Boseprevir/Peg-IFN

Current Breakthroughs
in the Management of
HEPATITIS C
Special thanks
for their educational support goes out to–
2. Konuşmacı
3. Boseprevir: Genel bakış
4. Proteaz İnhibitörleri:
Kontrendikasyonlar,
Yan Etkiler ve Direnç
Boseprevir Faz 3 Klinik Çalışmalar
• SPRINT-2: Önceden tedavi almamış
genotip 1 HCV
• RESPOND-2: Önceki tedavilerinden yanıt
alınamamış (nüks etmiş ya da kısmi yanıtlı)
genotip 1 HCV
SPRINT-2: Çalışma Dizaynı
NEJM 2011;364:1195
• Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, önceden tedavi
almamış genotip 1 hastalar
• Boseprevir 800 mg günde 3 kere + Peg-IFN/RBV (PegIFN 1.5 μg/kg/hafta ve RBV [600 - 1400 mg/gün])’e
kıyasla Peg-IFN/RBV
• Hastalar 1:1:1 düzeninde iki kohorta randomize edildiler
– Kohort 1: Siyah olmayanlar, Kohort 2: Siyahlar
• Hastalar şu parametrelere göre ayrıştırıldı:
– Genotip: 1a ya da 1b
– HCV-RNA viral yük: 400,000 IU/mL ya da >400,000 IU/mL
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of
Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
SPRINT-2: Çalışma Dizaynı
• Tedavinin sonlandırılması: 24. haftada plazmada
saptanabilir HCV-RNA’sı olan tüm hastalarda tedavi
sonlandırıldı
• Kalıcı Viral Yanıt (KVY): 24. haftada plazmada
saptanamayan HCV-RNA olarak tanımlandı
• Hasta özellikleri:
– Ortalama yaş: 49
– Irk dağılımı: %82 Beyaz; %14 Siyah; %4 Diğer
– Cinsiyet: %60 erkek; %40 kadın
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of
Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
SPRINT-2: Tedavi Kolları
Peginterferon -2b/Ribavirin 48 hafta (PR Kontrol)
PR
Boseprevir 800 mg TID
P, Peg-IFN alfa-2b 1.5 μg/kg/hf
R, RBV 600-1400 mg/gün
Plasebo + PR
Boseprevir Yanıta Göre Yönlendirilmiş Tedavi (YGYT)
Erken Yanıt (8-24 haftada saptanamayan HCV-RNA)
PR
Boseprevir + PR
Plasebo + PR
Geç yanıtlı (8. haftada saptanabilir24. haftada saptanamayan HCV-RNA
Boseprevir/PR 48 hafta (BOS/PR48)
PR
TH 0
Boseprevir + PR
TH 4 TH 8
TH 24 TH 28
Tedavinin Sonlandırılması
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
TH 48
FH 24
SPRINT-2: Tedavi Kollarına Göre Tüm
Hastalarda KVY ve Nüks Oranları
PR48
p<0.0001
YGYT
p<0.0001
BOS/PR48
Hastalar
%
n=363
n=368
n=366
n=176
KVY
Nüks, tedavi sonunda saptamayan HCV-RNA’sı olan ve takip sırasında verileri mevcut
olanlar üzerinden hesaplandı Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering
Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
n=257
n=265
N ü k s†
SPRINT-2: Tedavi Kollarına Göre
Birincil Kohortlarda KVY Oranları
PR48
p<0.001
p<0.001
YGYT
BOS/PR48
p<0.001
p<0.001
p=0.004
p=0.04
KVY
(%)
137/ 233/ 242/
363 368 366
125/ 211/ 213/
311 316 311
Tüm Hastalar
(her iki kohort)
Siyah Olmayanların
Kohortu
Poordad F et al. N Engl J Med 2011:364:1195-1206.
