Gulhane Medical Academy, Neurology Dept., Etlik, Ankara, Turkey

J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
Journal of Neurological Sciences [Turkish] 22:(3)# 30; 221-230, 2005
http://www.jns.dergisi.org/text.php3?id=21
Review
Statins For The Treatment of Multiple Sclerosis
Kemal HAMAMCIOĞLU, Okay VURAL
Gulhane Medical Academy, Neurology Dept., Etlik, Ankara, Turkey
Abstract
The limited effectiveness, adverse events as well as expensiveness of approved treatments for
multiple sclerosis (MS) emphasize the need for the development of new therapies. Recent
data suggest that statins, 3-hydroxy-3 methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, may
be beneficial in the treatment of inflammatory diseases. It has shown that pleitropic effects of
statins on inflammation are extend beyond their effects on serum cholesterol levels. Statins
are able to ameliorate or even prevent disease expression in several experimental autoimmune
encephalomyelitis, an animal model for MS. Furthermore in vitro studies with human
peripheral blood lymphocytes revealed that simvastatin, lovastatin and mevastatin exerted
strong anti-inflammatory properties comparable to those approved therapies. We integrated
mainly experimental data into limited clinical data. Although most in vitro studies have been
on the favor of statins, it is still not clear whether clinical data will correspond these
conclusions.
Keywords: Statins, Anti-inflammation, Multiple Sclerosis
Multipl Skleroz Tedavisinde Statin Kullanımı
Özet
Multipl skleroz tedavisinde halen kullanımda olan ilaçların, etkilerinin kısıtlı, yan etkilerinin
fazla ve tedavi maliyetlerinin yüksek olması yeni tedavi seçeneği arayışlarını
hızlandırmaktadır. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaz inhibitörü olan statinlerle
son zamanlarda yapılan çalışmalar inflamatuar hastalıklar üzerinde yararlı etkilerinin
olduğunu düşündürmektedir. Statinlerin, inflamasyon tedavisinde, kolesterol düşürücü
etkilerinden daha farklı çoklu (pleitropik) etkileri olduğu gösterilmiştir. Multipl sklerozda
hayvan modeli olarak kullanılan deneysel otoimmün ensefalomyelitte statinler hastalığı
iyileştirmiş veya oluşmasını engelleyebilmiştir. Ayrıca, insan periferik kan lenfositleri ile
yapılan laboratuvar çalışmalarda simvastatin, lovastatin ve mevastatinin onaylanmış
tedavilerle karşılaştırılabilecek derecede anti-inflamatuar etkinliği görülmektedir. Bu
derlemede temelde deneysel verilerle klinik çalışmaları birleştirmeye çalıştık. Birçok
laboratuvar çalışma statinlerin lehine görünmekle birlikte klinik verilerin bu sonuçlarla
uyumlu olduğu sonucuna varmak kolay değildir.
Anahtar Kelimeler: Statinler, anti-inflamasyon, Multiple Skleroz
221
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
Genel Bilgiler
Son on yıl içerisinde multipl skleroz (MS)
tedavisinde oldukça fazla ilerleme
kaydedildi. Bunlardan en önemlileri
interferon (IFN)-beta ve glatiramer
asetat’tır (GA). Her ne kadar etki
mekanizmaları
tam
olarak
açıklanamamışsa da klinik takiplerde
hastalığın seyrini değiştirdikleri ortaya
konmuştur. Ancak her iki tedavi
yönteminin de etkisi sınırlı, uygulaması zor
ve maliyeti oldukça yüksek olduğu için,
daha az maliyeti olan ve kullanımı daha
kolay ve etkili ilaç arayışları halen devam
etmektedir.
Statinler olarak bilinen 3-hidroksi-3metilglutaril koenzim A (HMG-CoA)
redüktaz
inhibitörleri
yüksek
kan
kolesterol seviyesi bulunan hastalarda ve
kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve
tedavisinde kullanılan en etkili ajandır.
Statinler kan trigliserid seviyesini %10-30,
kolesterol seviyesini %15-40, düşük
yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol
seviyesini %20-60 oranında düşürürler.
Koroner arter hastalığı bulunan veya
bulunmayan kişilerde kardiyovasküler
ölüm oranını azalttığına dair birçok
çalışma vardır 8,15,17,18,19,21,22,23,25.
Oral olarak alınan statinler, etkisini HMGCoA redüktaz enzimini kompetetif olarak
inhibe ederek gösterirler. Bu enzim HMGCoA'nın
L-mevalonat’a
dönüşmesini
katabolize eder ve bu inhibisyonla statinler
L-mevalonat’ın oluşturacağı kolesterolü
önlenmiş
olur
(Şekil1).
