BOC PR48

HEPATİT C
Tedavisinde
Güncel Gelişmeler
Special thanks
for their educational support goes out to–
Boseprevir
Boseprevir Faz 3 Klinik Çalışmalar
• SPRINT-2: Önceden tedavi almamış
genotip 1 HCV
• RESPOND-2: Önceki tedavilerinden yanıt
alınamamış (nüks etmiş ya da kısmi yanıtlı)
genotip 1 HCV
SPRINT-2
The New England Journal of Medicine
Kuruluş 1812
Mart 31, 2011
Vol 364
No.13
2011;364:1195-1206
Daha Önceden Tedavi Almamış
Kronik HCV Genotip 1 İnfeksiyonunda
Boseprevir
Fred Poordad, M.D., Jonathan McCone, Jr., M.D., Bruce R. Bacon, M.D., Savino Bruno, M.D.,
Michael P. Manns, M.D., Mark S. Sulkowski, M.D., Ira M.Jacobson, M.D., K. Rajender Reddy, M.D.,
Zachary D. Goodman, M.D., Ph.D., Navdeep Boparai, M.S., Mark J. DiNubile, M.D., Vilma Sniukiene, M.D.,
Clifford A. Brass, M.D., Ph.D., Janice K. Albrecht, Ph.D., and Jean-Pierre Bronowicki, M.D., Ph.D.,
for the SPRINT-2 Investigators*
SPRINT 2 Hasta Populasyonu
• Toplam N=~1100
• 1,097 naive G1 CHC
hastası
• Kuzey Amerika ve
Avrupa’daki merkezler
• İki farklı kohort
– 938 Beyaz hastalar (Kohort 1)
– 159 Zenci hastalar (Kohort 2)
• Randomizasyon 1:1:1
• Sirozlu hastalar
(dekompanse olmayan)
ve köprüleşme fibrozu
olan hastalar çalışmaya
dahil edilmiştir
– %9 Metavir F3/F4
• %92 HVL (yüksek viral yük)
– >400,000 IU/mL HCV-RNA
SPRINT-2 çalışma tasarımı
• İki kohort ayrı değerlendiriliyor
– Beyazlar
– Zenciler
938
159
• Randomizasyon katmanları
– Viral yük
• >400 000 IU/ml
• ≤400 000 IU/ml
– HCV subtipi
• 1a
• 1b
• HCV RNA
– Ölçüm alt sınırı 25 IU/ml
– Tesbit alt sınırı 9.3 IU/ml
Tedavi kolları
363
NB:311
B:52
HCV RNA (-)
368
NB:316
B:52
HCV RNA (+)
366
NB:311
B:55
0
4
8
Peginterferon α2b 1.5 μg/hafta
Ribavirin 600 – 1400 mg/gün
28
48
Peginterferon α2b 1.5 μg/hafta
Ribavirin 600 – 1400 mg/gün
Boseprevir 3x800 mg/gün
72
İlaçsız takip
Başlangıç Özellikleri
Kohort 1 (Beyaz)
Kohort 2 (Siyah)
Kol 1:
48 P/R
N = 311
Kol 2:
BOC YGT
N = 316
Kol 3:
BOC/
PR48
N = 311
Kol 1:
48 P/R
N = 52
Kol 2:
BOC YGT
N = 52
Kol 3:
BOC/
PR48
N = 55
Medyan yaş (yıl)
48
49
49
51
52
51
Erkek (%)
55
63
60
67
56
60
Kuzey Amerika
65
72
70
98
98
95
Avrupa
32
25
27
2
2
5
27 (5)
28 (5)
27 (5)
28 (4)
29 (5)
31 (6)
1a
60
62
63
79
75
73
1b
36
35
33
17
25
24
92
91
93
100
94
96
7
8
12
2
15
11
Yaşanan yer (%)
BMI – medyan (SD)
HCV alt tipi (%)*
HCV RNA düzeyi
>400,000 IU/mL (%)
METAVIR F3/F4 (%)
Beyaz Hastalarda
Kalıcı Viral Yanıt ve Relaps Oranları (ITT)
KVY
% Hastalar
100
60
20
p<0.0001
p<0.0001
80
40
Relaps
67
68
211
316
213
311
40
125
311
23
21
232
18
230
37
162
9
8
0
48 P/R
BOC YGT
%47 hasta kısa süreli tedavi
olmuştur.