12/
52
22/
52
29/
53
Siyahların Kohortu
SPRINT-2: Önemli Değişkenlere Göre
KVY İçin Odds Oranları
Odds Oranı
(%95 GA)
p değeri
Tedavi grubu
YGYT’e karşılık PR48
3.1 (2.3 - 4.3)
<0.001
Siyah kohortuna karşılık siyah olmayanların kohortu
0.5 (0.3 - 0.7)
<0.001
Bazal HCV RNA düzeyi 400,000IU/mL’e karşılık
>400,000 IU/mL
3.9 (2.1 - 7.1)
<0.001
Yaş 40’e karşılık yaş >40
1.5 (1.0 - 2.1)
0.03
Siroz olmamasına karşılık siroz olması
2.5 ( 1.4 - 4.6)
0.003
Statin kulanımına karşılık statin kullanılmaması
3.4 (1.1 - 10.7)
0.04
Değişken
*Odds oranları, siyah olan ve olmayanların kohortunu bir araya getirerek KVY için bazal
değerlerii içeren multivaryat aşamalı lojistik regresyon modeli ile hesaplandı.
Poordad F et al. N Engl J Med 2011:364:1195-1206.
SPRINT-2 Tedavi Almamış
Hastalar Sonuç
• Bosepreviri standard olan PR tedavisine eklemek,
önceden tedavi almamış hastalarda tedavi etkinliğini
istatistiksel olarak anlamlı derecede artırdı.
• YGYT kullanarak, hastaların %44’ü sadece 28 hafta tedavi
aldı ve %96’lık bir KVY elde edildi
• Boseprevir/PR tedavisi güç olan siyah hastalarda etkinliği
belirgin derecede artırdı.
– Bu grupta YGYT önerilen yaklaşımdır
• Boseprevir/PR tedavisi güç olan sirozlu hastalarda
etkinliği artırdı.
– Sirozlu hastalara 44 haftalık boseprevir tedavisi gerekebilir
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2: Çalışma Dizaynı
NEJM 2011;364:1207-1217
• Randomize, parallel grup, çift-kör
• Boseprevir 800 mg günde 3 kere +PR (Peg-IFN 1.5
μg/kg/hafta) ve RBV (600 - 1400 mg/gün) ile PR’nin
karşılaştırılması
• Kısmi yanıtlı ya da nüks etmiş enfekte HCV hastaları
– Önceki tedavide 12. haftada azalmanın <2-log10 olduğu
hastalar (yanıtsızlar) bu çalışmaya dahil edilmedi
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
RESPOND-2: Çalışma Dizaynı
• Hastalar 1:2:2 oranında randomize edildi ve üç tedavi
kolundan birine nüks-kısmi yanıtlı olma durumuna ve
HCV subtipine (1a-1b) göre ayrıştırıldı
• Tedavinin sonlandırılması: Tedavinin 12. haftasında
plazmada saptanabilir HCV-RNA’sı olan tüm
hastalarda tedavi kesildi.
• Hasta özellikleri:
– Ortalama yaş: 53
– Irk dağılımı: Beyaz %85; Siyah %12, Diğer %3.
– Cinsiyet: %67 erkek; %33 kadın
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
RESPOND-2: Tedavi Kolları
Boseprevir 800 mg TID
P, Peg-IFN alfa-2b 1.5 μg/kg/hafta
R, RBV 600-1400 mg/gün
Peginterferon -2b/Ribavirin 48 hf (PR Kontrol)
PR
Placebo + PR
Boseprevir Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi (YGYT)
Erken yanıtlı
(8. Haftada Saptanamayan HCV-RNA)
PR
Boseprevir + PR
Plasebo + PR
Geç Yanıtlı
(8. haftada saptanan, 12. haftada saptanamayan
HCV-RNA )
Boseprevir/PR 48 hafta (BOS/PR48)
PR
TH 0
Boseprevir + PR
TH 4
TH 8 TH12
TH 36
TH 48
Tedavinin
Sonlandırılması
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Takip H 24
RESPOND-2: Tüm Hastalarda Tedavi
Koluna Göre KVY ve Nüks Oranları
PR48
YGYT
BOS/PR48
Hastalar
%
n=80
n=162
n=161
KVY
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
n=25
n=111
Nüks
n=121
RESPOND-2: YGYT ve BOS/PR48 Kollarında
Erken Yanıtlılarda* ve Geç Yanıtlılarda KVY
YGYT
BOS/PR48
KVY
(%)
63/71
71/73
Erken Yanıtlılar
•
58/64
51/53
Geç Yanıtlılar
Hastaların %44’ü erken yanıt kriterlerini karşıladı
*8-12 hafta arası HCV-RNA saptamaz düzeydeydi ve en az 36 hafta tedavi aldı.
