12-13 viral hepatit

KRONİK HEPATİT C’DE YENİ TEDAVİ
YAKLAŞIMLARI
Doç. Dr. Şaban Esen, Uz. Dr. Hava Yılmaz
Hepatit C ile kronik enfeksiyon tüm dünyada görülen halk sağlığı problemi olup yaklaşık olarak 170 milyon enfekte insan bulunmaktadır. Kronik Hepatit C nin prevalansı
“sessiz epidemi” olarak karakterizedir. Çünkü HCV enfeksiyonlu vakaların çoğunluğu
toplumda uzun süre teşhis edilmeden kalmaktadır.
Kronik Hepatit C için interferon (IFN) bazlı
tedavinin gelişimi kalıcı virolojik yanıt
(KVY) oranlarında artan düzelme (24 hafta
IFN monoterapisi ile ~%10, 48 hafta IFN monoterapisi ile ~%20, IFN ve ribavirin (RBV)
ile ~%40, peginterferon (PEG-IFN) ve ribavirin (RBV) ile ~%54-63) standart tedavinin yerine PEG-IFN ve RBV tercih edilmesine yol
açmaktadır (1,2). Ancak bu kombinasyon tedavisi bir yıl kadar sürmekte, tedavi maliyeti yüksek olmakta ve bir çok hastada önemli
yan etkilere yol açmaktadır. Yan etkilere bağlı olarak hastalarda tedavi yarıda kesilebilmektedir. Diğer yandan genotip 1 ile enfeksiyon, yüksek viral yük, ciddi obezite, HIV
ile koenfeksiyon, siroz, zenci ırk ve önceki
interferon bazlı tedaviye yanıtsız hastalarda
KVY oranı düşütür veya PEG-IFN ve RBV
tedavisini tekarar kullanmaları güçtür. Bu
Core
Zarf gliko
proteinleri
Proteaz
yüzden etkinliği artırılmış, daha iyi tolere
edilebilen ve daha kısa süreli tedavi imkanı
sağlayan yeni alternatif tedavilere büyük ihtiyaç vardır (3). Yeni tedaviler ile amaçlananlardan biri de günümüzde kullanılan 24 veya 48 haftalık PEG-IFN, RBV tedavisi kullanılamayan veya tolere edemeyen hastalara
tedavi şansı vermektir. Hepatit C virüsüne
etkili antiviral ajanların geliştirilmesinde en
önemli yaklaşım yeni bir antiviral ajan ile
PEG-IFN ve RBV kombinasyonunun ve monoterapinin etkinliğinin karşılaştırılmasıdır.
Yeni ilaçlar ile kronik hepatit C tedavisinde
amaç tedavisi sonrası daha uzun süreli KVY
oranları elde edilmesi, daha kısa süreli ve
yan etkisi daha az tedavi ile hastalarda yaşam kalitesini artırmaktır.
Hepatit C tek zincirli pozitif RNA virüsüdür.
Lipit zarfı ve protein yapıda kapsidi vardır.
Yaşam siklusu virüsün hücre yüzeyindeki
spesifik reseptörlere bağlanması ile başlar.
HCV replikasyonunu durdurabilmek için
birçok hedef molekül belirlenmiştir. HCV
RNA genomu virüs replikasyonu için kalıp
olarak messenger RNA gibi görev yapar.
Sonra poliprotein sentez edilir ve proteazlar
tarafından ayrılır (4). Yeni tedavi yaklaşımla-
Serin Helikaz Serin
proteaz
proteaz
kofak.
NS3-4A
proteaz
Şekil 1. HCV genomunun şematik yapısı ilaç hedefleri.
153
RNA bağımlı
RNA
polimeraz
NS5B
polimeraz
Tablo 1. Hepatit C tedavisinde kullanılabilecek araştırma aşamasında olan antiviral
ilaçlardan bazıları.
Viral proteaz inhibitörleri
SCH 503034 (Boceprevir)
VX 950 (Telaprevir)
BILN-2061 (Ciluprevir)
BI201335
TMC435350
R7227
Hedef
HCV NS3 proteaz
HCV NS3/4A proteaz
HCV NS3/4A proteaz
HCV NS3/4A proteaz
HCV NS3/4A proteaz
HCV NS3/4A proteaz
Viral polimeraz inhibitörleri
NM283
R1626
GS-9190
HCV 796
R7128
A831
HCV NS5B RNA-bağımlı RNA polimeraz
HCV NS5B RNA-bağımlı RNA polimeraz
HCV NS5b polimeraz
HCV NS5B RNA- bağımlı RNA polimeraz
HCV NS5B RNA- bağımlı RNA polimeraz
NS5A
Konak protein inhibitörleri
Celgosivir
Host alfa-glukozidaz I
rı HCV’yi kodlayan proteinlere odaklanır ki
bu proteinler virusun yaşam siklusunda ve
replikasyanunda hayati önem taşır. HCV’nin
helikaz ve proteaz gibi enizmlerinin üç boyutlu yapısının anlaşılması yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde en önmli basamağı oluşturmaktadır. Hedefler HCV serin proteaz, helikaz, RNA bağımlı RNA polimeraz
(RdRp) ve HCV internal ribozoma giriş yeri
(IRES) dir (3,4) (Şekil 1).
Hepatit C virüsünün hücreye girişini engelleyen IRES inhibitörleri, HCV proteinlerinin
translasyonunu bloke eder. Ancak zayıf antiviral etkileri ve toksisiteleri nedeni ile çalışmalar hayal kırıklığı ile sonuçlanmıştır. Ancak bu alandaki geliştirme çalışmaları devam etmektedir (5).