BOC/PR48
SPRINT-2: Afrikalı Amerikalı olmayanlarda Metavir Fibrozis
skoruna göre YGT ve BOC/PR48 tedavilerindeki KVY
oranları (F0/1/2/3 ve F4 karşılaştırması)
YGT
100
80
BOC/PR48
73%
72%
60
42%
41%
40
20
0
F0/1/2/3
Modified Intention-to-Treat
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
F4
Öncü PR tedavisi dönemi sonundaki
HCV RNA düşmesine göre KVY oranları
≥ 1 log düşenler
100
< 1 log düşenler
680/894 (%76)
82
82
187
228
178
218
80
60
40
52
121
234
39
29
3
62
20
21
73
31
79
5
0
48 P/R
BOC YGT
BOC/PR48
Tedavinin 8inci haftasındaki (Boseprevir tedavisinin
4üncü haftası) HCV RNA cevabına göre KVY oranları
8inci haftada HCV RNA (-)
100
86
80
48
56
8inci haftada HCV RNA (+)
89
91
170
190
166
182
60
43
40
20
37
31
73
233
38
104
44
102
0
48 P/R
BOC YGT
BOC/PR48
SPRINT-2: Önemli Değişkenlere Göre
KVY İçin Odds Oranları
Odds Oranı
(%95 GA)
p değeri
Tedavi grubu
YGT’e karşılık PR48
3.1 (2.3 - 4.3)
<0.001
Siyah kohortuna karşılık siyah olmayanların kohortu
0.5 (0.3 - 0.7)
<0.001
Bazal HCV RNA düzeyi 400,000IU/mL’e karşılık
>400,000 IU/mL
3.9 (2.1 - 7.1)
<0.001
Yaş 40’e karşılık yaş >40
1.5 (1.0 - 2.1)
0.03
Siroz olmamasına karşılık siroz olması
2.5 ( 1.4 - 4.6)
0.003
Statin kulanımına karşılık statin kullanılmaması
3.4 (1.1 - 10.7)
0.04
Değişken
*Odds oranları, siyah olan ve olmayanların kohortunu bir araya getirerek KVY için bazal değerlerii
içeren multivaryat aşamalı lojistik regresyon modeli ile hesaplandı.
Poordad F et al. N Engl J Med 2011:364:1195-1206.
SPRINT-2 Sonuçlar
• Standart tedaviye (PR) Boseprevir eklenmesi,
hem yanıta dayalı tedavi grubunda (YGT)
hem de 48 haftalık tedavi grubunda standart
tedaviye göre KVY’yi (~%70) anlamlı
derecede artırmıştır
• Boseprevir tedavisi zor olan sirotik hastalarda
tedavi etkinliğini artırmıştır.
– Sirotik hastalar Boseprevir ile 44 hafta tedavi edilmelidir.
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2
The New England Journal of Medicine
2011;364:1207-1217
Orijinal Makale
Daha Önce Tedavi Almış Olan Kronik HCV
Genotip 1 İnfeksiyonunda Boseprevir
Bruce R. Bacon, M.D., Staurt C.Gordon, M.D., Eric Lawitz, M.D.,
Patrick Marcellin, M.D., John M. Vierling, M.D., Stefan Zeuzam, M.D.,
Fred Poordad, M.D., Zachary D. Goodman, M.D., Ph.D., Heather L. Sings, Ph.D.,
Navdeep Boparai, M.S., Margaret Burroughs, M.D., Clifford A. Brass, M.D., Ph.D.,
Janice K. Albrecht, Ph.D., and Rafael Esteban, M.D.,
for the HCV RESPOND-2 Investigators*
Hasta Populasyonu
• Önceki tedavisi başarısız olmuş 403 G1 hasta
– Nüksler,
– Önceki tedavinin 12nci haftasında HCV RNA ≥2 log
düşme gösteren, fakat kalıcı cevap elde edilemeyen
hastalar (Kısmi cevaplı hastalar)
• Önceki tedavide 12nci haftada HCV RNA <2log
düşme gösteren hastalar bu çalışmaya
alınmamıştır (Tam cevapsız hastalar)
• Amerika ve Avrupa’daki merkezler
Tedavi kolları
Kontrol
PR48
80 hasta
8 hf HCV RNA (-)
BOC
YGT
162 hasta
8. hf HCV RNA (+)
12. hf HCV RNA (-)
BOC
PR48
161 hasta
0
4 8 12
Peginterferon α2b 1.5 μg/hafta
Ribavirin 600 – 1400 mg/gün
36
48
Peginterferon α2b 1.5 μg/hafta
Ribavirin 600 – 1400 mg/gün
Boseprevir 3x800 mg/gün
72
İlaçsız takip
12 haftada HCV RNA (+) olan hastalar (LLD=9.3 IU/ml) başarısız kabul edilmiştir.
