Erken Doğum Riski ve Tahmini

Yeni Tıp Dergisi 2009;26: 139-144
Derleme
Erken Doğum Riski ve Tahmini
Aysel DERBENT 1, Nilgün Öztürk TURHAN
1
1
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Erken doğum insidansı giderek artmakta ve neonatal
mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni olmaya devam etmektedir. Erken doğumlar enfeksiyon, inflamasyon, vasküler hastalıklar ve uterusun aşırı genişlemesi
gibi birçok nedeni olan bir sendrom olarak kabul edilmektedir. Multifaktöriyel etyolojisinden dolayı erken doğum riski olan kadınları belirlemek zordur. Erken doğum
çoğu vakada enfeksiyonla ilgili patolojik bir süreç iken,
normalde termde olması gereken fizyolojik sürecin erken
aktivasyonu ile de olabilir. Önceden preterm doğum yapmış olmak, sigara, periodontal hastalık, vücut kitle
indeksinin düşük olması erken doğum için risk faktörleridir. İkinci trimesterde servikal uzunluğun kısalmış
olması ve servikovajinal sıvıda fibronektin seviyesinin
artması erken doğum tahmininde güvenilir yöntemlerdir.
Her ne kadar erken doğumun sonuçlarını iyileştirici yöntemler olsa da erken doğumlarda hedef korunma
olmalıdır.
Anahtar Kelimeler : Erken doğum eylemi, tahmin, risk
ABSTRACT
Prediction of preterm delivery
The incidence of preterm birth is increasing and
continues to be the leading cause of neonatal mortality
and morbidity. Preterm births are regarded as a
syndrome resulting from multiple causes, including
infection or inflammation, vascular disease and uterine
overdistension. The multifactorial aetiology of preterm
birth make it difficult to identify the high risked women.
Preterm birth is a pathological process, related in the
majority of cases to infection, but also the early
maturation of physiological processes, that normally
occur at term. Risk factors for preterm births include a
previous preterm birth, smoking, periodontal disease,
low maternal body-mass index. A short cervical length in
the second trimester and a raised cervical-vaginal fetal
fibronectin concentration can accurately predict early
birth. Prevention can be targeted, although effective
measures that improve outcome are yet to be
established.
Key Words : Premature obstetric labor, prediction, risk
GİRİŞ
Dünya Sağlık Örgütü’nün tanımıyla erken doğum
(ED), yenidoğanın kilosu ne olursa olsun, doğumun 37. gebelik haftasından önce gerçekleşmesidir. Erken doğum eylemi (EDE) ise 20-37. gebelik haftaları arasında servikste silinme ve dilatasyona neden olacak etkinlikte sık ve güçlü uterus
kasılmalarının olmasıdır. EDE olgularının yaklaşık
yarısı erken doğumla sonuçlanmaktadır. ED’ler tüm
doğumların %6-10’unu oluşturmaktadır ve neonatal mortalitenin 2/3’ünden sorumludur. Ondokuz
Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde 2003 yılında,
perinatal ölüm nedenleri arasında ikinci sırayı
%34’lük oranla prematüreliğin aldığı bildirilmiştir1.
Yaşayan prematüre bebeklerde yenidoğan dönemine
ait problemler oldukça sıktır. Uzun vadede mental
retardasyon, serebral palsi, akciğer ve gastrointestinal sistem problemleri, görme ve işitme kaybı
da sıktır2.
ED spontan veya iyatrojenik olabilir. Erken doğumların yaklaşık %30-35’i iyatrojeniktir: Çeşitli maternal veya fetal komplikasyonlar (ağır preeklampsi,
intrauterin gelişme kısıtlılığı) nedeniyle hekimin
bebeğin doğumuna karar vermesi sonucudur.
Spontan ED, %40-45 membranlar açılmadan EDE
veya %25-30 erken membran rüptürü (EMR)
şeklinde gelişebilir3. EMR (preterm premature rupture
of membranes: PPROM), fetal membranların 37.
gebelik haftasından önce, kontraksiyonların başlamasından en az 1 saat önce yırtılmasıdır4.
Her ne kadar 37 haftadan küçük tüm doğumlar ED
olarak adlandırılsa da en çok sekel ve ölüm 34.
haftadan önce doğan yenidoğanlarda görülmektedir5. Bu nedenle preterm doğumlar gebelik haftasına göre de gruplandırılır. 28 haftadan küçük
olması aşırı prematürite, 28-31 haftalar arası ağır
prematürite, 32-33 haftalarda olması orta prematürite, 34-36 haftalarda ise geç prematürite veya
terme yakın olarak sınıflandırılabilmektedir.
Son yıllarda tüm çabalara rağmen ED sıklığı artmaktadır. Yardımcı üreme teknikleri ile çoğul
gebeliklerin artması ED sıklığını artırmaktadır, invitro fertilizasyonla gerçekleşmiş tekil gebeliklerde
de ED riski artmaktadır6. Yenidoğan yoğun bakım
şartlarının düzelmesi nedeniyle iyatrojenik ED
oranı artmakta bu da spontan ED oranında azalmaya neden olmaktadır3.