Bundan başka, interferonların dışında sitokin aktivasyonu yolu ile konak immun cevabını artıran tedaviler de araştırılan diğer tedavi seçenekleridir. Tablo 1’de HCV tedavisinde kullanılan antiviarllere örnekler verilmiştir.
HCV için ilaç gelişimindeki en büyük sınırlama yeni ilaç üyelerini test etmek için replikasyon sistemine uygun invitro ortamın
yokluğudur. Ancak HCV replikasyon modeli kullanan hepatoma hücreli bir model gelişmektedir ve bu model yeni anti viral ajanların moleküler çalışmaları için kolaylık sağlamalıdır (6).Yeni ilaçlar beraberinde antiviral
direncini de getirmiştir ve tek başına kullanıldıklarında kombine kullanımlarına göre
daha yüksek direnç oranları görülmektedir
(3,7). Yeni tedavi seçenekleri ile tartışılan konulardan biri de günümüzde uygulanan
PEG-IFN RBV kombinasyonunda olduğu gibi virüsün tamamen eradikasyonu mu, yoksa virüsün baskılanması mı gereklidir. Çünkü etki mekanizmasına bağlı olarak yeni tedaviler ile uzun süreli virüs baskılanması
sağlanabilmektedir.
PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
HCV genomunun NS3/NS4a bölgesince kodlanan proteazın inhibisyonunu güçtür çünkü
hedef enzimin bağlanma gücü yüzeyseldir ve
154
bağlı substrat için afinitesi de zayıftır. Ancak
birkaç yüksek aktiviteli proteaz inhibitörü (PI)
ilaç tanımlanmıştır ve erken faz çalışmaları
devam etmektedir. Yıllar önce viral proteazı
güçlü bir şekilde bloke eden bir ilaç geliştirilmiş ancak şempanze deneylerinde kardiyotoksik olmasından dolayı terkedilmiştir (3).
BILN 2061 (Ciluprevir)
HCV’ye karşı antiviral tedavi için bir proteaz inhibitörünün etkisinin olabileceği ilk olarak BILN 2061 (Ciluprevir, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) ile gösterilmiştir.
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarla HCV genotip 1 kronik hepatit C
(KHC)’li, orta ve ileri derecede hepatik fibrozis veya sirozu olan hastalarda BILN 2061
değişik dozlarda verildi. Hastaların çoğunda
serum HCV RNA düzeyinde 2-3 log kopya/ml, günde 2 kez 500 mg’lık yüksek dozlarda alındığında ise viral yükte (>3 log10)
düşme izlenmiştir. İlerleyen fibrozisin veya
sirozun varlığının antiviral etkinliği etkilemediği gösterilmiştir (8).
Genotip 2 veya 3 ile enfekte KHC li hastalarda yapılan bir diğer çalışmada BILN 2061,
günde 2 kez 500 mg ile serum HCV RNA
baskılanmasının daha çok değişken olduğu
görüldü. Bu ilaçlarla yapılan yüksek doz ve
uzun süreli maymun çalışmalarında kardiyak toksisite gelişmesi üzerine araştırmalar
sonlandırılmıştır. Ayrıca çalışmalar göstermiştir ki tek mutasyon ile bu bileşiğe invitro
direnç gelişebilir. BILN 2061 deki bu başarısızlığa rağmen diğer 2 PI ilaç ile çalışmalar
Faz I ve Faz II deneme aşamasındadır. Bu
ilaçlar Telaprevir ve Boceprevir’dir.
Telaprevir
Telaprevir (VX-950, Vertex Pharmaceuticals,
Cambridge, MA, USA) HCV’nin NS3/4A
proteazın aktif bölgesine geri dönüşümlü ve
sıkı bağlanarak aktivite gösteren oral bir preparattır. Faz I b aşamasında bir çalışmada
HCV genotip 1 ile enfekte 28 hastaya telaprevir 450 mg veya 750 mg 8 satte bir veya 1250
mg 12 saattte bir dozlarda plasebo kontrollü
olarak verilmiştir. Telaprevir alan bütün hastalarda 72 saat içinde serum HCV RNA da ? 2
log10 bir düşme tespit edildi. Farmakokinetik
çalışmalarda telaprevirin en yüksek plazma
konsantrasyonları 750 mg 8 saatte bir alan
grupta kaydedildi ve HCV RNA seviyelerinde ortalama 4.4 log10 bir azalma ile bu dozun
optimal doz olduğu belirlendi. Serum HCV
RNA seviyeleri ortalama 3-4 günden sonra
hızlıca düştü ve bu dozda alındığında hastaların 4/8?inde 14 günden sonra belirlenemedi
(9). PegIFN ile kombine edildiğinde tedavinin
14.gününde 4 log’dan fazal azalma tespit edilmiştir. Ciddi yan etki tespit edilmemiştir. Daha düşük doz (450 mg/gün) alan kolda 7-10
günlerde viral rebound görüldü. Bu reboundun telaprevir dirençli klonun seçilmesine sekonder olduğu belirlenmiştir (10).
Bu ilaç ile iki klinik çalışma yapılmıştır.