Şekil 1. Asetil CoA’dan kolesterole dönüşüm şeması. CoA: koenzim A, PP: pirofosfat
Asetil CoA’dan kolesterole dönüşüm
şeması. CoA: koenzim A, PP: pirofosfat
Halen bir kısmı kullanımda olan farklı
moleküler yapıda statinler bulunmaktadır.
Mevastatin ilk çalışılmaya başlanan statin
olup prototip olarak kabul edilmektedir
(Tablo 1).
Doğal statinlerin kimyasal yapıları
birbirlerine çok benzerdir. Sentetik olarak
üretilen statinler kimyasal olarak farklı
olmakla birlikte 200 kata kadar daha potent
bir etkiye sahiptir. Halen kullanımda olan
doğal ve sentetik statinlerin günlük
önerilen dozu birbirlerine çok yakındır
(Tablo2)
222
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
Tablo 1
Doğal / yarı sentetik
mevastatin (compactin/ML236B)
lovastatin
simvastatin
pravastatin
Sentetik
fluvastatin
atorvastatin
cerivastatin
rosuvastatin
pitavastatin
nisvastatin
crilvastatin
HR 780
Tablo 2
Jenerik ismi
Ticari ismi
Atorvastatin
Lipitor®, Ator®, Saphire®, Tarden®
Fluvastatin
Lescol®
*Lovastatin
Mevacor®
Pravastatin
Pravachol®
Simvastatin
Zocor®, Zovatin®
*ülkemizde bulunmamaktadır.
Statinlerin kolesterol düşürücü etkilerinin
yanı
sıra
endotel
fonksiyonunu
düzenlemede,
plak
stablizasyonunda,
hücresel immünite ve inflammasyon
üzerinde, lipoprotein oksidasyonunda ve
reoloji ve koagülasyon üzerine de etkili
olduğu gösterilmiştir (Tablo 3) 26. Oral
olarak emilimi ajana göre değişmekle
birlikte
%30-95
arasındadır.
Sık
görülmemekle birlikte yan etkileri
arasında; doza bağımlı olarak hepatik
transaminazlarda yükselme (~%2), doza
bağımlı olamayan kreatin fosfokinaz
(CPK) yüksekliği ve myopati (%0,1-0,5)
sayılabilir. Cerivastatin diğer statinlere
oranla belirgin kas dokusu yıkımına neden
olduğu için kullanımdan kalkmıştır.
Ayrıca, uzun süreli kullanımında idiopatik
polinöropati oluşturma riskini arttırdığı (414 kat) ortaya konmuştur 5.
Tablo 3
Statinlerin pleitropik etkileri
1. Kolesterol seviyesini düşürme
2. Endotel fonksiyonunu düzenleme
3. Plak stablizasyonu
4. Hücresel immünite ve inflammasyon
5. Lipoprotein oksidasyonu
6. Reoloji ve koagülasyon
Günlük doz
10-80 mg
20-80 mg
10-80 mg
10-40 mg
10-80 mg
Statinlerin anti-inflamatuar etkileri
Kan kolesterol seviyesinde artış ile
atherosklerotik
hastalıklar
arasında
doğrudan bir ilişki olduğu ve kolesterol
seviyesindeki düşmenin kardiyovasküler
hastalıklarda
sağ
kalımı
arttırdığı
düşünülmekteydi 7,18. Ancak 1995 yılında
Kobashigawa ve ark.’nın yaptığı çalışmada
kardiyak transplantlı hastalarda pravastatin
kullanan grupta statinlerin lipit düşürücü
etkisinden bağımsız olarak rejeksiyon
reaksiyonunu azalttığı gösterildi 10.
Çalışma böbrek transplantlı hastalarda da
devam ettirildiğinde de aynı sonuçlar
alınınca pravastatinin anti-inflamatuar etki
mekanizmasının, siklosporin ile moleküler
benzerliği nedeni ile doğal öldürücü
(natural killer / NK) hücrelerinde sitotoksik
etkisi olabileceği üzerinde duruldu. Bu
çalışmalardan çok önce mevalonik asitin
NK hücreleri için gerekli olduğu Cutts ve
ark. tarafından 1989 gösterilmiş olmasına
rağmen statinlerin inflamasyondaki etkisi
üzerinde fazla durulmadı 4. Kobashigawa
ve ark. nın bulgularından yola çıkılarak
statinlerin
anti-inflamatuar
etkileri
üzerinde birçok laboratuvar ve klinik
çalışma yapılmış ve yapılmaktadır.
223
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
Statinlerin inflamasyondaki mekanizması
tam olarak bilinmemektedir. İki tür etki
mekanizması üzerinde durulmaktadır 26.
1. HMG-CoA redüktaz bağımlı etki.
2. 2. İmmün reseptörler üzerine direkt
etki.
