünülmektedir.
PNL’lerdeki değişiklikler: Yaşla ilişkili olarak PNL’lerin endotele yapışması, rastlantısal veya doğrudan göçlerinde bir
değişiklik olmadığını, derideki abrazyonlara ulaşımlarının ise
bozulmuş olduğu gösterilmiştir. Yaşlı PNL’lerin hücre membranının sertleşmesi nedeniyle deforme olabilme yeteneğinin
azalması PNL’lerin damarı terkederek inflamasyon yerine
ulaşmasını olumsuz etkileyebilir. İnflamasyonun erken dönemlerinde in vivo aktivasyonun yaşlandıkça etkilendiği ve
bunun infeksiyonlara daha fazla eğilime katkıda bulunduğunu gösteren bulgular söz konusudur. GM-CSF ve IL-2 gibi sitokinler ve lipopolisakkaridler gibi bakteri ürünleri PNL’leri
apoptozdan korurlar ve fagosite ettikleri patojenleri öldürmek için gereken superoksid anyonlarını üretmeye devam
ederler; yaşlılarda bu kaskadın baskılandığı görülmüştür, bu
da apoptozda artış ve tek bir PNL’nin öldürme yeteneğinde
bozulma ile sonlanır. Hiperglisemi nedeniyle yüzey moleküllerinin glikozillenmesinin artışı veya hiperlipidemiler
nedeniyle membran akıcılığının etkilenmesi PNL fonksiyonlarını etkiler. Bir çalışmada koroner arter hastalığı bulunan
yaşlılarda, yüksek LDL-kolesterol olanlarda daha fazla reaktif
oksijen türleri üretildiği, fakat aynı yaştaki kontrollere göre
öldürme kapasitelerinin azaldığı, bu bozukluğun antioksidan
tedavi ile geri döndüğü gösterilmiştir.
Makrofajlar: Makrofajlar fagositoz ve öldürücü aktiviteleri ve sitokin üretimi gibi fonksiyonları ile doğal immünitenin
diğer hücrelerinin aktivasyonlarını düzenlerler ve edinsel
immün cevabın başlamasını veya sonlanmasını belirlerler.
Fagositik fonksiyonun yaşlanmadan etkilenmediği gösterilmiştir. IFN-γ ve lipopolisakkaridlere cevabın bozulması ile
ilişkili olarak tümör lizisi fonksiyonunun olumsuz etkilendiği
ve nitrik oksid sentetaz düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir.
Proinflamatuvar sitokinler: Doğla immün sistemin hücrelerinden proinflamatuvar sitokinler salınımı ve bunların
arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır. Bu sitokinlerin zamanlaması ve relatif uyarı yetenekleri edinsel immün cevabın başlamasında çok önemli rol oynar. Genel olarak yaşlı
popülasyonda proinflamatuvar proteinlerin üretimlerinin
nonspesifik olarak arttığı kabul edilmektedir. Bu konudaki
çalışmalarda çok değişik sonuçlar elde edilmektedir; bu da
muhetemelen sitokin şebekeleri arasındaki karmaşık ilişkinin
sonucudur, fakat çalışmalardan çoğunda IL-6, Il-8 ve TNF-α
üretiminin arttığı ve IL-1 üretiminin ise azaldığı gösterilmiştir. Yaşlılarda IL-6 düzeylerindeki artış kronik proinflamatuvar durumlar, myeloproliferatif hastalıklar ve osteoporoz,
Alzheimer hastalığı, muhtemelen idyopatik tükenme sendromlar gibi kronik inflamatuvar doku yıkımı ile birlikte olan
yaşlılık çağının sık rastlanan hastalıkları arasındaki ilişkiye
bağlıdır.
Edinsel immünitedeki yaşla ilişkili değişiklikler: Yaşla ilgili
immün sistemdeki değişikliklerden en iyi bilineni yaşlılarda
hücresel immün cevabın baskılanmış olduğudur. Yaşlandıkça
CD4+ yardımcı T hücreleri azalır. CD4/CD8 oranı normalde
1.7 iken 0.7’e düşer. Yardımcı ve sitotoksik T hücre aktivitesi azalır. Yaşlı kişilerin T hücrelerinin fitohemaglütinin,
Concanavalin A ve anti-CD3 monoklonal antikoru OKT3
gibi mitojenlere cevabı azalmıştır. IL-2 üretiminin ve büyüme
faktörlerine cevabın azalması dikkati çeker. T hücre fonksiyonlarındaki yaşla ilişkili azalma timusun involüsyonu ile
başlar, timik hücrelerin sayısı %20’lerin altına düşer, korteksteki azalma medullaya göre daha belirgindir. Bunun dışında,
kemik iliği kök hücrelerinde de değişim bildirilmiştir. Bunu
dolaşan T hücrelerinin fenotipinde değişime neden olduğu
düşünülmektedir, naif T hücrelerinin sayısı (CD45RA+CD4+
hücreler) azalır ve bellek T hücreleri (CD45RO+CD4+ hücreler) nispeten artar. Bellek hücrelerinin hipofonksiyone kısmı artar. Th2 antiinflamatuvar cevabına doğru bir yönelim
görülür. IL-10, PGE2 üretimi artar, IL-4 üretimi değişkenlik
gösterir. Kostimulatuvar molekül ekspresyonu (CD28 gibi)
azalır, IL-12 sitokin üretim etkilenir.