Başlangıç Özellikleri
1.Tedavi kolu:
48 P/R
N = 80
2. Tedavi kolu:
BOC YGT
N = 162
3.Tedavi kolu:
BOC/PR48
N = 161
52.9
52.9
52.3
Erkek (%)
73
60
70
Siyah ırk (%)
15
11
12
Kuzey Amerika
64
71
75
Avrupa
36
28
26
Latin Amerika
0
1
0
BMI – mean (SD)
28 (4)
29 (5)
28 ( 5)
1a
48
46
48
1b
45
46
42
HCV RNA seviyesi >800,000 IU/mL (%)
81
91
88
METAVIR F3/F4 (%)
19
20
19
Yanıtsızlar (%)
36
35
36
Nüksler (%)
64
65
64
Ortalama yaş (yıllar)
Bölge (%)
HCV subtipi (%)*
RESPOND-2 KVY ve Nüks
KVY
100
p<0.0001
80
% Hasta
Nüks
p<0.0001
66
59
60
107
161
95
162
40
32
21
20
8
25
17
80
15
17
111
0
PR48
BOC YGT
12
14
121
BOC/PR48
KVY açısından BOC YGT ve BOC/PR48 tedavi kolu arasında istatistiksel
olarak fark yoktur. (OR, 1.4; 95% CI [0.9, 2.2])
8inci haftadaki HCV RNA durumuna göre
KVY oranları
8inci haftada HCV RNA negatif
8inci haftada HCV RNA pozitif
9
100
7
7
80
SVR (%)
46
100
52
86
88
64
74
74
84
60
40
20
40
43
29
72
30
70
8
65
12
0
PR48
BOC YGT
BOC/PR48
Nüks ve Yanıtsız Hastalarda KVY
Yanıtsız
100
Nüks
80
75
69
72
105
60
40
40
29
20
2
29
7
77
103
52
30
58
23
57
15
51
0
PR48
BOC YGT
BOC/PR48
RESPOND-2:
Viral Yüke Göre KVY
PR48
100
80%
80
YGT
BOC/PR48
80%
65%
56%
60
40%
40
17%
20
0
6/15
12/15
16/20
Düşük (≤800,000 IU/mL)
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
11/65
83/147
91/141
Yüksek (>800,000 IU/mL)
RESPOND-2: Tedavi kollarına göre sirotiklerde
(F4) ve sirotik olmayanlarda (F0/1/2/3) KVY
PR48
100
YGT
BOC/PR48
77%
80
64%
66%
85/132
85/128
60
40
35%
24%
20
0%
0/10
6/17
17/22
16/66
0
Siroz(+)
Siroz(-)
Full Analysis Set
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27, 2011,
Silver Spring MD.
RESPOND-2: Önemli Değişkenlere Göre
KVY İçin Odds Oranları *
Odds Oranı
(95% CI)
p değeri
Tedavi Grubu
YGT’e karşılık PR48
7.3
<0.001
Nüks edenlere karşılık yanıtsızlar
3.1
<0.001
Bazal HCV RNA düzeyi 800,000IU/mL’e karşılık
>800,000 IU/mL
2.5
0.02
Siroz olmamasına karşılık siroz olması
2.1
0.04
Değişken
*Odds oranları, siyah olan ve olmayanların kohortunu bir araya getirerek KVY için bazal değerlerii
içeren multivaryat aşamalı lojistik regresyon modeli ile hesaplandı.