Statinlerin pleitropik etkisi HMG-CoA
redüktaz enzimi üzerinden L-mevalonatın
metabolik yolu ile açıklanabilir. Lmevalonat katabolizmasının engellenmesi
ile statinler, farnesilpirofosfat (FPP) ve
geranilgeranilpirofosfat (GGPP) yolu ile
oluşan ara ürünleri de engellemiş olur
(Şekil 1). FPP ve GGPP ile frenilasyon,
hücre içi organizasyon ve hücre membranı
yapımı için önemlidir. Ayrıca küçük, Ras’a
benzer Rab, Rac, Rap, ve Rho gibi piranile
proteinlerin modifikasyonu da FPP ve
GGPP’ye bağlıdır 26. Ras’a benzer
proteinler
GTP’ye
bağlanıp
hücre
çoğalması, farklılaşması ve migrasyonu
üzerinde önemli etkiye sahiptir 14.
SANTRAL
SİNİR
SİSTEMİ
OTOİMMUN
HASTALIKLARINDA
STATİN KULLANIMI
Statinlerin immün sistem üzerindeki
düzenleyici özellikleri ortaya konduğundan
bu yana kronik bir santral sinir sisteminin
(SSS) otoimmün hastalığı olan MS
üzerinde de yararlı etkileri olup olmadığını
araştıran çalışmalar yapılmıştır. Halen MS
tedavisinde interferonlar, glatiramer asetat
ve son zamanda da mitoksantron
kullanılmaktadır. Ancak bu tedavi
seçenekleri
uygulama
zorlukları
(parenteral) ve pahalı olmasının yanı sıra
kısmen etkilidir ve yan etkileri oldukça
fazladır. MS’in hayvan modeli olan
deneysel
otoimmün
ensefalomyelit
(experimental
autoimmune
‘allergic’
encephalomyelitis / EAE) ile yapılan
çalışmalarda atorvastatinin 0,1, 1,0, 10
mg/kg’lık
kullanımı
ile
deney
hayvanlarında çok hafif düzeylerde
hastalık gelişmesi ve lovastatinin EAE’li
ratlarda
intraperitoneal
verilmesinin
hastalık üzerinde olumlu etki yapması 24 bu
grup ajanların tedavide kullanımını
gündeme getirmiştir. Bu bulgular çok ümit
verici de olsa EAE’nin bir hayvan modeli
olduğu ve ortaya çıkan hastalığın tam
olarak insanlardaki MS’in karşılığı
olmadığı
akıldan
çıkarılmamalıdır.
Statinlerin
anti-inflamatuar
etki
mekanizmaları üzerinde inflamasyonun
tüm aşamalarını içeren çok sayıda çalışma
vardır 1,2,9,11,16,28,31.
T hücre aktivasyonu için gerekli MHC
sınıf II ve yardımcı uyarılar
CD4+ T hücrelerinin SSS parankimine
girebilmek için aktive olması gerekir.
CD4+ T hücre aktivasyonu için antijenin
antijen sunan hücreler (antigen presenting
cell / APC) tarafından majör doku-uyumu
kompleksi
(major
histocompability
complex / MHC) sınıf II ile tanınması ve T
hücreye
sunulması
gerekmektedir.
İnflamatuar yanıtta “profesyonel olmayan”
MHC sınıf II antijeni taşıyan APC’lerin
IFN-gama ile aktive olup “profesyonel”
hale geçebilmesi için transkripsiyonel
koaktivatör
olan
MHC
sınıf
II
transaktivatör’e
(CIITA)
gereksinimi
vardır. CIITA aktivasyonu için çeşitli doku
aktivatörlerinin yanı sıra IFN-gama
bulunması gerekir. Statinlerin profesyonel
olmayan APC’lerde IFN-gama’nın aktive
ettiği MHC sınıf II ekspresyonunu inhibe
ettiği gösterilmiştir. Mikroglialardaki bu
aktivasyon en fazla atorvastatin ile inhibe
olmuş ancak L-mevalonat ile geri
kazanılmıştır 11,31.
T hücre reseptörünün, APC’lerin MHC
sınıf II molekülü içeren, antijen taşıyan
bölgesi ile birleşmesi T hücre aktivasyonu
için yeterli olmayıp başka yardımcı
uyarıcılara gerek vardır. Aktive olduğunda
T hücresi yüzeyinde CD40 ligand (CD40L)
ortaya çıkar. CD40L APC üzerindeki
yardımcı uyarıcı molekül kolan CD40 ile
birleşir. Bu birleşme ile APC üzerinde
diğer yardımcı uyarıcı moleküller olan B71 (CD80) ve B7-2 (CD86) aktive T
hücrelerindeki CD28’e bağlanır (Şekil 2).
Çalışmalarda atorvastatinin IFN-gama ile
indüklenmiş birçok yardımcı uyarıcı
molekülün ekspresyonunu engellediği
gösterilmiştir 31.