PROVE 1 (Amerika)(11) ve PROVE 2 (Avrupa) (12) çalışması;
PROVE 1 (250 hasta): Bu çalışmada hastalar
4 kola ayrıldı. Üç kol 12 hafta Telaprevir (750
mg, her 8 saatte) ve PEG-IFN α-2a+RBV tedavisi aldılar. Sonrasında gruplardan biri ilave tedavi almadı, bir grup ise tedaviye 12
hafta süreyle PEG-IFN α-2a+RBV ile devam
etti. Üçüncü grup ise 36 hafta süreyle PEGIFN α-2a+RBV tedavisine devam etti ve 4.
grup (kontrol grup) telaprevirsiz PEG-IFN
α-2a + RBV tedavisi aldı.
Teleprevir alan tüm gruplarda 4.haftada virolojik cevap veya ölçülemeyen HCV RNA
oranları standart tedavi kolundan yüksek
bulundu (%79-%11). Erken virolojik yanıt
oranları da telaprevir alan gruplarda daha
yüksekti (%70-%39). Tedavi sonunda (48.hafta) HCV RNA negatiflik oranları 28 hafta süreyle telaprevir alan grupta standart tedavi
kolundan daha yüksekti (%65- %45). KVC
oranları 24 hafta telaprevir alan grupta 12
hafta alan gruba göre daha yüksekti (%61%35). Relaps oranları da 12 hafta telaprevir
alan grupta 24 hafta alan gruba göre daha
yüksek rapor edildi (%33-%2).
155
PROVE 2 (323 naif vaka): Bu çalışmada hastalar 4 gruba ayrıldı. Gruplardan birine telaprevir + PEG-IFN+RBV 12 hafta süreyle
verildikten sonra telaprevir sonlandırılıp 12
hafta daha PEG-IFN+RBV tedavisi devam
edildi. İkinci gruba 12 hafta süreyle telaprevir ile birlikte PEG-IFN+RBV verildi. Üçüncü gruba da telaprevir ve PEG-IFN 12 hafta
süreyle verildi. Kontrol grubuna da 48 hafta
süreyle standart PEG-IFN+RBV tedavisi verildi. Kalıcı virolojik yanıt oranı RBV ile 12
hafta tedavi alan kolda %59 du.
Bu ilk sonuçlar göstermiştir ki PEGIFN+RBV tedavisine proteaz inhibitörü ilavesiyle tedavi süresinde kısalma mümkün
olabilir fakat bunun için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Ribavirinin yer almadığı kombinasyonlarda başarı oranları düşüktür, nüks
oranları da yüksektir. Üçlü kombinasyon ile
hızlı virolojik cevap (HVC) ve KVC oranları
yüksektir. Bazı olgularda 14 gün içinde HCV
RNA ölçülemeyecek seviyelere inmiştir (13).
Yan etkiler telaprevir ile tedavi edilen hastalarda daha sıklıkla ortaya çıkmaktadır. GİS
bozuklukları, döküntü, kaşınma ve anemi en
sık görülen yan etkilerdir. Tedavi hastalarının 14 (%18)’ünde, kontrol grubunun 6
(%8)’sında yan etkiler nedeni ile tedaviye
devam edilmemiştir.
Telaprevirin PEG-IFN ve RBV ile kombine
edildiği küçük bir çalışmada, kronik HCV
Genotip1 ile enfekte 12 hastanın tamamında
4. haftada serumda HCV RNA seviyeleri ölçülebilir seviyelerin altına inmiştir (3). Takip
eden iki çalışma daha yapıldı. Bunlardan birinde 6 hastada önce telaprevir PEG-IFN
kombine olarak verilip ardından hafta PEGIFN α-2a ve RBV tedavisi 6 aya tamamlanıp
takibe alınmışlardır, tedavi sonlandırıldıktan
sonraki 12. haftada 6 hastanın 5’inde HCV
RNA negatif bulunmuştur (14). Tek başına
14 gün telaprevir kullanan 4 hastada tedaviye PEG-IFN ve RBV ile 24 hafta devam edilmiş ve tedavi kesildikten sonraki 12. haftada
2 hastada HCV RNA ölçülemeyecek düzeyin
altında saptanmıştır.
Verileri tamamlanan 12 hasta üzerindeki diğer iki ayrı çalışmada telaprevir ve PEG-IFN
α-2a + RBV alan 12 hastada 28. günün sonunda serumda HCV RNA negatif tespit
edilmiş (15). Hastaların tedavisi PEG-IFN α2a+RBV ile 48 haftaya tamamlanması planlanmıştır. Bir hasta 18. haftada viremi nedeniyle kaybedilmiş, bir hasta 18.haftada tedaviyi bırakmış ve tedavisiz 6 ay takip sonrasında serum HCV RNA negatif tespit edilmiştir. İki hastada 24.haftada tedavi kesilmiş
ve serum HCV RNA negatif tespit edilmiş ve
8 hastanın tedavisi 24.haftadan sonra 48 haftaya tamamlamak üzere devam edilmiştir
(15). Bu cesaretlendiren sonuçlar PEGIFN+RBV ile telaprevirin 12 hafta üçlü kombinasyon ile, 12-36 hafta değişik tedaviler ki
bunlar PEG-IFN+RBV veya PEG-IFN (RBV li
veya RBV siz)+telaprevir alan naif hastalarda faz II klinik çalışmaların başlanmasını
sağlamıştır. Telaprevirin yanıtsız hastalarda
kullanıldığı çalışmalar 2007 yılının ilk çeyreğinde başlamıştır. Telaprevir de karşılaşılan
direnç, mutant türlerle ortaya çıkmaktadır.