ERKEN DOĞUM RİSKİNİ ARTIRAN FAKTÖRLER
ED her gebelikte olabilir, ancak bazı kadınlar
diğerlerinden daha yatkındırlar. Göksever ve ark.
preterm doğumlarda epidemiyolojik risk faktörlerini belirledikleri araştırmalarında çoğul gebelik
en önemli risk faktörü olarak bildirilmekte bunu o
gebelikte maternal ve fetal kilo alımı, gebelik
139
Yeni Tıp Dergisi 2009;26: 139-144
komplikasyonlarının eşlik etmesi, anormal fetal
prezentasyon ve anne yaşı izlemektedir7. ED
riskini artıran bazı demografik özellikler vardır. En
önemli risk faktörü annenin önceki gebeliğinde
spontan ED olmasıdır, riski 2,5 kat artırmaktadır.
Hem spontan ED, hem de iyatrojenik ED yapan
grupta risk artar8. Doğumla takip eden gebelik
arasındaki süre 6 aydan kısa olduğunda risk diğer
faktörlerden bağımsız olarak 2 kat artmaktadır9.
Bunun gebelik ve doğum nedeniyle uterusta
oluşmuş inflamatuvar ortamın tamamen normale
dönememiş olması ve/veya annenin vitamin,
mineral, aminoasit depolarının yetersizliği sonucu
olabileceği ileri sürülmektedir. Kilonun aşırı azlığı
ve fazlalığı da risk yaratmaktadır. Zayıf annede
vücut depolarının yetersizliği ve kan akımındaki
azalma sorumlu tutulmaktadır10. Kilo fazlalığı tek
başına ED riskini artırmamaktadır ancak bu grupta
nöral tüp defekti gibi konjenital anomalilerin
artması ve preeklampsi, diyabet gibi nedenlerle
iyatrojenik ED’lerin olması riski artırmaktadır.
Sigara ED riskini 2 kata yakın artırmaktadır. Sigara
içilmesi vazokonstrüktör etkisi ile uteroplasental
kan akımını azaltıp plasenta hasarına neden olabilmektedir. Ayrıca sistemik inflamatuvar cevabı artırarak da ED’yi başlatabilir11. Depresyon gebelerde
%16 civarında bildirilmiştir ve ED riskini 2 kattan
az olacak şekilde artırmaktadır. Depresif kişilerde
sigara, alkol, vs. kullanımı artmaktadır ancak bu
faktörlerden bağımsız olarak da depresyonda ED
riski artmıştır. Depresyonda vücudun savunma
sisteminin zayıfladığı ve plazmada inflamatuvar
sitokinler ve reseptörlerinin arttığı gösterilmiştir.3
Uzun süredir ED’ye fetal ve maternal genetik yatkınlık olduğu fikri öne sürülmektedir. Bazı ırklarda
(zenci) ED sıklığının fazla olması, önceki gebeliğinde erken doğuranlarda sonraki gebelikte benzer
haftada doğum olması, kızkardeşi ED yapan veya
kendisi prematüre doğmuş kadınlarda ED riskinin
yüksek olması bu görüşü destekleyen bulgulardır12. ED’de inflamatuvar ve immün cevapla ilişkili
gen polimorfizmi çalışmaları mevcuttur13.
ERKEN DOĞUMUN ETİYOLOJİSİ
Normal doğumu başlatan mekanizmalar gibi, erken doğumun patogenezi de tam bilinmemektedir.
Genetik, patofizyolojik, çevresel faktörlerin birlikte
rol aldığı karmaşık multifaktöriyel bir olay olduğu
düşünülmektedir. Enfeksiyon, inflamasyon, uterus
gerginliği ve vasküler bozuklukların ED’yle sonuçlanması nedeniyle ‘Erken Doğum Sendromu’ olarak
adlandırılması önerilmiştir3.
Vakaların çoğu enfeksiyonla ilgilidir ancak bazı
vakalarda termde olması gereken fizyolojik doğum
olayının erken matürasyonu gözlenmektedir. ED’yi
başlattığı düşünülen başlıca durumlar şunlardır:
140
Desidual kanama (ablasyo plasenta, çoğul gebelik
ve polihidramnioz nedeniyle uterusun aşırı gerilmesi
sonucu), servikal yetmezlik (travma, cone biopsi,
LEEP), uterusun yapısal bozuklukları (Mülleryan
kanal anomalileri, myoma uteri), servikal enfeksiyon (bakteriyal vajinozis, trichomonas), annede
inflamasyon ve ateş (üriner enfeksiyon), hormonal
değişiklikler (maternal veya fetal strese bağlı oluşur),
uteroplasental yetmezlik (hipertansiyon, insüline
bağımlı diyabet, sigara ve alkol kullanımı).
Enfeksiyon ve inflamasyon
Uterusa ve amniyotik sıvıya yayılan bakteriyal enfeksiyonların inflamasyonu başlattığı, takiben ED
veya EMR geliştiği ileri sürülmüştür. Enfeksiyon ve
inflamasyon preterm doğumların %40’ından sorumludur14. Sadece kültür yöntemi ile tüm uterus
içi enfeksiyonları göstermek mümkün değildir.
Moleküler yöntemlerle (PCR) enfeksiyon bulgularını değerlendiren araştırmalarda kültür yönteminden daha fazla oranda uterus içi enfeksiyon saptanmıştır15. Temde elektif sezeryana alınan gebelerin amniyon sıvısı kültürlerinde %15 oranında
bakteri gösterilirken, fluoresence insitu hybridisation
yöntemi ile tüm bakterilerde sabit ve spesifik bir
bölüm olan 16S ribozomal RNA’ya bakıldığında
membranlarda %70 oranında bakteri gösterilmiştir.