HCV-RNA 8. haftada saptanabilir, 12. saptamaz düzeydeydi ve en az 36 hafta tedavi aldı.
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2: Önceki Peg-IFN/RBV Tedasine
Göre Tedavi Kollarında KVY Oranları*
PR 48
YGYT
BOS/PR48
KVY
(%)
2/29
23/57
30/58
Öncesinde Kısmi Yanıtlı
*YGYT, önceki Peg-IFN/RBV tedavisi ile 12. haftada <2-log10 HCV-RNA
azalması olanlarda (yanıtsızlar) çalışılmadı
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc.,Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
16/51
73/105
77/103
Öncesinde Nüks Etmiş
RESPOND-2: Önemli Değişkenlere Göre
KVY İçin Odds Oranları *
Odds Oranı
(95% CI)
p değeri
Tedavi Grubu
YGYT’ e karşılık PR48
7.3
<0.001
Nüks edenlere karşılık yanıtsızlar
3.1
<0.001
Bazal HCV RNA düzeyi 800,000IU/mL’e karşılık
>800,000 IU/mL
2.5
0.02
Siroz olmamasına karşılık siroz olması
2.1
0.04
Değişken
*Odds oranları, siyah olan ve olmayanların kohortunu bir araya getirerek KVY için bazal değerlerii
içeren multivaryat aşamalı lojistik regresyon modeli ile hesaplandı.
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
RESPOND-2 Öncesinde Tedavi Başarısı
Sağlanamamış Hastalar: Sonuç
• Boseprevir’i eklemek, KVY’de istatistiksel olarak
anlamlı ~3 kat bir artış sağladı.
• YGYT, erken yanıtlı %44 hastada daha kısa süreli
tedavi verilmesini sağladı ve %89 KVY elde edildi.
• Boseprevir’i eklemek, KVY’de
– Öncesinde nüks edenlerde en yüksek yanıt
– Öncesinde yanıtsızlarda daha iyi bir yanıt
sağladı
• Boseprevir/PR, tedavisi zor sirozlu hastalardaki yanıtları
da düzeltti
– Sirozlu hastalarda 44 haftalık boseprevir tedavisi gerekebilir
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27, 2011, Silver Spring MD.
Boseprevir: Endikasyonlar ve Kullanım
• Boseprevir genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde
endikedir,
– Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine olarak,
– Sirozu olanlar da dahil kompanse karaciğer hastalığı olan
erişkinlerde (≥18 yaş)
– Önceden tedavi almamış ya da interferon ve ribavirin tedavi
ile tedavi edilememiş hastalarda kullanılır,
• Boseprevir tek başına verilmemeli ve sadece PegIFN alfa ve RBV ile kombine olarak kullanılır.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boceprevir: Endikasyonlar ve Kulanım
Önemli Noktalar
• Boseprevir’in Peg-IFN/RBV ile kombine kullanımı,
önceki tedavide tamamen yanıtsız kalanlarda
çalışılmamıştır.
• Peg-IFN/RBV ile daha iyi yanıt alınanlara kıyasla;
IFN’a yanıtı iyi olmayan ve boseprevir + PegIFN/RBV kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda
KVY elde etme şansı daha düşük ve tedavi
başarısızlığını takiben dirençle ilişkili değişikliklerin
ortaya çıkma ihtimali daha yüksektir.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boceprevir: Doz ve Uygulama
• Boseprevir, Peg-IFN ve RBV ile birlikte uygulanmalıdır.