224
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
Antijenin farklılaşmamış T hücrelerine
sunulması ve T hücresini aktive eden diğer
mekanizmalar. APC: antijen sunan hücre,
MHC: major doku kompleksi, TCR: T
hücresi reseptörü, IFN: interferon, IL:
interlökin, TH0: farklılaşmamış T hücresi,
TH1:
Şekil 2. Antijenin farklılaşmamış T hücrelerine
sunulması ve T hücresini aktive eden diğer
mekanizmalar. APC: antijen sunan hücre, MHC:
major doku kompleksi, TCR: T hücresi reseptörü,
IFN: interferon, IL: interlökin, TH0: farklılaşmamış
T hücresi, TH1:
T hücrelerin SSS ne migrasyonu
T
hücrelerinin
SSS’ne
geçmesi
inflamasyon alanında kimyasal çekicilik,
endotel duvarına hücrenin yapışması ve
bazal lamina ve ekstrasellüler matriksin
proteolitik parçalanması ile ortaya çıkan
kompleks bir olaylar dizisidir. Kemokinler
lökositlerin beyin ve spinal korda
yönelmesini sağlar. Kemokinler, MS
fizyopatolojisinde de yer alan, endotel
hücresi, mikroglia, oligodendrosit ve
astrositler tarafından üretilir. Monosit
kemotaktik protein (monocyte chemotactic
protein / MCP)-1 EAE’nin akut dönem ve
relapsı sırasında geç fazda görülen ve
hastalık şiddeti ile ilişkili bir kemokindir.
Lovastatin ve simvastatin’in kandaki
mononükleer hücreler ve insan endotel
hücrelerinden MCP-1 salınımının doza
bağımlı olarak engellediği gösterilmiştir 16.
Lenfosit
fonksiyon-ilişkili
antijen
(lymphocyte function-associated antigen /
LFA)-1 lökositler üzerinde endotel
hücrelerindeki intrasellüler hücre yapışma
molekülü (intracellular cell adhesion
molecule / ICAM)-1’e bağlanan bir
integrindir. Bu hücre-hücre karşılıklı
etkileşimi T hücrelerinin beyin endoteline
yapışmasında önemli rol oynar. Yapılan
çalışmalarda
statinlerin
HMG-CoA
redüktaz etkisinden bağımsız olarak LFA-1
e bağlandığını ve LFA-1 / ICAM-1 ile
oluşan
yapışmayı
engellediğini
28,29
göstermiştir
.
T hücreler endoteli geçse bile beyin veya
spinal korda ulaşabilmeleri için önlerinde
fiziksel bariyer olarak bazal lamina
bulunmaktadır. Burayı proteolitik enzimler
olan matriks metalloproteinazların yardımı
(MMP) ile geçerler. MMP aynı zamanda
MS patolojisinde yer alan myelin temel
protein’in (myelin basic protein / MBP)
ensefalitojenik
peptit
parçalarına
dönüşmesini
sağlar.
MMP-9’un
lökositlerden
salınımının
statinler
tarafından engellendiği iki ayrı çalışmada
gösterilmiştir 2,6. Buna karşın Kieseier ve
ark. IFN-beta ve statinlerin mononükleer
hücrelerden MMP-9 salınışına etkilerini
değerlendirmek için yaptığı çalışmada
IFN-beta’nın tersine statinlerin MMP-9
salınmasını arttırdığını ve pro-inflamatuar
etkisi olduğunu göstermiştir 9.
T hücresi farklılaşması ve sitokinler
üzerine etkisi
Sitokin profillerine göre T hücreler proinflamatuar sitokin üreten TH1 ve antiinflamatuar sitokin üreten TH2 hücreler
şeklinde farklılaşır. EAE’de inflamasyon
başlangıçta TH1 hücreler tarafından
yönlendirilir. TH1 hücrelerinin ortamdaki
miktarının hastalık şiddeti ile direk ilişkisi
vardır. Atorvastatinin TH2 sitokinler olan
IL-4, IL-5, IL-10 ve “transforming growth
factor” (TGF)-beta sekresyonunu arttırdığı
ve buna ek olarak TH0 hücrelerinin TH2
hücrelerine
dönüşmesinde
katkıda
1,31
bulunduğu
ortaya
konmuştur
.
Simvastatin ile yapılan bir başka çalışmada
225
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
ise TH1 sitokinler olan IFN-gama ve IL-12
artarken TH2 sitokinlerden IL-4’ün arttığı
ancak IL-10’un azaldığı izlenmiştir 13. Bu
karmaşık mekanizma içinde hangi
özellikteki sitokinin salınmasını daha fazla
.