Bu bulgular koryoamniyonda bakteri bulunmasının
ED’yi başlatmak için yeterli olmadığını düşündürmektedir. Orta trimesterde genetik amniyosentez
yapılırken amniyon sıvısında üreoplasma üreolyticum gösterilen (kültür veya PCR pozitif) gebelerde
ileri haftalarda spontan ED veya EMR gelişmektedir17. Goldenberg ve ark. 30. gebelik haftasından
önce doğuran kadınların %80’inde amniyon sıvısı
ve/veya membranlarda enfeksiyon bulgusu olduğunu,
37. haftadan sonra doğuranlarda bu oranın %30
olduğunu bildirmişlerdir14. Erken preterm eylemlerde etyolojide enfeksiyon ağırlık kazanmaktadır.
Mikroorganizmalar en sık asendan yolla vajinadan,
ayrıca kan yoluyla, invazif işlemler sırasında ve
tubalardan retrograd yolla uterusa ulaşmakta kolonize olmaktadırlar. 20. hafta civarında zarlar
desiduaya sıkı yapışıkken kolonizasyonun abse
oluşumuna yol açarak erken ED’yi başlattığı ileri
sürülmektedir. İntrauterin enfeksiyonun daha ileri
fazında fetal enfeksiyon gelişmektedir. Amniyon
sıvısı kültürü pozitif olguların yaklaşık 1/3’ünde
fetal enfeksiyon tespit edilmiştir, fetal inflamatuvar cevabın hem EDE’nin başlamasından hem de
fetal hasar ve geç sekellerden sorumlu olduğu
düşünülmektedir18. Bakteriyel vajinozis (BV)’in EDE
ile ilgisi olduğu düşünülmektedir. Normal vajinal
laktobasillerin yerini miks flora veya Gardnerella
vaginalis ve Mycoplasma hominis gibi anaerobik
bakterilerin alması ile seyreden bir durumdur.
Yeni Tıp Dergisi 2009;26: 139-144
Tanısı homojen gri-beyaz akıntı, direkt yaymada
%20’den fazla Clue hücresi görülmesi, Whiff
testinin pozitif olması ve vajen ph’sının >4,50 olması
ile konur. BV varlığında ED riski 2 kat artar19.
Asemptomatik bakteriüri ve klamidya gibi enfeksiyonlar da ED riskini artırır20,21.
Apandisit, pnömoni ve periodontit gibi uzak enfeksiyonlarda bakteriler dolaşıma geçip diğer organlara yayılabilmektedir. Uzak enfeksiyonlar da uterusda inflamatuvar yolu aktive edip erken doğumu
başlatabilir. Periodontit gram negatif ve anaerobik
bakterilerin yol açtığı ağız boşluğu enfeksiyonudur, toplumda %50 sıklıkta görülmektedir. Bakteriyel ürünler dişi destekleyen kemik ve bağ dokuda yıkım yapmakta, ayrıca gingival dokunun
enfeksiyona cevaben ürettiği sitokinler de hasar
yapabilmektedir22. Periodontal hastalıkla ilgili birçok
kontrollü çalışma vardır ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak ED riskini artırdığı gösterilmiştir. Periodontitle birlikte olan ED vakalarında,
intrauterin bakteri kolonizasyonu ve histolojik
koryoamniyonitin arttığı gösterilememiştir23.
Viral enfeksiyonlar da ED ile ilgili olabilir. Yeni bir
çalışma HPV enfeksiyonunun extravillöz trofoblastlarda hücre ölümünü artırdığını ve uterus duvarına
plasental invazyonu azalttığını göstermiştir25.
Buna göre HPV enfeksiyonu plasental disfonksiyon
ve bununla ilgili kötü gebelik sonuçlarına yol açabilir. Sitomegalovirüs enfeksiyonunun da ED nedeni
olabileceği bildirilmiştir25.
Koryoamniyonit fetal membranlar ve amniyon
sıvısının enfeksiyonudur, genellikle ED’ye eşlik etmektedir. Fetal membranlar ve desiduanın inflamatuar infiltrasyonu ile dokulardan aşırı prostaglandin salınımı olur ve doğumu tetikler. Bazı
araştırmacılar normal doğumun da lokal inflamatuvar yol aracılığı ile uterotonik ajanlar salgılanması sonucu olduğunu ileri sürmektedir. Bu görüşe
göre asendan enfeksiyon durumunda inflamatuar
kaskat erken aktive olmaktadır. Bakteriler proteaz
ve müsinazlar salgılayarak servikal mukusa penetre olmaktadır26. Ayrıca fosfolipaz salgılayarak araşidonik asit üretimini başlatırlar, bu da prostaglandin yapımını artırmaktadır. Prostaglandinler uterus
aktivitesinin önemli mediatörleridir, myometriumun
kasılması ve servikal silinme ile ilgili değişikliklerde
önemli rolleri vardır. Bakteriyel endotoksinler
proinflamatuar sitokinlerin salınımına da neden
olmaktadır. İnterlökin1β (IL-1) ve tümör nekrozis
faktör α (TNF-α) gibi sitokinler prostaglandin yolağında bulunan enzimlerin ekspresyonunu uyarmaktadır27. Ayrıca mikroorganizmalar matriks
metalloproteinazların üretimini artırmak suretiyle
fetal membranların yırtılmasına, servikal silinme
ve uterin kasılmalara neden olmaktadır3.