• Boseprevir dozu; günde üç kere (her 7-9 saate bir),
yemekle birlikte alınan 800 mg.’dır.
• Bazı alt gruplarda doz, Faz 3 çalışmalarda verilen
dozdan farklı olabilir
• Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi (YGYT) çoğu hasta
için önerilir ancak bazı gruplarda (örneğin sirozu olan
hastalarda) daha uzun süreli tedavi önerilir.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/RBV YGYT Rehberi
DEĞERLENDİRME
(HCV-RNA Sonuçları)
ÖNERİ
8. Haftada
24. Haftada
Öncesinden
Tedavi
Edilmemiş
Hasta
Saptanamaz
Saptanamaz
Üçlü tedaviyi 28 haftaya tamamla
Saptanamaz
1. Üçlü tedaviyi 38 haftaya tamamla ve daha sonra
2. Peg-IFN ve RBV’i 48 haftaya tamamla
Öncesinden
Kısmi Yanıtlı
ya da Nüks
Etmiş Hasta
Saptanamaz
Saptanamaz
Üçlü tedaviyi 38 haftaya tamamla
Saptanabilir
Saptanamaz
1. Üçlü tedaviyi 38 haftaya tamamla ve daha sonra
2. Peg-IFN ve RBV’i 48 haftaya tamamla
Saptanabilir
Klinik çalışmalarda, plazmadaki HCV-RNA’yı ölçmek için, kantite etme sınırı 25 IU/mL ve saptama
sınırı 9.3 IU/mL olan Roche COBAS TaqMan sistemi kullanıldı.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck &
Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boceprevir/Peg-IFN/RBV YGYT Rehberi
• Tedavinin Sonlandırılması
– Hastanın 12. haftada HCV-RNA sonucu 100 IU/mL ise, üç
tedaviyi de durdur.
– Hastanın 24. haftada tekrarlanmış, saptanabilir HCV-RNA’sı
varsa üç tedaviyi de durdur.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir’le Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi
Algoritması: Önceden Tedavi Almamış Hastalar
Uygun anti-HCV pozitif hasta
Kantitatif HCV RNA iste
HCV genotipi: Genotip 1 ise
Peg/RBV Lead In
1-4 Hafta
Peg/RBV/Bos
5-8 Hafta
HAYIR
8. Haftada HCV-RNA
Saptanabilir mi?
Saptanamaz
Peg/RBV/Bos 9-24 Hafta
24. Hft. HCV-RNA
Saptanabilir mi?
HAYIR
Peg/RBV/Bos
25-28 Hft ver
YGYT
EVET
Saptanabilir
Peg/RBV/Bos 9-24 Hafta
24. Hft. HCV-RNA
Saptanabilir mi?
EVET
HAYIR
EVET
STOP
Peg/RBV/Bos
25-36 Hft ver
STOP
+24 hafta takip
Peg/RBV ikili tedavi +12 hafta
+24 hafta takip
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir’le Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi
Algoritması: Kısmi Yanıtlılar ya da Nüks Edenler
Uygun anti-HCV pozitif hasta
Kantitatif HCV RNA iste
HCV genotipi: Genotip 1 ise
Peg/RBV Lead In
1-4 Hafta
Peg/RBV/Bos
5-8 Hafta
HAYIR
8. Haftada HCV-RNA
Saptanabilir mi?
R/PR Saptanamaz
Peg/RBV/Bos 9-12 Hafta
24. Hft. HCV-RNA
Saptanabilir mi?
HAYIR
Peg/RBV/Bos
25-28 Hft ver
YGYT
EVET
R/PR Saptanabilir
Peg/RBV/Bos 9-12 Hafta
24. Hft. HCV-RNA
Saptanabilir mi?