Tablo 4
İmmün mekanizma
arttığı ve dengenin hangi tarafa doğru
bozulduğunu söylemek güçtür. Tablo 4’de
statinlerin inflamasyondaki mekanizmalar
ve sitokinler üzerine etkilerini araştıran
çalışmalar
özetlenmiştir
Etki şekli
Etki Şiddeti
T hücre proliferasyonu
È
+++
MHC II ekspresyonunu
È
+++
Kostimulatuar moleküller
È
++
LFA-1-ICAM-1
È
++
L-selektin
Ç
++
Kemokin reseptörleri
È
++
HLA-DR
È
++
IFN-γ
Ç
+++
TNF-α
È
+++
IL-12
Ç
+++
IL-4
Ç
+++
IL-10
È
+++
MMP-9 aktivitesi
ÈÇ
+
Apopitoz
ÈÇ
+
MHC: major doku kompleksi, LFA:Lenfosit fonksiyon-bağımlı antijen, ICAM: intrasellüler hücre yapışma molekülü, HLA:
İnsan lenfositantijeni, IFN: interferon, TNF: Tümör nekrozis faktör, IL: interlökin, MMP: Matriks metalloproteinaz (26 nolu
kaynaktan modifiye edilmiştir)
Nitrik oksit üzerine etkisi
Nitrik oksit (NO) SSS de oldukça yoğun
bulunan vasküler ve nöronal medyatördür.
NO astrositlerden salınan NO sentetaz
(NOS) ürünüdür. Fazla miktarlarda
sitotoksik
etkisi
vardır
ve
MS
lezyonlarında oldukça fazla bulunur.
Uyarılabilir (inducible) formu (iNOS) IFNgama ve TNF-alfa gibi pro-inflamatuar
sitokinlerle aktive edilirler. Lovastatin ile,
fare astrositlerinde, NO üretiminin azaldığı
ayrıca EAE modelinde iNOS yansıra IFNgama ve TNF-alfa ekspresyonunu da
azalttığı ve klinik olarak düzelme izlendiği
gösterilmiştir 24.
KLİNİK
ÇALIŞMALARIN
DEĞERLENDİRİLMESİ
Bu kadar ilgi çeken laboratuvar ve hayvan
araştırmalarına rağmen statinlerin MS
üzerinde etkili olduğuna dair çok az kanıt
vardır. Hiperkolesterolemili hastalarda
statinlerin SSS inflamasyonu üzerindeki
etkilerini değerlendirme amacıyla yapılmış
araştırma
sonuçlarından
çıkarılacak
retrospektif bir çalışma şu nedenlerden
faydalı olamamaktadır;
• MS hastalarının başlangıç yaşı ortalama
32 iken kardiyovasküler nedenlerden ötürü
korunma amaçlı statin kullanan hasta
grubunun yaş ortalaması 57’dir.
226
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
Hiperkolesterolemi
nedeni
ile
çalışmalarda kullanılmış çok sayıda ve
değişik özellikte statin vardır. Hayvan
deneylerinde statinin etkileri doza bağımlı
olarak bulunmuştur. Bu nedenle düşük
dozda kolesterol seviyesini düşüren statin
grubu ajanlar bu dozlarda anti-inflamatuar
etki sağlamayabilir. Birçok çalışmada
statinlerin
hiperkolesterolemi
için
onaylanmış dozlarında elde edilen kan
seviyelerinin 25-250 kat üstünde dozlar
kullanılmıştır. Bununla birlikte IFN-beta
ile yapılmış “ex-vivo” insan periferik kan
hücresi
ve
hayvan
çalışmalarında
onaylanmış
dozların
20-200
katı
kullanıldığı unutulmamalıdır.
Statinlerin MS üzerindeki etkinliğini
gösterebilmek için çeşitli aşamalardaki MS
hastalarında değişik dozlarda yapılacak
prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Şimdiye
kadar
yapılan
çalışmalar
statinlerin, geç nörodejeneratif dönemden
çok erken inflamatuar dönem üzerinde
etkili olduğunu düşündürmektedir.
Prospektif, plasebo kontrollü, randomize
çalışmalar statinlerin MS tedavisindeki
yeri ve bu konudaki beklentileri ortaya
koymak için gereklidir. Bununla birlikte
statinlerle yapılmış dar kapsamlı birkaç
çalışma vardır. Bu çalışmaların birinde, 30
relapsing-remitting MS (RRMS) hastası, 3
ay süre ile herhangi bir tedavi almamış ve
sonra 6 ay süre ile 80 mg simvastatin
tedavisi almış. 4, 5 ve 6. aylardaki beyin
manyetik rezonans görüntülemesi (MRG)
yapılmış. Tedavi öncesi ve sonrası
gadolinyum tutan lezyonlar incelenmiş ve
sayılarında %44, hacimlerinde %41 azalma
tespit edilmiş. Süre sonunda herhangi bir
ciddi yan etki tespit edilmemiş ve
hastaların TH1 ve TH2 sitokinlerini de
içeren immün profilinde değişiklik
saptanmamış 27. Her ne kadar bu çalışma,
statinlerin klinik uygulamasında cesaret
verici ilk adım olsa da çalışmaya alınan
hasta grubunun sadece MRG de kontrast
tutan hastalardan seçilmesi sonuçların çift
kör kontrollü yapılmaması ve varılan
yargıyı
destekleyecek
immünolojik
verilerinin olmaması nedeni ile sonuçlar
ihtiyatla karşılanmalıdır.