Konsepsiyon sonrası servikal mukus plağı kalınlaşıp lokal immünolojik bir bariyer görevi görmektedir. Servikal mukus antimikrobiyal proteinler ve
peptitlerden (lizozim, laktoferrin, defensin, immünoglobünler) zengindir28.
Mikrobiyal enfeksiyon olmadan gelişen steril
inflamatuvar cevap da erken doğumu başlatabilir.
Steril inflamasyona neden olan birçok uyarandan
birisi relaksindir. Relaksin matriks metalloproteinaz yapımını artırarak kollajenolitik etki yapar,
ayrıca membranlardan IL-6 ve IL-8 sekresyonunu
artırır. Relaksinin bu inflamatuvar etkileri, enfeksiyonun inflamatuvar etkisi kadar güçlü değildir29.
Fetal ve maternal stres
Maternal veya fetal strese cevaben hipotalamikhipofizer-adrenal aksın aktivasyonu preterm doğumların %30’undan sorumludur. Annenin stresi
fiziksel veya psikolojik (evlilik dışı gebelik, düşük
gelir, şiddete maruz kalma, eş veya çevre desteği
olmaması, kötü fiziksel şartlar) olabilir30. Plasental
fonksiyon bozuklukları da uteroplasental CRH seviyesini artırır, CRH (kortikotropin salgılatıcı hormon)
hipofizden ACTH sekresyonunu artırır. Sonuçta fetal
ve maternal adrenallerde kortizol salgılanması
artar. CRH prostaglandin yapımına da neden olur.
Prostaglandinler direk uterotonik etki, myometriumda oksitosin reseptörlerini ve gap junction
oluşumunu artırarak myometriyumu harekete geçirir.
CRH ayrıca fetal adrenal bezden DHEA-s yapımını
uyarır. DHEA-s plasental estrojen yapımında
substrattır, artan estrojen de myometriumda oksitosin reseptörleri ve gap junc-tion oluşumunu
artırarak kasılmalara ve servikal değişikliklere yol
açabilir.
Desidual kanama
Desidual kanama, fetal membranlar ve plasental
plakla temas halindeki desidual dokuda kanama
olmasıdır. Vakaların çok azında vajinal kanama
görülür. ED’lerin %20’sinden sorumludur. Annenin
sigara içmesi, kokain kullanması, kronik hipertansiyon, preeklampsi, travma, herediter koagülopatiler desidual kanamaya neden olabilmektedir. Bu
durumların herbiri uterin spiral arterlerde hasar
yapabilmektedir. Kanama sonucunda trombin açığa çıkar, trombin koagülasyon ve pıhtı oluşumu
yanında proteaz yapımını da uyarır, servikal silinme ve membranlarda hasara yol açabilir. Trombinin indirekt uterotonik etkisi de vardır31.
Uterusun gerilmesi
Uterusun aşırı büyüdüğü durumlar (çoğul gebelikler, polihidramnioz, myomlar) myometriumda gerilme yapar, bu durum hücrelerde sitokin ve
prostaglandinlerin yapımını uyarır ve kasılmaları
başlatır. Çoğul gebelikler tüm gebeliklerin %23’ünü oluştururken, ED’lerin %15-20’sinden sorumludurlar. İkiz gebeliklerin %40’ı 37. haftadan
141
Yeni Tıp Dergisi 2009;26: 139-144
önce spontan ED’yle sonlanır, %20’si de fetalmaternal nedenlerle iyatrojenik ED olarak sonuçlanır32.
ERKEN DOĞUMUN TAHMİNİ
ED küçümsenemeyecek bir sıklıkta görülmesi ve
ciddi problemler yaratan sonuçları nedeniyle önemli
bir toplum sağlığı sorunudur. Tarama ile erken
aşamada saptanıp tedavisi başlatılırsa, tedavinin
faydası artar ve erken doğumların ekonomik yükü
azalır. ED bu özellikleri ile Dünya Sağlık Örgütü’nün tarama kriterlerini karşılamaktadır ancak
henüz ED’nin mekanizması tam anlaşılamamıştır
ve bu nedenle uluslararası kabul görmüş etkin bir
tedavisi yoktur. Klasik tarama yöntemleri temel
olarak gebenin önceki obstretrik öyküsüne dayanmaktaydı. Gebenin demografik özelliklerindeki risk
faktörleri üzerinden ED tahmin edilmeye çalışılırdı33. Ancak bu yöntemle taramanın sensivitesi ve
spesivitesi düşüktür ayrıca ED’lerin yaklaşık yarısı
ilk gebelikte ve bilinen risk faktörü olmayan
gebelerde olmaktadır. Bu nedenle risk skorlama
sistemi günümüzde tercih edilmemektedir.
Geçmişte uterin kasılmaların sıklığı ile ED arasındaki ilişkiyi araştıran birçok çalışma yapılmış,
evde uterin aktivite ölçümü yapan sistemler kullanılmıştır. Uterin kasılmaların doğuran hastalardaki
sıklığı çok değişkenlik göstermektedir, ayrıca kasılmaları olan hastaların da bazısı doğurmakta bazıları doğurmamaktadır34. Uterin kasılma takibi
günümüzde ED tahmini amacıyla kullanılmamaktadır.