Düşük direnç varyantları V36 M/A, T54A ve
R155K/M gibi ve yüksek direnç varyantları
A 156V/T ve V36 M/A+R155K/T olarak
identifiye edimiştir (16).
Telaprevirle yapılan klinik çalışmalar göstermiştir ki KVC cevap oranını artıran kombinasyondaki ribavirindir. 12 haftalık üçlü tedaviyi takiben 12 haftalık standart PEGIFN+RIBA tedavisi ile genotip 1 hastalarında
% 65 KVC elde edilebilir. Yan etkiler de telaprevir kullanımı ile birlikte artmaktadır.
Diğer proteaz inhibitörleri değerlendirilmeye devam etmektedir. SCH 503034 (Boceprevir) PEG-IFN’a dirençli hastalarda HCV
RNA seviyelerini azaltmaktadır. NM283 (Valopicitabin) 48 haftayı içeren faz I/II çalışmasında tutarlı antiviral aktivite sergiledi. Rapor edilen ciddi yan etkisi yoktur.
Boceprevir
Boceprevir (SCH 503034; Schering-Plough)
oral alınan PI ki spesifik antivaral aktivitesi-
156
ni HCV’nin NS3-NS4a bölgesine bağlanarak
göstermektedir (17). Faz I çalışmalarda, boceprevirin güvenli olduğu gösterilmiştir ve
bütün doz seviyelerinde iyi tolere edildiği
anlaşılmıştır (3,4). Oral alımı takiben hızla
absorbe olur ve yarı ömrü 7-15 saattir. Bir
doz bağımlı çalışmada 400 mg, günde 3 kez
oral alınarak yapılan değerlendirmede dozla
ilişkili antiviral aktivitenin önemli olduğu
gösterilmiş en yüksek dozlarda ortalama 2-3
log10 IU/ml azalma olduğu belirtilmiştir.
Boceprevir PEG-IFN cevapsız olgulara tek
başına 14 gün süreyle verildiğinde ortalama
1.5 log azalma sağlamıştır. PEG-IFN veya
PEG-IFN + RIBA kombinasyonuna yanıtsı
boceprevir PEG-IFN ile birlikte verildiğinde
13.gün sonunda HCV RNA’da 2.5 log azalma sağlanmıştır.
Boceprevirin HVC genotip 1’li hastalarda etkinliğinin araştırıldığı bir faz II çalışmada
hastalar 3 gruba ayrılmış:
Birinci gruba standart tedavi (PEG-IFN + RIBA) 12 hafta süreyle verildikten sonra kombinasyona boceprevir ejklenip tedavi 28 veya
48 haftaya tamamlanmış, ikinci gruba üçlü
kombinasyon 28 veya 48 hafta süreyle verilmiş, üçüncü gruba da boceprevirle birlikte
PEG-IFN + düşük doz ribavirin verilip sonuçlar standart PEG-IFN+ RIBA 48 hafta süreyle alan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bildirilen ara sonuçlar 48 hafta süreyle kullanılan boceprevirin güvenli olduğunu ve 28
hafta kullanım ile KVC oranlarının sağlandığını 48 hafta kullanım ile de standart tedavide elde edilen KVC oranlarının neredeyse
ikiye katlandığını göstermiştir. Tedaviye boceprevir eklemeden önceki dört hafta süreyle alınan standart tedavi viral kırılmayı (breaktrough) azaltmaktadır. Boceprevir kolunda görülen en önemli yan etkiler yorgunluk,
anemi baş ağrısı ve bulantıdır (18).
TMC435350
HCV nin NS3/NS4A proteazının inhibitörüdür ve Tibotec/Medivir (Mechelen, Belçika)
firması tarafından geliştirilmiştir. HVC geno-
tip 1 naif hastalarda devam eden randomize
kontrollü çift kör çalışmanın erken raporları
yeni bildirilmiştir. Hastaların bir koluna plasebo veya test edilen ilaç 7 gün süreyle verildikten sonra standart PEG-IFN+RIBA 21 gün süreyle verilip süre 28 güne tamamlanmış, diğer
kola da başlangıçtan itibaren TMC435 veya
plasebo ile standart tedavi 28 gün süreyle verilmiştir. Yirmisekizinci günden sonra da standart tedavi 24 veya 48 haftaya tamamlanmıştır. Her iki kolda da 25’er hasta yer almaktadır.
TMC435’e bağlı ciddi yan etki bildirilmemiş
olup sık rastlanılan yan etkiler bulantı, ishal ve
baş ağrısıdır. TMC435’i 25 mg alan grupta
HCV RNA’da 7.gündeki ortalama düşme tek
başına TMC435 alan grupta 2.63 log10 ve üçlü
tedavi alan kolda 3.47 log10 olarak bildirilmiştir. Bu oranlar TMC435’i 75 mg alan grupta ise
3.43 ve 4.55 log10 olarak rapor edilmiştir. Dört
hafta süreyle 75 mg’lı üçlü tedavi alan grupta
virolojik kırılma (breaktrough) bildirilmezken
28. günün sonunda HCV RNA (8/9) hastada
negatifleşmiştir. TMC435’in 25 ve 75 mg dozlarında kombine ve tek başına etkin ve güvenilir
olduğu gösterilmiş olup daha yüksek dozlardaki çalışmalar devam etmektedir (19).