Gözleme dayalı 7 hastadan oluşan diğer bir
çalışmada Sena ve ark. 12 ay süre ile
lovastatin kullanımı sonrası 4 hastada
inflamatuar aktivitede azalma izlemesine
rağmen 5 hastada beyin MRG’de T2
ağırlıklı serilerde lezyon sayılarında artış
izlemiş 20. Bu veriler de sonuç itibariyle
çelişkili ve bir yargıya varabilmek için
hasta sayısı yetersizdir. Statinlerin MS
üzerindeki etkilerini araştırmak için ilk kez
atak geçiren hastalarda 80 mg atorvastatin
ile çok merkezli plasebo kontrollü çalışma
yapılması planlanmıştır.
EK BİLGİLER
Kombine kullanım
Statinlerin
halen
kullanımda
olan
immunomodulatuar ilaçlardan farklı bir
mekanizmaya sahip olması nedeni ile
monoterapi olarak kullanılabileceği gibi
kombine tedavi için de uygun bir ajan
olarak görünmektedir. Örneğin; glatiramer
asetatın etki mekanizmasının TH2 hücre
indüksiyonu ile SSS oto antijenlerine karşı
T hücre cevabının azalması olarak
düşünülmektedir. Statinlerin de TH0
hücrelerinden TH2 hücre farklılaşmasını
sağladığı düşünülürse glatiramer asetat’ın
etkisi arttıracağı sonucu çıkarılabilir. Diğer
yandan IFN-beta ile kombine kullanımında
MMP-9 supresyonu yaparak IFN-beta’nın
etkisini arttırabilir. Kombine kullanımlarda
dikkat edilmesi gereken en önemli nokta
yan etkilerin üst üste gelmesidir. Son
örneğe bakacak olursak, IFN-beta ve
statinlerin hepatotoksik etkileri dikkatli bir
takip gerektirmektedir.
Kolesterolün faydası yok mu?
Kolesterolün myelinojenez, sinaptojenez
ve aksonal tamir için gerekli olduğu da göz
önüne alındığında teorik olarak statinler
kolesterol yapımını engelleyerek MS
lezyonlarında remyelinizasyonu ve sinir
hücrelerinin tamirini engellemektedir.
Ancak beyinin kolesterol metabolizması
vücudun geri kalanından farklı olarak
227
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
işlemekte ve başta astrositler olmak üzere
tüm beyin hücrelerinde beyine yetecek
kadar kolesterol sentezi yapılmaktadır. Bu
nedenle statinlerin sinir dokusunun
yıkımını arttırdığı düşünülmemektedir 12,30.
Sık karşılaşılan yan etkiler
Yan etkileri arasında en sık ve ciddi olarak
kreatin fosfokinaz (CPK) yüksekliği ve
ardından
gelişebilecek
myopati
gözükmektedir. Bu nedenle tedaviye
başlamadan önce CPK değerlerine
bakılması, eğer çok yüksekse statin
tedavisine başlanmaması, takip sırasında
myopati bulguları gösteriyorsa CPK
ölçülmesi ve 10 kat kadar yükselme varsa
tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Ancak
bazı durumlarda CPK’da yükselme
olmamasına karşın myopati ortaya
çıkabileceği de akıldan çıkarılmamalıdır.
Statin kullanan hastalarda myopati;
kadınlarda, ileri yaşlarda (>60 yaş),
dehidratasyonda, eşlik eden böbrek veya
karaciğer hastalığı varlığında ve myopati
oluşturabilecek diğer bir ilaç kullanımında
daha sık görülmektedir. Statinlerin büyük
bir bölümü sitokrom P450 3A4 ile
metabolize olduğundan ve birçok ilaç da
metabolize
olurken
aynı
yolu
kullandığından ilaç-ilaç etkileşimleri ile sık
karşılaşılabilmektedir.
Fluvastatin
ve
rosuvastatin metabolize olmak için P450
2C9 yolunu kullandığı için özellikle yavaş
salınımlı preparatları daha güvenle
kullanılabilir 3.