Transvajinal sonografi ile serviksin değerlendirilmesi ED tahmininde önemli bir belirteçdir. Serviksin asendan enfeksiyonlara karşı mekanik ve
immünolojik bir bariyer oluşundan daha önce söz
etmiştik. Uterin kasılmalar veya doğum eylemi
olmaksızın serviksin gebeliği taşıyamamasına
servikal yetmezlik denilmektedir. Servikal yeterliliğin bir spektrumu olduğu, servikal uzunluk belli
bir eşik değere ulaşınca ED’nin başladığı düşünülmektedir. Servikal bariyerde gedik oluşması asendan enfeksiyonun intrauterin ortama ulaşmasına,
inflamasyonun başlamasına, serviksin olgunlaşmasına ve uterin kasılmaların başlamasına, membran
rüptürüne neden olabilmektedir. Bu durumda
membranların açığa çıkması servikal uzunluktan
daha ciddi bir risk faktörü olabilir. Servikal os
kapalı olduğu sürece 10 mm’den kısa serviks uzunluğunun bile terme ulaşabilmesi de bu teoriyi
desteklemektedir35. Servikal uzunluk <15 mm ise
32. haftadan önce doğum riski %50’dir. Uterus
kasılmaları nedeniyle yatırılan hastalardan servikal
hunileşmesi olanların, olmayanlara göre 2,7 kat
fazla erken doğum yaptığı bildirilmiştir36. Hunileşme serviks uzunluğunun 30 mm’den fazla olduğu
142
olgularda %1, 15 mm’den kısa olduğu olgularda ise
%98 görülmektedir. Lojistik regresyon analizi ile
değerlendirmeler, hunileşmenin serviks uzunluğunun tahmin gücünü arttırmadığını göstermektedir.
Huni genişliğinin ve hunileşme oranının (huni
derinliği/serviks uzunluğu+huni derinliği) tahmin
gücünü arttırdığını gösteren çalışmalar mevcuttur.
Hunileşme oranı yüksekse, yani büyük huni ve
kısa serviks varsa pozitif prediktif değer en yüksek
olmaktadır. Transvajinal ultrasonografi ile serviksin
değerlendirilmesi objektif ve invazif olmayan bir
yöntemdir. Serviksdeki hunileşme veya membran
protrüzyonu gibi anatomik değişiklikleri gösterir.
Eksternal os henüz kapalı iken internal osdaki
açılmayı gösterir yani serviksin dinamik fonksiyonunu gösterir3. İkinci trimesterde gebelik kaybı
öyküsü olan gebelerde servikal uzunluk ölçümü en
iyi ED belirtecidir. İkizlerde ve üçüzlerde 21-24.
haftalarda serviksin <25 mm olması riskli grubu
belirlemek için önemli bir bulgudur.
Servikal uzunluk ölçümleri özellikle düşük riskli
grupta ED öngörüsünde yetersiz bulunmuştur. Bu
grupta biyokimyasal belirteçlerle kombine edilerek
tahmin gücü artırılmıştır. Preterm Prediction Study’de
ED öyküsü olan gebelerde, servikal uzunluk<25 mm
ve vajinal sıvıda fetal fibronektin pozitifse 32.
haftadan önce doğum ihtimali %50 olarak bildirilmiştir37.
Fetal fibronektin (FFN) koryodesidual birleşim
yerinde bulunan bir glikoproteindir. Fetal membranlar ve trofoblastlar tarafından yapılır, fetal
membranları plasenta ve desiduaya yapıştıran bir
yapıştırıcı gibidir. Erken gebelikte servikovajinal
sıvıda bulunur, 20. haftadan sonra serviks ve
vajinada 50 ng/ml’nin üstünde bulunmaz. Doğuma
yakın dönemde fetal membranların desiduadan
ayrılması nedeniyle servikovajinal sıvıda miktarı
artar. Gebelik boyunca inflamasyon durumlarında
artışı gösterilmemiştir yani bir inflamasyon belirteci değildir. ED’de inflamatuvar ürünler ve mediatörler nedeniyle koryodesidual junctionda erken
ayrılma söz konusudur3. Erken haftalarda serviks
veya vajende FFN >50ng/ml ise ED ihtimalinin
oldukça arttığı birçok çalışmada gösterilmiştir. İlk
kez Lockwood ED riski için FFN’nin hassas bir
belirteç olduğunu, takip eden çalışmalar da servikovajinal sıvıda FFN yoksa sonraki birkaç hafta
içinde ED riskinin çok düşük olacağını göstermiştir3. Günümüzde 24-26 haftalık gebelerde ED
tahmininde, servikovajinal sıvıda FFN bulunmasından daha etkin bir belirteç yoktur.
Asemptomatik ancak öykü ve serviks uzunluğu
nedeniyle ED açısından yüksek riskli olan gebelerde
30. haftadan önce vajende FFN olması önemli bir
göstergedir. Asemptomatik ancak FFN pozitif olgularda yaklaşım henüz netleşmemiştir. Etkin bir
Yeni Tıp Dergisi 2009;26: 139-144
korunma ve tedavi şekli olmadığı için Goldenberg
ve ark. bu grubun taranmasını önermemektedir.