EVET
HAYIR
EVET
STOP
Peg/RBV/Bos
25-36 Hft ver
STOP
+24 Hft Takip
Peg/RBV ikili tedavisi +12 hft
+24 Hft Takip
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/RBV YGYT Rehberi
• YGYT, önceki Peg-IFN/RBV tedavisinin 12
haftasında HCV-RNA’sı <2 log10 düşüş
gösterenlerde değerlendirilmemiştir
– Bu hastalara tedavi verilecekse, önce 4 haftalık Peg-IFN ve
RBV tedavisi, ardından Peg-IFN/RBV ile birlikte 44 haftalık,
800 mg oral, günde 3 kere (her 7-9 saatte bir) boseprevir
tedavisi verilmelidir.
• Ayrıca, önceki tedavisinde IFN’ye kötü cevap vermiş hastalar
(4. haftada belirlendiği üzere), KVY oranını en üst düzeye
çıkarabilmek için önce 4 haftalık Peg-IFN ve RBV tedavisi,
ardından Peg-IFN/RBV ile birlikte 44 haftalık 800 mg oral,
günde 3 kere boseprevir tedavisi verilmelidir.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/
RBV Tedavi Rehberi:
Sirozlu Hastalar
• Kompanse sirozlu hastalara, önce 4 haftalık PegIFN/RBV tedavisi, ardından 44 haftalık Peg-IFN/RBV ile
birlikte günde 3 kere boseprevir 800 mg oral verilmelidir.
Doz Modifikasyonu
•Boseprevirde doz azaltımı önerilmemektedir.
•Hastada ciddi bir yan etki gelişirse Peg-IFN ve/veya RBV
dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.
• Boseprevir tek başına kullanılmamalıdır.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/RBV ve Telaprevir/Peg-IFN/RBV
Kombinasyon Tedavilerinin Benzer Kontrendikasyonları Vardır
– Hem boseprevir hem de telaprevir şu gruplarda
kontrendikedir:
– Hamile olan ya da hamile olma ihtimali olan kadınlar
– Bayan partneri hamile olan erkekler
• Her ikisinin şu ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir:
– Yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya hayatı tehdit
eden olaylara eşlik ediyorsa; klirensi önemli ölçüde CYP3A
üzerinden olanlar
– CYP3A’ı güçlü bir şekilde indükleyenler, telaprevir düzeyini
düşürüp etkinliğini azaltabilir.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon
Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler
• Güvenlik değerlendirmesi, klinik çalışmaların biraraya
getirilmiş verilerine dayandı:
– 1797 hasta telaprevir kombinasyon tedavisi aldı
– 493 hasta Peg-IFN/RBV aldı
• Ciddi yan etki telaprevir kombinasyon tedavisi alan
hastaların %3’ünde gerçekleşti; Peg-IFN/RBV
alanlarda görülmedi
– Telaprevir kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülen en
sık ciddi yan etki, deri ile ilgili bozuklular (döküntü ve/veya
kaşıntı) ve anemi idi.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon
Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler
• Hastaların %14’ü yan etkiler nedeniyle telapreviri bıraktı
• Döküntü:
– Telaprevir/Peg-IFN/RBV’de %56; Peg-IFN/RBV’de %34
– En sık olarak ilk 4 haftada başladı, fakat her dönemde de oldu
– Telaprevir dozu kesildikten ya da tamamlandıktan sonra düzeldi.
• Anemi:
– Telaprevir/Peg-IFN/RBV’de %36; Peg-IFN/RBV’de %17
– Tedavinin ilk 4 haftası oluştu
• Halsizlik, kaşıntı, bulantı ve kusma; telaprevirin kesilmesine
en sık neden olan yan etkilerdi.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon
Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler
• Boseprevir, Peg-IFN/RBV ile birlikte kullanıldığında
(n=2095) en sık bildirilen yan etkiler, (sebep-sonuç
ilişkisine bakmaksızın, olguların >%35’inde) halsizlik,
anemi, bulantı, başağrısı ve tad alma bozuklukları idi.