Sonuç
MS için kullanılan tedavilerin veriliş
şeklinin zahmetli, yan etkilerinin ilacı
bıraktıracak derecede fazla ve mali
yükünün
yüksek
olması,
kolay
kullanılabilir, yan etkileri daha az ve ucuz
ilaç gereksinimini arttırmıştır. Bu amaçla
statinler ile yapılan çalışmalarda umut
verici sonuçlara ulaşılmakla birlikte,
veriler arasındaki çelişki statinlerin SSS
otoimmün hastalıklar üzerindeki olumlu
etkisini gösterebilmek için yeterli değildir.
Çalışmalar
genel
olarak
değerlendirildiğinde daha çok laboratuvar
temelinde, ve klinik uygulamadan uzak
görünmektedir. Takip amacı ile yapılan
kısıtlı sayıdaki klinik uygulama ise bir
sonuca varmak için yeterli değildir. MS’in
farklı seyreden birçok formu olduğu göz
önüne alınacak olursa statinlerin, tüm
hastaların beklentilerini karşılayabilecek
nitelikte olumlu etkilerinin varlığını
gösterebilmek için plasebo kontrollü,
randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kaynaklar
1) Aktas O, Waiczies S, Smorodchenko A,
Dorr J, Seeger B, Prozorovski T, Sallach S,
Endres M, Brocke S, Nitsch R, Zipp F.
Treatment of relapsing paralysis in
experimental
encephalomyelitis
by
targeting Th1 cells through atorvastatin. J
Exp Med. 2003 Mar 17;197(6):725-33.
2) Bellosta S, Via D, Canavesi M, Pfister
P, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F.
HMG-CoA reductase inhibitors reduce
MMP-9 secretion by macrophages.
Arterioscler.
Thromb.
Vasc.
Biol.
1998;Nov 18:1671–1678.
3) Brinton EA. Statin therapy: Risks vs
benefit: En expert interview. In Medscape
Cardiology. 2004 WebMD Medscape
Health
Network
New
York
@
http://www.medscape.com/viewarticle/481
357.
4) Cutts JL, Scallen TJ, Watson J,
Bankhurst AD. The role of mevalonic acid
in the regulation of natural killer cell
cytotoxicity. J Cell Physiol 1989;139:550557.
5) Gaist D, Jeppesen U, Andersen M,
Garcia Rodriguez LA, Hallas J, Sindrup
SH. Statins and risk of polyneuropathy.
Neurology 2002;58:1333-1337.
6) Ganne F., Vasse M., Beaudeux J. L.,
Peynet J., Francois A., Mishal Z. Chartier
A, Tobelem G, Vannier JP, Soria J, Soria
C. Cerivastatin, an inhibitor of HMG-CoA
reductase, inhibits urokinase/urokinasereceptor expression and MMP-9 secretion
by peripheral blood monocytes--a possible
protective
mechanism
against
228
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
atherothrombosis. Thromb Haemost. 2000
Oct;84(4):680-688.
7) Grundy SM. Statin trials and goals of
cholesterol lowering therapy. Circulation
1998; 97:1436-1439.
8) Heart Protection Study Collaborative
Group. MRC/BHF Heart Protection Study
of Cholesterol Lowering with simvastatin
in 20356 high-risk individuals: a
randomized
placebo-controlled
trial.
Lancet 2002;360 (9236): 7-22.
9) Kiessier BC, Archelos JJ, Hartung HP.
Different effects of simvastatin and
interferon beta on the proteolitik activity of
matrix metalloproteinases. Arch Neurol
2004;61:929-932.
10) Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks
H, Johnson JA, Yeatman L, Wang XM,
Chia D, Terasaki PI, Sabad A, Cogert GA,
et al. Effect of pravastatin on outcomes
after cardiac transplantation. N Engl J
Med. 1995 Sep 7;333(10):621-7.
11) Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F.
Statins as a newly recognized type of
immunomodulator. Nat Med. 2000
Dec;6(12):1399-402.
12) Mauch DH, Nagler K, Schumacher S,
Goritz C, Muller EC, Otto A, Pfrieger FW.
CNS synaptogenesis promoted by gliaderived cholesterol. Science. 2001 Nov
9;294(5545):1354-1357.
13) Neuhaus O, Strasser-Fuchs S, Fazekas
F, Kieseier BC, Neiderweiser G, Hartung
HP,
Archelos
JJ.
Statins
as
immunomodulators. Comparison with
interferon-b1b
in
MS.
Neurology
2002;59:990-997.
14) Neuhaus O, Stüve O, Zamvil SS,
Hartug HP. Are statins a treatment option
for multiple sclerosis? Lancet Neurol
2004;3:369-371.
15) Prevention of cardiovascular events
and death with pravastatin in patients with
coronary heart disease and a broad range of
initial cholesterol levels. The Long-Term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic
Disease (LIPID) Study Group. N Engl J
Med. 1998 Nov 5;339(19):1349-1357.