ACOG’da (Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum
Cemiyeti) pozitif prediktif değeri düşük olduğu için,
asemptomatik gebelerde rutin tarama amacıyla
FFN bakılmasını önermemektedir39. Semptomatik
vakalarda FFN’nin rolü daha iyi belirlenmiştir. Bu
grupta bir hafta içinde olacak doğumu öngörmede
negatif prediktif değeri %99, pozitif prediktif değeri
%20’dir. Yani FFN’nin yokluğu takip eden hafta
içinde doğum olmayacağını göstermektedir. Bu
bilgi ile gereksiz EDE tedavilerinin önüne geçilip,
tedavi morbiditesi ve ekonomik yükü azaltılabilir.
Uterin kasılmalar ve servikal dilatasyon varlığı,
örnek alınmasından önceki 24 saat içinde seksüel
aktivite veya pelvik muayene olması, vajinal kanama, FFN’nin pozitif prediktif değerini azaltan
yanıltıcı faktörlerdir. Pelvik muayeneden önce örnek
alınması yanlış pozitif sonuçları azaltabilir.
Hayvan çalışmaları PE’yi başlatmada fetüsun rolü
olduğunu göstermiştir. Doğumdan haftalar önce
fetal hipotalamo-hipofizer aksın aktivasyonu sonucunda kortizol ve estrojen yapımı artmaktadır. Bu
steroidler myometriyal oksitosin reseptörü yapımını
ve myometriyal hücreler arasında gap junction
oluşumunu artırmaktadır40. Sonuçta uterus oksitosin ve prostaglandinlerin uyarıcı etkisine daha
duyarlı hale gelmektedir3. Estriol gebelikte dolaşımda bulunan ana estrojen formudur, diğerleri
estron ve estradioldür. Her üçü de gebelik boyunca yavaşça yükselmektedir ancak 34. haftadan
sonra, doğumun başlamasından 2-4 hafta önce
estriolde aşırı bir yükselme olmaktadır. Tükrükdeki
estrojen anne serumundaki biyolojik aktif estriolü
göstermektedir. Diurnal değişim göstererek salgılanmakta; geceleri seviyesi artmakta, gündüz en
az olmaktadır. Diyetsel faktörlerden, aynı gün
anneye kortikosteroid verilmesinden etkilenmektedir, bu nedenle yalancı pozitiflik oranı yüksektir,
gereksiz tedavilere neden olarak mali yükü artırmasından dolayı günümüzde tercih edilen bir test
değildir. Tükrükte estriol bakılmasının pozitif prediktif değeri %20, negatif prediktif değeri %98’dir.
Bu test geç ED’yi (34-37. hafta) tahmin etmektedir, 34. haftadan küçük ED’u göstermede faydalı
bulunmamıştır41. Bu nedenle çoğul gebelerde ED
tahmini için önerilmemektedir.
Beta-Human Chorionic Gonadotropin (β HCG)
ve Alpha-fetoprotein (AFP)
İkinci trimesterde anne serumunda artmış β HCG
ve AFP seviyelerinin ED’nin de dahil olduğu kötü
gebelik sonuçları ile ilişkisini gösteren birçok çalışmalar bulunmaktadır. Bu konudaki ilk çalışmalardan biri Önderoğlu ve Kabukçu (Derbent)’nun 1618. gebelik haftasında açıklanamayan β HCG ve AFP
yüksekliği olan ve fetal anomalisi olmayan gebelerde, takipte ED başta olmak üzere preeklampsi,
IUGR (intra uterin gelişme geriliği) gibi komplikasyonların önemli ölçüde arttığını gösteren çalışmasıdır. Bu çalışmada anormal plasentasyon ve
koryodesidual integrasyonun bozuk olmasının bu
hormonların seviyesini artırmış olabileceği ve
bunun kötü gebelik sonuçlarını açıkladığını ileri
sürmüştür42. β HCG ve AFP’ye servikovajinal sıvı
veya amniyon sıvısında bakan bazı çalışmalar da
bu bulguları desteklemektedir43,44.
Fosforile insülin-like growth factor binding protein
1 (ph-IGFBP-1) desidual hücrelerden salgılanan bir
proteindir. Desidua ve karaciğerde daha çok fosforile formu salgılanırken, amniyon sıvısında fosforile
olmayan ve az fosforile olan formu bulunmaktadır.
Doğum başlarken fetal membranların desiduadan
ayrılmasıyla ph-IGFBP-1 servikal sıvılara geçmektedir. Servikal sıvıda immünokromatografik yöntemle ph-IGFBP-1 bakabilen hızlı bir test (Actim
Partus, Medix Biochemica) geliştirilmiştir. Testin
FFN’e benzer şekilde negatif prediktif değeri oldukça yüksektir. Avantajı servikovajinal sıvıda idrar
veya seminal plazma bulunmasının test sonucunu
etkilememesidir. Anne kanının kontaminasyonu
sonucu etkileyebilir. Tanır ve ark.nın çalışmasında
ph-IGFBP-1 testinin membran rüptürü olmayan EDE
olgularında ED tahmini için sensivitesi %70, spesivitesi %74, pozitif prediktif değeri %48, negatif
prediktif değeri %88 bulunmuştur45. Test, negatif
prediktif değerinin yüksekliğinden dolayı bu grup
hastalarda bir hafta içinde doğum olmayacağını
göstermektedir, bu hasta anksiyetesini azaltıp,
gereksiz tıbbi müdahaleleri engellemektedir.