ITMN191
ITMN191 HCV proteazının NS3/4A bölgesinin güçlü bir inhibitörüdür ve Intermune
Inc. (Brisbane, CA) firması tarafından geliştirilmiştir. Bir randomize kontrollü, çitf kör çalışmada çalışma kollarından dördünde naif
hepatit C olguları, birinde de cevapsız hastalar eşleştirilmiş ve kollardan birinine plasebeo birine de ITMN191 14 gün süreyle verilmiştir. Randomizasyona 50 hasta dahil edilmiş ve tüm hastalar çalışmayı tamamlamıştır. ITMN191 tüm hastalarda iyi tolere edilmiş ve güvenli bulunmuştur. ITMN191 8 saat ve 12 saat arayla verilenlerde doz bağımlı
olarak HCV RNA’da hızlı bir baskılama sağlamış ve etki 14 gün boyunca devam etmiştir. Viral alevlenme olan hastalarda ilaca duyarlılığı azalmış varyantlar saptanmıştır. Sekiz saat arayla 200 mg ilaç alan grupta tedavinin 14.günündeki HCV RNA azalması ortalama 3.8 log10 olarak bildirilmiştir. Cevap-
157
sız hasta grubunda ise viral azalma daha az
görülmüştür. İlacın klasik PEG-IFN+RIBA
tedavisi ile kombine tedavideki etkinliğini
araştıran çalışmalar devam etmektedir(4).
POLİMERAZ İNHİBİTÖRLERİ
Nükleozid analogları HCV polimerazın aktif
bölgesini hedef alan veya HCV polimeraza
birkaç farklı yerinden bağlanan potansiyel
tedavi adaylarıdır. HCV polimerazın nükleozit ve nükleozit olmayan yeni inhibitör
ilaçların bağlandığı çok sayıda farklı bölgesi
vardır. Direnç profilleri nükleozit ve nükleozit olmayan gruplarda farklılık göstermektedir. Polimeraz inhibitörlerinin proteaz inhibitörleri kadar güçlü bir antiviral aktivite
sağlamadığı görülmüştür, fakat proteaz inhibitörleri ile kombine edildiklerinde direnç
gelişimini önleme açısından potansiyel olarak faydalı olabileceği belirtilmektedir.
Valopicitabine
HCV polimerazın etkin bölgesini hedefleyen
bir ilaçtır (NM283;Idenix Pharmaceuticals,
Cambridge, MA, USA). Bu ajan biyoyararlanımı çok iyi olan bir ürün olarak geliştirildi.
Valopicitabin NS5 polimerazın 2’-C-methylcytidine nükleosid inhibitörüdür ve HCV’nin
replikasyon modelinde etkinliği gösterilmiştir. Valopicitabin hem PEG-IFN‘li kombinasyonda hem de monoterapi olarak çalışılmaktadır. Başlangıç monoterapi çalışmaları incelendiğinde valopicitabinin artan dozlarında
% 87’si cevasız olan hastalarda 50 mg/gün
den 800 mg/güne 15 gün içinde çıkılmış ve 14
gün süreyle izleme alınmıştır (20). HCV seviyesinde ortalama düşüş 800 mg/gün dozda
1.2 log10 (ortalama 0.4-2.4 log10) IU/ml idi.
Valopicitabin tedavisinde görülen en önemli
yan etkiler gastrointestinal sistemde olup
bunlar bulantı ve yüksek dozlarda diyaredir.
Bir çok merkezli, açık etiketli faz IIa çalışmada, HCV genotip 1 ile enfekte naif hastalarda
(n=30) PEG-IFN α-2a ve valopicitabinin farmakokinetik etkinliği araştırıldı (21). Bu çalışmada hastalar iki grupta randomize edil-
di. Oniki hasta valopicitabinin monoterapisini artan dozlarda (400 mg/gün den 600
mg/güne 8 günden sonra 800 mg/gün) 28
güne kadar verildi. Onsekiz hasta, haftalık
PEG-IFN α-2a (1µg/kg dozunda 8,15,22.
gün) ile kombine aynı dozlarda valopicitabin verildi. Çalışma tedavinin ilk 28 gününü
değerlendirmek içindi, alınan olumlu sonuçlar nedeni ile maksimum 48 haftaya ulaşan
sonuçlar değerlendirildi. Tek başına valopicitabin alan çalışma kolunda yalnız bir hastada 24. haftada EVR görülürken, kombinasyon tedavisi alan 12/18 hastada EVR saptanmıştır, 24. haftada serum HCV RNA 9/12
hastada negatifleşmiştir. İlave yan etki kaydedilmedi, kombinasyon iyi tolere edildi. Bu
veriler PEG-IFN ile Valopicitabinin sinerjistik etkisini göstermektedir ancak bu çalışmada tek başına PEG-IFN alan kol yoktu (20).
2007 yılı Temmuz ayında FDA Novartis ve İndenix’e yan etkilerinden dolayı valopicitabin
çalışmalarını durdurmalarını söylemiştir (3).
DİĞER NÜKLEOZİD VE
NON-NÜKLEOZİD ANALOGLARI
R1626
R1626 (F Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ,
USA) güçlü bir polimeraz inhibitörü olan
oral pro ilaçtır. HCV genotip 1 ile enfekte
hastalara 1500–4500 mg/gün dozunda verildiğinde doz bağımlı olarak 3.7 log azalma
saptanmıştır. En yüksek doz alan hasta grubunda 5/9 unda tedavinin sonunda HCV
RNA seviyeleri 50 İU/ml’nin altına inmiştir.