Yan Etkiler Nedeniyle İlacın Kesilmesi
– Lead-in döneminde kesilmesi:
2%
– Tüm tedavi sürecinde kesilmesi: 13%
– Peg-IFN/RBV sürecinde kesilmesi: 12%
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon
Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler
• Peg-IFN/RBV ile birlikte direk etkili bir antiviral alıp
KVY elde edilemeyen hastaların çoğunda dirençle
ilişkili değişiklikler ortaya çıktı:
– Telaprevir alan hastaların %62’sinde NS3 proteaz
bölgesinde bir ya da daha fazla amino asit değişikliği oluştu
– Boseprevir alan hastaların %53’ünde NS3 proteaz
bölgesinde bir ya da daha fazla amino asit değişikliği oluştu
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Farmakogenomiks
• Interferon-lambda-3’ü (IL28B rs12979860, C-T
değişikliği) kodlayan genin yakınındaki bir genetik
değişiklik, Peg-IFN/RBV ve direk etkili
antiviraller/Peg-IFN/RBV tedavilerine yanıtın
güçlü bir belirleyicisidir.
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Telaprevir Farmakogenomiks
KVY, n/N (%)
Tedavi Almamış Hasta (n=454)
rs12979860 Genotipi
T12/PR(12 ya da 36)
Pbo/PR48
C/C
45/50 (%90)
35/55 (%64)
C/T
48/68 (%71)
20/80 (%25)
T/T
16/22 (%73)
6/26 (%23)
rs12979860 Genotipi
T12/PR48
Pbo/PR48
C/C
60/76 (%79)
5/17 (%29)
C/T
160/266 (%60)
9/58 (%16)
T/T
49/80 (%61)
4/30 (%13)
Önceden Tedavi Almış Hasta (n=527)
Telaprevir (INCIVEK™)Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
Cambridge, MA. May, 2011.
Boseprevir Farmakogenomiks
KVY, n/N (%)
IL28B Genotipi
PR48
Boseprevir-YGYT
Boseprevir-PR48
SPRINT-2 (Önceden Tedavi Edilmemiş Hastalar)
C/C
50/64 (%78)
63/77 (%82)
44/55 (%80)
C/T
33/116 (%28)
67/103 (%65)
82/115 (%71)
T/T
10/37 (%27)
23/42 (%55)
26/44 (%59)
RESPOND-2 (Öncesinde Tedavi Başarısı Sağlanamamış Hastalar)
C/C
6/13 (%46)
22/28 (%79)
17/22 (%77)
C/T
5/29 (%17)
38/62 (%61)
46/66 (%73)
T/T
5/10 (%50)
6/11 (%55)
13/18 (%72)
Boceprevir (VICTRELIS) Prescribing Information. Schering Corporation,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem:
Direk Etkili Antiviraller-Sonuç
• PegIFN ve RBV ile birlikte verilen direk etkili
antiviraller, önceden tedavi almamış genotip 1 KHC
hastalarının %65-75’inde ve önceden Peg-IFN/RBV
tedavisi almış hastaların %60-65’inde KVY sağlar.
– Önceki tedavi sonrasında nüks edenlerde KVY en yüksek,
kısmi yanıtlılarda orta, yanıtsızlarda en düşüktür.
• Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi, uygun tedavi
süresini belirlemek için tedavi sırasında oluşan viral
yanıtları kullanır
– Önceden tedavi almamış pek çok hastanın tedavisinde 2428 haftalık tedavi süreleri kullanılabilir.
Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem:
Direk Etkili Antiviraller-Sonuç
• Peg-IFN/RBV tedavisinde olduğu gibi, direk etkili
antiviral/Peg-IFN/RBV tedavisinde de önemli yan etkiler
görülmektedir.
– Çoğu yan etki, Peg-IFN/RBV tedavisinde görüldüğü gibidir
– Çoğu yan etki baş edilelebilir niteliktedir.
• Hem boseprevirin hem de telaprevirin, CYP3A klirensine
bağlı olan ya da güçlü bir şekilde CYP3A’i indükleyen
ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir.
– İlaç etkileşimleri hem direk etkili antiviralin hem de birlikte verildiği
ilacın düzeylerini etkileyebilir.
• Boseprevir ya da telaprevire direnç gelişebilir ve sıklıkla
tedavi başarısızlığı ile ilişkilidir.