ED tahmininde kullandığımız testlerin çoğu henüz
yüksek riskli gebeyi belirleyebilecek ölçüde yeterli
sensivite, spesivite ve pozitif prediktif değere
sahip değildir. Ayrıca belirlenen riskli grupta ED’yi
önleyebilecek yeterli tedavi olanaklarına da sahip
değiliz. ED tahmininde en etkin test olarak kabul
edilen FFN’nin pozitif olduğu asemptomatik gebelere antibiyotik verilen randomize, çok merkezli,
çift kör ve kontrollü bir çalışmada, antibiyotik
tedavisi ED’leri önleyememiştir46. Yine aynı grup
(National Institute of Child Health and Human
Development Maternal Fetal Medicine) orta trimesterde servikste kısalık saptanan hastalara
progestin tedavisi verilen bir çalışma başlatmıştır.
Henüz tek veya çok belirteçli etkin bir tarama
testine sahip değiliz. Ayrıca saptadığımız yüksek
riskli gruba verebileceğimiz, spontan ED’leri ciddi
ölçüde azaltacak bir tedavi olanağına da sahip
değiliz. Patofizyolojisi ile ilgili bilgilerin artması ve
yeni tekniklerin kullanılması ile ED tahmininde
daha iyi noktalara gelineceğini umuyoruz.
143
Yeni Tıp Dergisi 2009;26: 139-144
REFERANSLAR
1. Aygün C, Çetinkaya M, Aydın O, Alper T, Karagöz F, Küçüködük Ş.
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 2003 yılı perinatal mortalitesi.
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2007;47: 177-182.
2. McCormick MC. The contribution of low birth weight to infant
mortality and childhood morbidity. N Engl J Med 1985;312: 82-90.
3. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and
causes of preterm birth. Lancet 2008;371: 75-84.
4. Ananth CV, Vintzileos AM. Epidemiology of preterm birth and its
clinical subtypes. J Matern Fetal Neonatal Med 2006;19: 773-82.
5. Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M. EPICure Study
Group. Neurologic and developmental disability at six years of age after
extremely preterm birth. N Engl J Med 2005;352: 9-19.
6. Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS. Perinatal outcomes
in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol
2004;103: 551-63.
7. Göksever H, Kılıç B, Erata Y. Epidemiologic factors in preterm birth.
Türkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2008;18: 294-305.
8. Ananth CV, Getahun D, Peltier MR, Salihu HM, Vintzileos AM.
Recurrence of spontaneous versus medically indicated preterm birth. Am J
Obstet Gynecol 2006;195: 643-50.
9. Smith GC, Pell JP, Dobbie R. Interpregnancy interval and risk of
preterm birth and neonatal death:retrospective cohort study. BMJ 2003;
327: 313.
10. Neggers Y, Goldenberg RL. Some thoughts on body mass index,
micronutrient intakes and pregnancy outcome. J Nutr 2003;133: 1737S1740S.
11. Andres RL, Day MC. Perinatal complications associated with maternal
tobacco use. Semin Neonatol 2000;5: 231-41.
12. Winkvist A, Mogren I, Högberg U. Familial patterns in birth
characteristics: impact on individual and population risks. Int J Epidemiol
1998;27: 248-54.
13. Kalish RB, Vardhana S, Gupta M, Perni SC, Chasen ST, Witkin SS.
Polymorphisms in the tumor necrosis factor-alpha gene at position -308 and
the inducible 70 kd heat shock protein gene at position +1267 in multifetal
pregnancies and preterm premature rupture of fetal membranes. Am J
Obstet Gynecol 2004;191: 1368-74.
14. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and
preterm delivery. N Engl J Med 2000;342: 1500-7.
15. Gardella C, Riley DE, Hitti J, Agnew K, Krieger JN, Eschenbach D.
Identification and sequencing of bacterial rDNAs in culture-negative
amniotic fluid from women in premature labor. Am J Perinatol 2004;21:
319-23.
16. Jalava J, Mäntymaa ML, Ekblad U, Toivanen P, Skurnik M, Lassila
O, et al. Bacterial 16S rDNA polymerase chain reaction in the detection of
intra-amniotic infection. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: 664-9.
17. Gray DJ, Robinson HB, Malone J, Thomson RB Jr. Adverse outcome
in pregnancy following amniotic fluid isolation of Ureaplasma urealyticum.
Prenat Diagn 1992;12: 111-7.
18. Romero R, Gomez R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Edwin SS, et al.
A fetal systemic inflammatory response is followed by the spontaneous
onset of preterm parturition. Am J Obstet Gynecol 1998;179:186-93.
19. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, Moawad A, Das A, McNellis D,
et al. The preterm prediction study: significance of vaginal infections. Am J
Obstet Gynecol 1995;173:1231-5.
20. Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, Iams J, Meis P, Moawad
A, et al. The Preterm Prediction Study: association of second-trimester
genitourinary chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm
birth. Am J Obstet Gynecol 2000;183:662-8.
21. Goldenberg RL, Andrews WW, Yuan AC, MacKay HT, St Louis ME.
Sexually transmitted diseases and adverse outcomes of pregnancy. Clin
Perinatol 1997;24:23-41.
22. Boggess KA. Pathophysiology of preterm birth: emerging concepts
of maternal infection. Clin Perinatol 2005;32: 561-9.
23. Goepfert AR, Jeffcoat MK, Andrews WW, Faye-Petersen O, Cliver
SP, Goldenberg RL, et al. Periodontal disease and upper genital tract
inflammation in early spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 2004;
104: 777-83.