Yüksek doz alan grupta geriye dönüşümlü
hemoglobin ve beyaz küre azalması saptanmıştır. Nötropeni nedeni ile doz sınırlaması
gerekebilmektedir. HCV genotip 1 ile enfekte hastalarda PEG-IFN +RIBA ile kombine
verildiğinde sinerjistik etki elde edilmiş ve
hastaların %74’ünde tedavinin 4. haftasında
HCV RNA negatifleşmesi sağlanmıştır (22).
R1626’nın klinik gelişimi, Faz IIb çalışması
sırasında ortaya çıkan şiddetli lenfopeni ve
ciddi oküler yan etkiler nedeniyle sonlandırılmıştır.
158
R7128
PSI-6130’un ön ilacı olup sitidin analoğudur
ve standart tedaviye ilave olarak verildiğinde
en azından aditif etki sağladığı gösterilmiştir.
HCV genotip 1 ile enfekte 20 hastaya standart
tedaviye ek olarak günde 2 kez 1500 mg R7128
verildiğinde HCV RNA’da ortalama 5.12 log10
azalma sağlanmıştır. Üçlü tedavi alan hastaların %85’inde 4. haftada HCV RNA negatifleşmesi sağlanmıştır. Baş ağrısı, üşüme titreme,
bulantı ve ateş tüm hasta grubunda en sık görülen yan etkilerdir (4). Daha önceden alınan
klasik tedaviye cevapsız genotip 2-3 ile enfekte hastalara verildiğinde ise hızlı virolojik cevap ≥ % 86 oranında sağlanmıştır (23).
HCV-796
(ViroPharma, Exton, PA,USA;Wyeth, Madison,NJ,USA) Oral kullanılan, HCV polimerazın non-nükleozid inhibitörüdür. Monoterapi
olarak günde iki kez 1500 mg’a kadar kullanıldığında, 4.günde (1.4-1.5 log10 sınırının altında) viral yükte anlamlı düşüş, takibinde
14.günde bir viral rebaund geliştiği görülmüştür (24). Doz gruplarında 1000 mg alanların dışında (bu grupta diyare ve raş, plasebodan daha çok göze çarpıcıdır) ciddi bir yan etki görülmemiştir. Başka bir çalışmada HCV RNA da
başlangıçta hızlı bir düşüş ve sonra HCV RNA
da yükselme saptanmıştır, bu yükselmenin inhibitörlere duyarlılığı azaltan viral varyantların seçimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu
varyantların invitro IFN ve RBV’ye duyarlı
kaldığı belirlenmiştir (3). Bu ilaç etkin olmasına ve iyi tolere edilmesine rağmen karaciğer
enzimlerinde aşırı yükselmeye neden olması
nedeni ile çalışmalar sonlandırılmıştır (24).
İMMUN MODÜLATÖRLER
Doğal ve kazanılmış bağışıklık arasındaki etkileşim HCV’nin vücuttan temizlenmesinde
önemli rol oynar. HCV’nin kronikleşmesi ve
progresyonunda CD4 + T hücre cevabının yetersizliği vardır. İnterferon kronik HCV’nin
tedavisinde uzun süredir kullanılan bir ajandır. Hepatit C’nin tedavisinde interferonların
dışındaki bazı ajanlarla immün yanıtın hare-
kete geçirilmesi araştırılan alanlarından biridir. Toll like reseptör agonistleri bunlara bir
örnektir. Bu ilaçların endojen interferon sentezini artırarak etki ettiğine inanılmaktadır. Çeşitli interlökin çalımaları cesaret verici sonuçlar vermiştir. İnterferonlara cevap vermeyen
hastalar verilen interlökin 10, transaminazlarda normalleşme ve karaciğer histolojisinde
düzelme sağlamıştır (24).
Toll-Like Reseptör Agonistleri
Toll like reseptörler (TLR) antijenin tanınmasında ve immun cevabın başlamasında kritik
rolleri olan reseptörlerdir. Virüsler için spesifik olan TLR (3, 7 ve 9), virüsler tarafından
aktive edildiğinde hücre içi antiviral cevabı
ve Th1 adaptif cevabını başlatır. TLR, kronik
hepatit C’nin tedavisinde potansiyel olarak
gelişen ilaçlar için nispeten yeni hedeflerdir.
İki farklı TLR agonisti erken faz I aşamasında çalışılmaktadır.
CPG-10101 (Coley Pharmaceuticals, Wellesley, MA) selektif TLR 9 agonisti ve sentetik
oligodeoksinükleotid olup bu bileşik sınıfın
ilk örneğidir. Faz Ib çalışmada hastalara 4 hafta verildiğinde serum HCV RNA seviyelerinde doz bağımlı olarak ortalama 1 log 10 düşme sağladığı ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir (5). PEG-IFN·-2b veya PEG-IFN·-2b + RBV
ile birlikte verildiğinde EVC oranları bu ilacı
almayan gruplara göre daha yüksektir (5).
ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals, Inc.,
San Diego, CA) bir TLR 7 agonistidir, oral
alınan ön ilaçtır ve aktif isatoribine hızlıca
dönüşür. Yedi gün alındığında 12 hastanın
8’inde HCV RNA’da >0.5 log10 azalma sağlamıştır. Hayvanlarda toksikoloji çalışmasında bilgilerin analizi ile askıya alınmıştır.