B hücrelerindeki değişiklikler daha geri plandadır. Yaşlı
kişilerin B hücre proliferasyonu ve aktivasyonundaki azalma
muhtemelen kostimulatuvar molekül ekspresyonundaki azalma ile ilişkilidir. Aşılamalarda primer ve sekonder antikor cevabı bozulmaktadır. Yine de influenza ve pnömokok aşılarına
karşı kötü antikor cevabı daha çok komorbid hastalıklara
veya immunosuprese ilaç kullanımına bağlanmaktadır.
KAYNAKLAR
Abrams WB, Beers MH, Berkow R: The Merck Manual of Geriatrics, 2nd
edition, Merck&Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., 1995.
2. Castle SC: Clinical relevance of age-related immune dysfunction. Clin
Inf Dis 2000;31:578-85.
3. Chan SS, Monteiro HP, Deucher GP, et al: Functional activity of blood
polimorphonuclear leukocytes as an oxidative stress biomarker in
human subjects. Free Radic Biol Med 1998;24:1411-8.
4. Ershler WB, Keller ET: Age-associated increase interleukin-6 gene
expression, late-life diseases, frailty. Annu Rev Med 2000;51:245-52.
5. Ertuğrul İ, Karan MA, Karan A, Erten N, İşsever H, Çefle K, Sindel D:
Relationship Between Insulin-Like Growth Factor-I and Bone Mineral
Density in Men Aged Over 65 Years. Medical Princ Pract 2003;534:
1-10.
6. Gyetko MR, Toews GB: Immunology of the aging lung. Clin Chest
Med 1993;14:379-91.
7. Jahnigen D, Schrier R: Geriatric Medicine. 2nd edition, Blackwell
Science, Brumfield. 1996.
8. Karan MA: Yaşlılarda polimorfonükleer lökosit deformabilitesinde
azalma. İstanbul Tıp Fakültesi Mecmuası 2001;64: 3-4.
9. Khanna KV, Markham RB: A perspective on cellular immunity in the
elderly. Clin Inf Dis 1999;28:710-3.
10. Lamberts SW, van der Beld AW, van der Lely A: The endocrinology of
aging. Science 1997;278:419-4.
11. Marcus R, Butterfield G, Holloway L, Gilliland L, Baylink DJ, Hintz
RL, Sherman BM: Effects of short term administration of recombinant
human growth hormone to elderly people. J Clin Endocrinol Metab
1990;70:519-27.
1.
12. Morley JE: Hormones, aging, and endocrine disorders in the elderly.
“Endocrinology and Metabolism”, Ed: Felig P, Baxter JD, Frohman LA.
3rd edition, McGraw-Hill, Inc., New York, 1995: 1813-36.
13. Morley JE, Xiao H: Hormones and aging. “Manual of Endocrinology and
Metabolism”, Ed. Lavin N. 3rd edition, Lippincott Williams&Wilkins,
Philadelphia, 2002: 713-23.
14. Ogata K, Yokose N, Tamura H, et al: Natural killer cells in the late
decades of human life. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:269-75.
15. Pawelec G: Immunosenescence: impact in the young as well as the old.
Mech Ageing Dev 1999;108:1-7.
16. Rosen CJ, Conover C: Growth hormone/insulin-like growth factor-I
axis in aging: A summary of a National Institute of Aging-Sponsored
Symposium. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3919-22
17. Spaulding SW: Age and the thyroid. Endocrinol Clin North Am
1987;16:1013-25.
18. Toogood AA, O’Neill A, Shalet SM: Beyond the somatopause:
Growth hormone deficiency in adults over the age of 60 years. J Clin
Endocrinol Metab 1996;81:460-5.
19. Tortorella C; Piazzolla G, Spaccavento F, et al: Spontaneous and Fasinduced apoptotic death in aged neutrophils. J Clin Immunol 1998;18:
321-9.
20. Wick G, Grubeck-Loebenstein B: The aging immune system: Primary
and secondary alterations of immune reactivity in the elderly. Exp
Gerontol 1997;32:401-13.