24. Gomez LM, Ma Y, Ho C, McGrath CM, Nelson DB, Parry S. Placental
infection with human papillomavirus is associated with spontaneous
preterm delivery. Hum Reprod 2008;23: 709-15.
25. Gibson CS, Goldwater PN, MacLennan AH, Haan EA, Priest K,
Dekker GA. Fetal exposure to herpes viruses may be associated with
pregnancy-induced hypertensive disorders and preterm birth in a Caucasian
population. BJOG 2008;115: 492-500.
144
26. McGregor JA, French JI, Jones W, Milligan K, McKinney PJ,
Patterson E, et al. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and
vaginal fluid mucinase and sialidase: results of a controlled trial of topical
clindamycin cream. Am J Obstet Gynecol 1994;170: 1048-59.
27. Vidaeff AC, Ramin SM. From concept to practice: the recent
history of preterm delivery prevention. Part II: Subclinical infection and
hormonal effects. Am J Perinatol 2006;23: 75-84.
28. Hein M, Petersen AC, Helmig RB, Uldbjerg N, Reinholdt J.
Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term
of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84: 734-42.
29. Bryant-Greenwood G, Kern A, Yamamoto S, Sadowsky D, Novy M.
Relaxin and the human fetal membranes. Reproductive sciences 2007;14:
42-45.
30. Wadhwa PD, Culhane JF, Rauh V, Barve SS. Stress and preterm
birth: neuroendocrine, immune/inflammatory, and vascular mechanisms.
Matern Child Health J 2001;5: 119-25.
31. Rosen T, Schatz F, Kuczynski E, Lam H, Koo AB, Lockwood CJ.
Thrombin-enhanced matrix metalloproteinase-1 expression: a mechanism
linking placental abruption with premature rupture of the membranes. J
Matern Fetal Neonatal Med 2002;11: 11-7.
32. Romero R, Espinoza J, Kusanovic JP, Gotsch F, Hassan S, Erez O,
et al. The preterm parturition syndrome. BJOG 2006;113: 17-42.
33. Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting
spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 1980;55: 692-5.
34. Iams JD, Newman RB, Thom EA, Goldenberg RL, Mueller-Heubach
E, Moawad A, et al. Frequency of uterine contractions and the risk of
spontaneous preterm delivery. N Engl J Med 2002;346: 250-5.
35. Groom KM, Shennan AH, Bennett PR. Ultrasound-indicated cervical
cerclage: outcome depends on preoperative cervical length and presence of
visible membranes at time of cerclage. Am J Obstet Gynecol 2002;187: 445-9.
36. Öcal P, Şal V, Çepni İ, Raşhidova M, Erkan S, Günalp O. Evaluation of
risk factors for preterm labour. Türkiye Klinikleri J Gynecol Obstet 2008;18: 161-6.
37. Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, Meis PJ, Moawad AH, Copper
RL, et al. The preterm prediction study: the value of new vs standard risk
factors in predicting early and all spontaneous preterm births. Am J Public
Health 1998;88: 233-8.
38. Lockwood CJ, Wein R, Lapinski R, Casal D, Berkowitz G, Alvarez M,
et al. The presence of cervical and vaginal fetal fibronectin predicts preterm
delivery in an inner-city obstetric population. Am J Obstet Gynecol 1993;
169: 798-804.
39. Yeast JD, Lu G. Biochemical markers for the prediction of preterm
delivery. Clin Perinatol 2007;34: 573-86.
40. Darne J, McGarrigle HH, Lachelin GC. Saliva oestriol, oestradiol,
oestrone and progesterone levels in pregnancy: spontaneous labour at term
is preceded by a rise in the saliva oestriol: progesterone ratio. Br J Obstet
Gynaecol 1987;94: 227-35.
41. Ramsey PS, Andrews WW. Biochemical predictors of preterm
labor: fetal fibronectin and salivary estriol. Clin Perinatol 2003;30: 701-33.
42. Onderoğlu LS, Kabukçu A. Elevated second trimester human
chorionic gonadotropin level associated with adverse pregnancy outcome.
Int J Gynaecol Obstet 1997;56: 245-9.
43. Sanchez-Ramos L, Mentel C, Bertholf R, Kaunitz AM, Delke I, Loge
C. Human chorionic gonadotropin in cervicovaginal secretions as a predictor
of preterm delivery. Int J Gynaecol Obstet 2003;83: 151-7.
44. Wenstrom KD, Owen J, Davis RO, Brumfield CG. Prognostic
significance of unexplained elevated amniotic fluid alpha-fetoprotein. Obstet
Gynecol 1996;87: 213-6.
45. Tanir HM, Sener T, Yildiz Z. Cervical phosphorylated insulin-like
growth factor binding protein-1 for the prediction of preterm delivery in
symptomatic cases with intact membranes. J Obstet Gynaecol Res 2009;35: 6672.
46. Andrews WW, Sibai BM, Thom EA, Dudley D, Ernest JM, McNellis
D, et al. Randomized clinical trial of metronidazole plus erythromycin to
prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin-positive women.
Obstet Gynecol 2003;101: 847-55.
Yazışma adresi:
Dr. Aysel DERBENT
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Emek-Ankara
e-mail: [email protected]
Yazının geldiği tarih
: 08.06.2009
Yazının kabul tarihi
: 21.07.2009