Nitazoxanide
Amerika’da ve başka birçok ülkede Giardia
lamblia ve Cryptosporidium parvum enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılana ruhsatlı bir
üründür, HCV ve HBV’ye karşı aktivite göstermesinden dolayı Mısır’da faz I/II klinik ça-
159
lışmaları devam etmektedir. Büyük çoğunluğu genotip 4 ile enfekte kronik hepatit C’li
hastalar üzerinde yapılan çalışmada 500 mg,
günde 2 kez nitazoxanid 6 ayın üzerinde alındığında hastaların yaklaşık olarak %30’unda
serum HCV RNA seviyeleri ölçülemeyecek
düzeylere inmektedir. Yanıtsız hastalarda, nitazoxanid ile ön tedavi verildikten sonra verilen PEG-IFN+RBV tedavisine yanıt artmaktadır. Nitazoxanidin düşük viral yüklü hastalarda çok etkili olduğu görülmektedir ve ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (3).
MEVCUT TEDAVİLERİN TÜREVLERİ
İnterferonlar
Standart IFN-α, ardından günümüzde kullanılan PEG-IFN, hastaların önemli bir oranında KVC sağlamaktadır ve yalnızca iki dekattan fazladır kullanılmaktadır. İleri modifikasyonlar ve interferonda ilerlemeler oral
formları da içeren daha potent ajanların geliştirilme çalışmaları ile devam etmektedir
(3). Albinterferon α-2b (Human Genome Sciences, Rockville, MD, USA ve Novartis Pharma Ag, Basel, Switzerland) insan serum albumini ile genetik olarak bağlanmış interferon α-2b’dir. İnterferonun başka formları ile
karşılaştırıldığında yan etki profilinde gelişmeler ve çok uzun yarılanma ömrü gibi
avantajları mevcuttur. Başlangıç tedaviler
göstermiştir ki, iki haftada bir uygulanan 900
ve 1200 µg dozlar etkilidir ve tedavi edilen
hastaların büyük çoğunluğunda 4.haftada
HCV RNA seviyelerinde >2 log10 azalma
sağlamaktadır. KVC oranları haftada bir 900
Ìg verilen grupta %58, iki haftada bir 1200 µg
grubunda %55, dört haftada bir 1200 µg grubunda ise %51 olarak bildirilmiştir (25). Tedavi yanıtsızlarda iki haftada bir kullanılan
ve 1800 µg’a kadar çıkan 900 µg ve 1200 µg
albinterferon dozlarında KVC oranları %21
olarak bildirilmiştir (26). Genotip 1’li hastalarda 1800 µg ve 1500 Ìg tedavi gruplarında
daha yüksek yanıt oranları elde edilmiştir.
Albinterferon α-2b’nin (900 ve 1200 µg iki
haftada) RBV ile kombinasyonunun genotip
1’li ve genotip 2/3’ lü hastalarda PEG-IFN·-
2a (180 µg/haftada) + RBV ile karşılaştırıldığı faz III iki çalışma devam etmektedir.
İnterferon α-con-1 (consensus interferon; Valeant Pharmaceuticals International, Aliso
Viejo, CA, USA) doğal interferonlardan rekombinant yolla aminoasit modifikasyonu
ile elde edilen bir interferondur. Cevapsız
hastalara 15 Ìg cilt altı yolla RBV ile kombine
48 hafta süreyle verildiğinde KVC oranları
%37 olarak bildirilmiştir (27). Bu çalışmada
doz azaltımına gerek duyulmamıştır.
İnterferon gama (IFN gamma) primer olarak T
hücreleri tarafından sekrete edilen sitokindir.
Hayvan modellerinde hepatik stellat hücrelerin proliferasyonunu ve kollajen sentezini inhibe edebileceğini gösterilmiştir. Ancak HCV
tedavisindeki rolleri belirgin değildir (5).
Ribavirin Analogları
Ribavirinin bilinen en önemli yan etkisi hemolitik anemidir. Anemiye bağlı doz azaltılmasına gerek duyulabilmekte bu da tedavi
başarısını olumsuz yönde etkilemektedir.
Taribavirin: Taribavirin (Viramidine, veleant
Pharmaceuticals, costamesa, CA, USA) ribavirinin inaktif ön ilacıdır. Adenozin deaminaz tarfından KC’de ribavirine tam olarak
deamine olduğunda aktiflenir, eritrositlerde
RBV daha düşük konsantrasyonlarda bulunur ve böylece daha az hemolitik anemi yapar (28). Bir faz II doz bağımlı çalışma gösterdiki 600 mg taribavirinin 2 ye bölünmüş
günlük doz, RBV kilo bazlı (1000-1200
mg/gün) doz etkinliğine eş olduğunu göstermiştir ve aneminin daha düşük oranda
görülmüştür (29). İki büyük faz III deneme
çalışmasında taribavirin PEG IFN ile kombinasyonu Ribavirin PEG IFN kombinasyonu
ile etkinlik ve yan etki açısından karşılaştırılmıştır. Taribavirin kolunda anemi yan etkisi
daha düşük oranda görülmüş ancak KVC
oranları da daha düşük bulunmuştur (30).
KAYNAKLAR
1.
160
Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for
chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006;355:2444-51.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis,
management, and treatment of hepatitis C. Hepatology
2004;39:1147-71.
Keeffe EB. Future treatment of chronic hepatitis C. Antivir Ther 2007;12:1015-25.
Asselah T, Benhamou Y, Marcellin P. Proteaseand polymerase inhibitors for the treatmentof hepatitis C. Liver
International 2009;29:57-67.