16) Romano M, Diomede L, Sironi M,
Massimiliano
L,
Sottocorno
M,
Polentarutti N, Guglielmotti A, Albani D,
Bruno A, Fruscella P, Salmona M, Vecchi
A, Pinza M, Mantovani A. Inhibition of
monocyte chemotactic protein-1 synthesis
by statins.Lab Invest. 2000 Jul;80(7):10951100.
17) Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA,
Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG,
Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun
CC, Davis BR, Braunwald E. The effect of
pravastatin on coronary events after
myocardial infarction in patients with
average cholesterol levels. Cholesterol and
Recurrent Events Trial investigators. N
Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):10011009.
18) Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J,
Braunwald E, Cobbe S, Hawkins CM,
Keech A, Packard C, Simes J, Byington R,
Furberg CD. Effect of pravastatin on
coronary disease events in subgroups
defined by coronary risk factors: the
Prospective Pravastatin Pooling Project.
Circulation. 2000 Oct 17;102(16):18931900.
19) Scandinavian Simvastatin Survival
Study Group. Randomized trial of
cholesterol lowering in 4444 patients with
coronary heart disease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
1994;344:1383-1389.
20) Sena A, Pedrosa R, Morais MG.
Therapeutic potential of lovastatin in
multiple sclerosis. J Neurol 2003;250:754755.
21) Sever PS, Dahlof B, Poulter NR,
Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins
R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes
GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E,
Ostergren J; ASCOT investigators.
Prevention of coronary and stroke events
with atorvastatin in hypertensive patients
who have average or lower-than-average
cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a
multicentre randomized controlled trial.
Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1149-1158.
22) Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles
CG, Lorimer AR, MacFarlane PW,
229
J.Neurol.Sci.[Turk]
2005;22(2)
McKillop JH, Packard CJ. Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in
men with hypercholesterolemia. West of
Scotland Coronary Prevention Study
Group. N Engl J Med. 1995 Nov
16;333(20):1301-1307.
23) Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB,
Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford
I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper
AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie
J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney
BJ, Twomey C, Westendorp RG;
PROSPER study group. PROspective
Study of Pravastatin in the Elderly at Risk.
Pravastatin in elderly individuals at risk of
vascular
disease
(PROSPER):
a
randomized controlled trial. Lancet. 2002
Nov 23;360(9346):1623-1630.
24) Stanislaus R, Singh AK, Singh I.
Lovastatin
treatment
decreases
mononuclear cell infiltration into the CNS
of Lewis rats with experimental allergic
encephalomyelitis. J Neurosci Res. 2001
Oct 15;66(2):155-162.
25) Stüve O, Youssef S, Dunn S, Slavin
AJ, Steinman L, Zamvil SS. The potential
therapeutic role of statins in central
nervous system autoimmune disorders.
Cell Mol Life Sci 2003;60:2483-2491.
26) Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic
effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme
A
reductase
inhibitors.
Arterioscler
Thromb
Vasc
Biol
2001;21:1712-1719.
27) Vollmer T, Key L, Durkalski V, Tyor
W, Corboy J, Markovic-Plese S,
Preiningerova J, Rizzo M, Singh I. Oral
simvastatin treatment in relapsingremitting multiple sclerosis. Lancet
2004;363:1607-1608.
28) Weitz-Schmidt G, Welzenbach K,
Brinkmann V, Kamata T, Kallen J, Bruns
C, Cottens S, Takada Y, Hommel U.
Statins selectively inhibit leukocyte
function antigen-1 by binding to a novel
regulatory integrin site. Nature Med
2001;6(7): 687-692.
29) Weitz-Schmidt G. Statins as antiinflammatory agents. Trends Pharmacol
Sci. 2002 Oct;23(10):482-486.
30) Wolozin B. Cholesterol, statins and
dementia.
Curr
Opin
Lipiodol
2004;15:667-672.
31) Youssef S, Stuve O, Patarroyo JC,
Ruiz PJ, Radosevich JL, Hur EM, Bravo
M, Mitchell DJ, Raymond AS, Steinman
L, Zamvil S. The HMG-CoA reductase
inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias
and reverses paralysis in central nervous
system autoimmune disease. Nature
2002;420:78-84.
Correspondence
Kemal HAMAMCIOĞLU,
GATA Nöroloji Kliniği
Etlik/Ankara 06018
Tel: 0312 304 44 86
Fax: 0312 304 44 75
e-mail : [email protected]
The Online Journal of Neurological
Sciences (Turkish) 1984-2005
This e-journal is run by Ege University
Faculty of Medicine, Dept. of Neurological
Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part
of the Ege Neurological Surgery World
Wide Web service.
Comments and feedback:
E-mail: [email protected]
URL: http://www.jns.dergisi.org
Journal of Neurological Sciences (Turkish)
ISSNe 1302-1664
230