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
RESPOND-2 Öncesinde Tedavi Başarısı
Sağlanamamış Hastalar: Sonuç
• Boseprevir’i eklemek, KVY’de istatistiksel olarak anlamlı
(~3 kat) bir artış sağlamıştır.
• YGT, erken yanıtlı %44 hastada daha kısa süreli tedavi
verilmesini sağlamış ve bu hastaların %89’unda KVY
elde edilmiştir.
• Boseprevir’i eklemek, KVY’de
– Öncesinde nüks edenlerde en yüksek yanıt
– Öncesinde yanıtsızlarda daha iyi bir yanıt sağlamıştır.
• Boseprevir/PR, tedavisi zor olan sirozlu hastalardaki
yanıtları da düzeltmiştir
– Sirozlu hastalarda 44 haftalık Boseprevir tedavisi gerekebilir
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
Boseprevir Endikasyonu
ve Kullanımı
Boseprevir: Endikasyonlar ve Kullanım
• Boseprevir genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde
endikedir,
– Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine olarak,
– Sirozu olanlar da dahil kompanse karaciğer hastalığı olan
erişkinlerde (≥18 yaş)
– Önceden tedavi almamış ya da interferon ve ribavirin tedavi
ile tedavi edilememiş hastalarda kullanılır,
• Boseprevir tek başına verilmemelidir. Sadece PegIFN alfa ve RBV ile kombine olarak kullanılır.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck &
Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir: Endikasyonlar ve Kulanım
Önemli Noktalar
• Boseprevir’in Peg-IFN/RBV ile kombine kullanımı,
önceki tedavide tamamen yanıtsız kalanlarda
(12 haftada HCV RNA 2 log’dan az düşenler)
çalışılmamıştır.
• Peg-IFN/RBV ile daha iyi yanıt alınanlara kıyasla;
IFN’a yanıtı iyi olmayan hastalarda
Boseprevir+PegIFN/RBV tedavisi ile KVY elde etme
şansı daha düşük ve tedavi başarısızlığını takiben
dirençle ilişkili değişikliklerin ortaya çıkma ihtimali
daha yüksektir.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck &
Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir: Doz ve Uygulama
• Boseprevir, Peg-IFN ve RBV ile birlikte
uygulanmalıdır.
• Boseprevir dozu; günde üç kere (her 7-9 saate bir),
yemekle birlikte alınan 800 mg.’dır.
• Bazı alt gruplarda doz, Faz 3 çalışmalarda verilen
dozdan farklı olabilir
• Yanıta Göre Tedavi (YGT) çoğu hasta için önerilir
ancak bazı gruplarda (örneğin sirozu olan hastalarda)
daha uzun süreli tedavi gerekebilir.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck &
Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir uygulanması
Tedavi
almamış hasta
Ø
Ø
PRB
PR
PRB
+
Kısmi cevaplı
veya nüks
4 hf HCV RNA
düşmesi <1 log
Ø
Ø
PRB
PRB
PR
+
Tam cevapsız
PR
Ø
PR
Ø
PR
PRB
Siroz
0
4
8
12
―
HCV RNA >100
IU/ml
24 28
―
HCV RNA +
36
48
Ø: HCV RNA <9.3 IU/ml
+: HCV RNA tesbit edilebilir
Boseprevir/Peg-IFN/RBV Tedavi
kılavuzu: Doz Ayarlaması
• Boseprevir doz azaltılması tavsiye edilmemektedir.
• Eğer hastalarda peg-IFN veya RBV’e
bağlanabilecek yan etkiler gelişirse bu ilaçların
dozları prospektuslarında belirtildiği şekilde
ayarlanabilir.
• Boseprevir, Peg-IFN veya RBV verilmediği
durumlarda kullanılmamalıdır.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck &
Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.