Firpi RJ, Nelson DR. Current and future hepatitis C therapies. Arch Med Res 2007;38:678-90.
Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R. Replication of subgenomic hepatitis C virus
RNAs in a hepatoma cell line. Science 1999;285:110-3.
Kuntzen T, Timm J, Berical A et al. Naturally occurring
dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive patients. Hepatology 2008;48:1769-78.
Reiser M, Hinrichsen H, Benhamou Y et al. Antiviral efficacy of NS3-serine protease inhibitor BILN-2061 in patients with chronic genotype 2 and 3 hepatitis C. Hepatology 2005;41:832-5.
Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ et al. Rapid decline
of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950:
a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131:997-1002.
Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D et al. Dynamic hepatitis
C virus genotypic and phenotypic changes in patients
treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology 2007;132:1767-77.
Mc-Hutchison J, Everson G, Gordon SC. PROVE1:results
from a phase 2 study of telaprevir with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naive subjects with hepatitis C. J Hepatol 2008;4852 (abstr).
Zeuzem S, Hezode C, Ferenci P, et al. Telaprevir in combination with peginterferon-alfa-2a with or without ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C: final results
of the PROVE2 study. Hepatology 2008; (abstr).
Forestier N, Reesink HW, Weegink CJ et al. Antiviral activity of telaprevir (VX-950) and peginterferon alfa-2a in
patients with hepatitis C. Hepatology 2007;46:640-8.
Forestier N, Weegink C, Purdy S, et al. Current status of
subjects receiving peg-interferon-alfa-2a and ribavirin
(RBV) after a 14-day study of the hepatitis C protease inhibitor telaprevir (VX-950) with PEG-IFN. Hepatology
2006;130 (abstr).
Rodriguez-Torres M, Lawitz E, Muir A, et al. Current status of subjects receiving peg-interferon alfa-2a (PEG-IFN)
and ribavirin (RBV) follow-on therapy after 28-day treatment with the hepatitis C protease inhibitor telaprevir
(VX-950), PEG-IFN and RBV. Hepatology 2006;130
(abstr).
Zhou Y, Muh U, Bartel D, et al. In vitro characterization
of telaprevir (VX–950) NS3 protease variants. Hepatology 2006;130 (abstr).
Malcolm BA, Liu R, Lahser F et al. SCH 503034, a mechanism-based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease,
suppresses polyprotein maturation and enhances the an-
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
161
tiviral activity of alpha interferon in replicon cells. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1013-20.
Kwo P, Lawitz E, McCone C, et al. HCV SPRINT-1: boceprevir plus peginterferon alfa-2b/ribavirin for treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in previously untreated patients. Hepatology 2008; (abstr).
Manns MP, Reesink H, Moreno C, et al. Safety and antiviral activity of TMC435350 in treatment-naı¨ve genotype
1 HCV infected patients. Hepatology 2008;48 (abstr).
Zhou X, Afdhal N, Godofsky E, et al. Pharacokinetics and
pharmacodynamics of valopicitabine (NM283), a new
nucleoside HCV polymerase inhibitor: results from a
phase I/II dose-escalation trial in patients with HCV-1
infection. Hepatology 2005;42:229 (abstr).
Afdhal N, Rodriguez-Torres M, Lawitz E, et al. Enhanced
antiviral efficacy for valopicitabine (NM283) plus peginterferon in hepatitis C patients with genotype-1 infection:
results of a Phase IIa multicenter trial. Journal of Hepatology 2005;42:39-40 (abstr).
Pockros P, Nelson D, Godofsky E, et al. R1626 plus peginterferon alfa-2a provides potent suppression of hepatitis
C virus RNA and significant antiviral synergy in combination with ribavirin. Hepatology 2008;48:385-97.
Gane EJ, Rodriguez-Torres M, Nelson D, et al. Antiviral
activity of the HCV nucleoside polymerase inhibitor
R7128 in HCV genotype 2 and 3 prior non-responders:
interim results of R7128 1500 mg BID with PEG-IFN and
ribavirin for 28 days. Hepatology 2008;48 (abstr).
Webster DP, Klenerman P, Collier J, Jeffery KJ. Development of novel treatments for hepatitis C. Lancet Infect
Dis 2009;9:108-17.
Zeuzem S, Yoshida EM, Benhamou Y. Sustained virologic
response rates with albinterferon alfa-2b plus ribavirin
treatment in IFN-naive, chronic hepatitis C genotype 1
patients. Program and abstracts of the 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases; 2007; (abstr).
Nelson D, Rustgi V, Balan V, et al. Sustained virologic response rates with albumin interferon alfa-2b in combination with ribavirin in non-responders to prior interferon
therapy: interim result from a Phase 2 study. Hepatology
2006;44:611A-2A (abstr).
Leevy CB. Consensus interferon and ribavirin in patients
with chronic hepatitis C who were nonresponders to
pegylated interferon alfa-2b and ribavirin. Dig Dis Sci
2008;53:1961-6.
Gish RG. Treating HCV with ribavirin analogues and ribavirin-like molecules. J Antimicrob Chemother
2006;57:8-13.
Gish R, Nelson D, Aurora S, et al. Virologic response and
safety outcomes in therapy-naïve patients treated for
chronic hepatitis C with viramidine in combination with
pegylated interferon alfa -2a. J Hepatol 2005;42:-39
(abstr).
Reddy KR, Nelson DR, Zeuzem S. Ribavirin: Current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;50:402-11.